蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本申請涉及蛋白激酶抑制劑，具體而言，涉及通式I的化合物，其中R1、R2、R3、x、A和Ra如本文中定義，其為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑，并且可用于預防和/或治療任何類型的疼痛、炎性病癥、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管疾病和神經變性疾病。
【專利說明】蛋白激酶抑制劑
[0001] 本申請是2008年10月13日提交的發(fā)明名稱為"蛋白激酶抑制劑"的中國專利申 請"200880119493. 3"的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑及其治療應用。此外，本發(fā)明涉及 預防和/或治療任何類型的疼痛、炎性病癥、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管 疾病和神經變性疾病的方法，其包括給藥有效量的至少一種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑 制劑。

【背景技術】
[0003] 細期胞周期蛋白依賴性蛋白激酶（"CDKs"），構成在細胞中發(fā)揮多重作用的高度 保守的酶家族，例如細胞周期調節(jié)和轉錄控制（Science 1996, Vol. 274 :1643-1677 ;Ann. Rev.Cell Dev. Biol.，1997, 13 :261-291)。
[0004] 此家族中的一些成員，例如⑶Kl、⑶K2、⑶K3、⑶K4和⑶K6調節(jié)細胞周期的不同 時期之間的過渡，例如從G1中的靜止期（有絲分裂和開始新一輪細胞分裂的DNA復制之間 的間隙）進展到S (DNA合成的活躍期），或者從G2進展到Μ期，其間發(fā)生活躍的有絲分裂和 細胞分裂。此蛋白家族的其他成員（包括⑶Κ7、⑶Κ8和⑶Κ9)調節(jié)轉錄循環(huán)中的關鍵點， 而⑶Κ5在神經元和分泌細胞功能中發(fā)揮作用。
[0005] ⑶Κ復合物由調節(jié)性細胞周期蛋白亞基（如細胞周期蛋白八、8142、01、02、03和 Ε)與催化性激酶亞基（如cdc2(⑶Κ1)、⑶Κ2、⑶Κ4、⑶Κ5和⑶Κ6)的結合形成。顧名思義， 為了磷酸化它們的靶底物，CDK顯示出對細胞周期蛋白亞基的絕對依賴性，并且不同的激酶 /細胞周期蛋白對起到調節(jié)進程通過細胞周期的特定部分的作用。
[0006] CDK9與其細胞周期蛋白配偶體（partner)(細胞周期蛋白Tl、T2a、T2b或K)結合 構成正性P-TEFb蛋白激酶復合物的催化部分，其在轉錄的延伸階段期間通過磷酸化RNA聚 合酶II的最大亞基的羧基末端結構域（CTD)起作用。P-TEFb與正性轉錄因子Nf κ B及負 性轉錄因子配合作用，因此克服轉錄伸延的阻滯（Liu和Herrmann 2005)。
[0007] 已知細胞周期失調，是瘤細胞的主要特征之一，其與CDK及它們的調節(jié)蛋白的 遺傳改變和異常緊密相關，表明CDK的抑制劑可能用作增殖性疾病如癌癥的治療劑。因 此，祀向⑶K的小分子抑制劑在癌癥治療中已成為廣泛興趣的焦點（Current Opinion in Pharmacology，2003(3) :362-370)。抑制細胞周期進程的能力表明CDK的小分子抑制劑作 為增殖性疾病如癌癥的治療劑的普遍作用。雖然細胞周期相關的CDK的抑制無疑是與腫瘤 學應用有關，但是，對于調節(jié)RNA聚合酶的CDK的抑制并非如此。最近，將CDK9/細胞周期 蛋白T功能的抑制與防止HIV復制相關聯，因此，新的CDK生物學的發(fā)現繼續(xù)揭示出CDK抑 制劑的新治療適應證（Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37)，例如病毒感 染（W0 02/100401)。令人信服地，CDK抑制劑還可能用于治療其他病癥，其中例如免疫性疾 病和神經變性疾病。
[0008] 已描述了超過50種藥理學CDK抑制劑，其中一些具有潛在的抗腫瘤活 性（Current Opinion in Pharmacology,2003 (3) :362-370)。 在 Angew.Chem.Int. Ed. Engl. 2003,42(19) :2122-2138中，可以找到關于已知CDK抑制劑的全面綜述。
[0009] 在W0 2005/012262中，已報告了 2-苯胺基-4-苯基嘧啶衍生物作為細胞周期蛋 白依賴性激酶抑制劑用于治療例如癌癥的用途。此外，在W02005/012298中，已描述了用于 治療癌癥等的2-吡啶基氨基-4-噻唑基嘧啶衍生物。從W0 2005/005438中得知4, 5-二 氫-噻唑并、噁唑并和咪唑并[4, 5-h]喹唑啉-8-基胺作為蛋白激酶抑制劑的用途。此外， 在TO 02/081445和W002/074742中，已公開了用作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吲 哚滿酮衍生物和靛玉紅衍生物。另外，在W02005/026129中，已描述了用于各種治療應用的 CDK抑制劑。
[0010] 可以將已知的⑶κ抑制劑按照通常它們抑制⑶K的能力，或者按照它們對特定 ⑶K的選擇性進行分類。例如，黃酮吡多（Flavopiridol)用作"泛"⑶K拮抗劑并且對特定 的 CDK 無特別的選擇性（Current Opinion inPharmacology, 2003 (3) :362-370)。已知噪 呤系 CDK 抑制劑例如奧羅莫星、roscovitine、purvanolols 和 CGP74514A 對 CDK1、CDK2 和 ⑶K5顯示出較高的選擇性，但是對⑶K4和⑶K6未顯示出抑制活性（Current Opinion in Pharmacology, 2003(3) :362-370)。此外，已證明噪呤系⑶K抑制劑如roscovitine在神經 系統中可以發(fā)揮抗凋亡效應（Pharmacol Ther 2002,93 :135-143)或者防止神經變性疾病 如阿爾茨海默病中的神經元死亡（Biochem Biophys Res Commun 2002(297) :1154-1158 ; Trends Pharmacol Sci 2002(23) :417-425)〇
[0011] 考慮到靶向CDK對治療病癥如增殖性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病 和神經變性疾病的巨大潛力，作為特定CDK的選擇性抑制劑的小分子的開發(fā)成為理想的目 標。
[0012] 本發(fā)明提供新的細胞周期蛋白依賴性激酶例如CDK9的小分子抑制劑。適合地，所 述小分子抑制劑對抑制特定的CDK特別是CDK9表現出選擇性。所述小分子抑制劑可能對 治療病癥例如增殖性疾病、免疫性疾病、神經變性疾病、感染性疾病和心血管疾病具有治療 用途。此外，出乎預料地表明，本發(fā)明的小分子抑制劑在治療炎性疾病和疼痛中發(fā)揮有利的 效力。
[0013] 目前的炎性疾病和任何類型的疼痛的治療僅是部分地有效，并且許多還引起令人 虛弱或危險的副作用。例如，用于治療嚴重疼痛的許多傳統的鎮(zhèn)痛藥誘發(fā)令人虛弱的副作 用，如惡心、頭暈、便秘、呼吸抑制和認知功能障礙（Brower, 2000)。
[0014] 雖然已提供一系列獲準的疼痛藥物如非麻醉藥型鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、鈣通道 阻滯藥、肌肉松弛藥和全身性皮質類固醇，但是，所述治療仍然僅是經驗性的，并且，雖然它 們可以緩解疼痛的癥狀，但是在大多數情況下它們不導致完全緩解。這也是因為對形成不 同類型的疼痛的潛在機制的了解仍非常有限。研究者僅剛剛開始理解用于傳遞各類型疼痛 的神經沖動的信號轉導系統的復雜性和多樣性。
[0015] 根據 International Association for the Study of Pain (IASP)，一般將疼痛定 義為與實際的或潛在的組織損傷相關的令人不愉快的感覺和情感經歷，或者從這樣的損傷 角度描述。具體地，疼痛可能表現為急性疼痛或慢性疼痛。
[0016] 急性疼痛持續(xù)時間短，典型地少于1個月，并且與暫時的病癥相關。它是身體自 然的反應以使宿主察覺可能在短期內導致進一步損傷的生理的或生化的變化。當傷害性 刺激激活周圍神經末梢中的高閾值機械性傷害感受器和/或溫度傷害感受器，并且薄髓鞘 的（Αδ)和/或無髓鞘的（C)傳入纖維中的誘發(fā)動作電位到達有知覺的大腦時，疼痛被感 知到。所述傷害性刺激可以由損傷、手術、疾病、外傷或者痛苦的醫(yī)學操作提供。當潛在的 起因已被治療或治愈時，急性疼痛通常消失。但是，未緩解的急性疼痛可能導致慢性疼痛問 題，這可能導致長期住院、再入院、拜訪門診和急診室以及更高的醫(yī)療費。
[0017] 與急性疼痛相比，慢性疼痛在初期損傷已治愈后長時間地持續(xù)，并且通常擴展至 身體的其他部分，伴有多種病理學的和精神病學的后果。慢性軀體疼痛由對周圍組織的外 傷（如神經卡壓、外科手術、癌癥或關節(jié)炎）的炎性應答引起，它導致傷害感受器過分敏感 以及對正常的非傷害性刺激的強烈的灼痛反應（痛覺過敏）。慢性疼痛是連續(xù)的和復發(fā)性 的，并且其強度會從輕微到可能顯著地降低生活質量的嚴重致殘性疼痛之間變化。
[0018] 目前，用常規(guī)的鎮(zhèn)痛藥如NSAID類（布洛芬、萘普生）、Cox-2抑制劑（塞來昔布、 伐地考昔、羅非昔布）和阿片制劑（可待因、嗎啡、蒂巴因、罌粟堿、那可丁）治療慢性疼痛。 但是，對于大量的患者而言，這些藥物不足以緩解疼痛。
[0019] 另一亞型的疼痛，炎性疼痛，可能表現為急性疼痛和慢性疼痛。炎性疼痛由傷害 性刺激如炎性介質（例如細胞因子如TNF α、前列腺素、P物質、緩激肽、嘌呤、組胺和5-羥 色胺）介導，它們在組織損傷、疾病或炎癥及其他傷害性刺激（例如溫度刺激、機械性刺激 或化學刺激）后被釋放。此外，細胞因子和生長因子可以影響神經元表型和功能（Besson 1999)。這些介質被遍布于組織的末梢區(qū)域的傷害感受器（感覺感受器）檢測到。所述傷 害感受器對傷害性刺激（如機械性刺激、溫度刺激或化學刺激）敏感（若延長，所述傷害性 刺激會損傷組織（Koltzenburg 2000))。特別類型的所謂的C-傷害感受器代表不應答任何 水平的機械性刺激或溫度刺激但僅在炎癥存在下被激活的一類"寂靜性"傷害感受器。
[0020] 目前的治療尤其是炎性疼痛的方法針對抑制細胞因子（如IL1 β )和抑制促炎的 TNFa。目前認可的抗細胞因子/抗TNFa治療是基于降低血液中的TNFa循環(huán)的嵌合抗 體如英利昔單抗和依那西普。TNFa是誘導合成重要的酶如C0X-2、MMP、iN0S、cPLa 2等的最 重要的炎性介質之一。但是，這些"生物制劑"的主要缺點在于它們的免疫原性可能性伴有 效力降低以及它們的動力學，其動力學導致大體地數字上完全或完全不地降低循環(huán)TNFa。 后者可能導致嚴重的免疫抑制副作用。
[0021] 一種不同形式的慢性疼痛，神經性（或神經原性）疼痛，起因于周圍神經功能障礙 或中樞神經功能障礙，并且包括在病因學和部位上不同的各種病癥。通常神經性疼痛的起 因是多樣的，但是，具有周圍神經損傷或中樞途徑元件（component)損傷的共同癥狀。誘發(fā) 因素可能是代謝性神經損害、病毒性神經損害或機械性神經損害。據信，神經性疼痛由周圍 神經系統、CNS或二者中異常的軀體感覺過程維持。神經性疼痛不直接與傷害感受器的刺 激相關，但是相反地，認為它例如起因于脊髓灰質（背側角）中的突觸后神經元上的谷氨酸 受體的過度敏感化。
[0022] 神經性疼痛與病癥如糖尿病和皰疹后神經痛（帶狀皰疹）中的神經變性相關。神 經性疼痛病癥是一些疾病和病癥的后果，所述疾病和病癥包括糖尿病、AIDS、多發(fā)性硬化、 殘肢和截肢后幻痛、癌癥相關的神經病、皰疹后神經痛、外傷性神經損傷、缺血性神經病、神 經壓迫、中風、脊髓損傷。
[0023] 神經性疼痛的治療仍然是主要的臨床挑戰(zhàn)，這部分地由于對參與形成和維持神經 性疼痛的機制理解不足。許多現有的鎮(zhèn)痛藥對治療神經性疼痛無效，并且大多數現有的麻 醉性藥物和非麻醉性藥物不控制疼痛。目前臨床實踐包括使用一些藥物類別來治療神經 性疼痛，例如抗驚厥藥、三環(huán)抗抑郁藥和全身性局部麻醉藥。但是，這樣的治療的通常結果 是部分的或不足的疼痛緩解，而且，在一些情況中，這些藥物的副作用超過它們的臨床有效 性。普遍認為傳統的鎮(zhèn)痛藥對治療神經性疼痛療效差或無效。已進行的關于使用非留體類 抗炎藥（NSAID)或阿片制劑來治療神經性疼痛的臨床研究很少，但是，在已進行的那些研 究中，結果似乎表明NSAID療效差或無效并且阿片制劑僅在高劑量下有效。分析周圍神經 性疼痛（PNP)的對照臨床數據的綜述（Pain, November, 199773(2)，123-39)報告，NSAID作 為PNP的鎮(zhèn)痛藥很可能無效并且無長期的數據來證實任何藥物的鎮(zhèn)痛有效性。
[0024] 可獲得的鎮(zhèn)痛藥通常不足以緩解疼痛。雖然三環(huán)抗抑郁藥和某些抗癲癇藥例如加 巴噴丁、拉莫三嗪和卡馬西平對一些患者有效，仍然非常需要治療這些病癥的有效藥物。
[0025] 總之，非常需要治療炎性疾病和疼痛、特別是治療慢性炎性疼痛和神經性疼痛的 安全且有效的方法。
[0026] 定義
[0027] 除非特別限定，在整個說明書和權利要求書中，用語"烷基"意指(^_12烷基基團，適 合地指(^ 6烷基基團，例如Ch烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。適合的烷基基 團包括例如，甲基、乙基、丙基（如正丙基和異丙基）、丁基（如正丁基、異丁基、仲丁基和叔 丁基）、戊基（如正戊基）、己基（如正己基）、庚基（如正庚基）和辛基（如正辛基）。用 語"烷"，例如，在用語"烷氧基"、"鹵代烷基"和"硫烷基"中，應按照"烷基"的定義解釋。示 例性的燒氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（如正丙氧基）、丁氧基（如正丁氧基）、戊氧基 (如正戊氧基）、己氧基（如正己氧基）、庚氧基（如正庚氧基）和辛氧基（如正辛氧基）。 不例性的硫燒基基團包括甲硫基 _。不例性的1?'代燒基基團包括氣燒基如CF3。
[0028] 除非特別限定，用語"烯基"意指C2_12烯基基團，適合地指C 2_6烯基基團，例如C2_4 烯基基團，所述烯基在任何期望的位置處包含至少一個雙鍵并且其不包含任何三鍵。烯基 基團可以是直鏈或支鏈的。示例性的包含一個雙鍵的烯基基團包括丙烯基和丁烯基。示例 性的包含兩個雙鍵的烯基基團包括戊二烯基，如（1E，3E)-戊二烯基。
[0029] 除非特別限定，用語"炔基"意指C2_12炔基基團，適合地指C 2_6炔基基團，例如C2_4 炔基基團，所述炔基在任何期望的位置處包含至少一個三鍵，并且也可以包含或可以不包 含一個或多個雙鍵。炔基基團可以是直鏈或支鏈的。示例性的炔基基團包括丙炔基和丁炔 基。
[0030] 除非特別限定，用語"亞烷基"意指式-(CH2)n-的鏈，其中η是整數，如1-5。
[0031] 除非特別限定，用語"環(huán)烷基"意指C3_1(l環(huán)烷基基團（即3 - 10個環(huán)碳原子），更 適合地指C3_8環(huán)燒基基團，如C3_ 6環(huán)燒基基團。不例性的環(huán)燒基基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)碳原子的最適合數量是3-6。
[0032] 除非特別限定，用語"環(huán)烯基"意指C5_1(l環(huán)烯基基團（即5 - 10個環(huán)碳原子），更 適合地指C5_8環(huán)烯基基團，如C5_ 6環(huán)烯基基團。示例性的環(huán)烯基基團包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯 基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。環(huán)碳原子的最適合數量是5-6。
[0033] 除非特別限定，用語"碳環(huán)基"意指任何這樣的環(huán)系統，其中所有環(huán)原子均是碳，并 且其包含3 - 12個環(huán)碳原子，適合地包含3-10個碳原子，而且更適合地包含3-8個碳原子。 碳環(huán)基基團可以是飽和的或部分不飽和的，但不包括芳香性環(huán)或與芳香性環(huán)稠合的非芳香 性環(huán)。碳環(huán)基基團的實例包括單環(huán)環(huán)系統、雙環(huán)環(huán)系統和三環(huán)環(huán)系統，特別是單環(huán)環(huán)系統和 雙環(huán)環(huán)系統。其他碳環(huán)基基團包括橋環(huán)系統（如雙環(huán)[2. 2. 1]庚稀基）。碳環(huán)基基團的具 體實例是環(huán)烷基基團。碳環(huán)基基團的進一步實例是環(huán)烯基基團。
[0034] 除非特別限定，用語"雜環(huán)基"意指其中一個或多個（如1個、2個或3個）環(huán)原子被 選自N、S和0的雜原子替代的碳環(huán)基基團。雜環(huán)基基團的具體實例是其中一個或多個（如 1個、2個或3個，特別是1個或2個，尤其是1個）環(huán)原子被選自N、S或0(特別是N或0) 的雜原子替代的環(huán)烷基基團（如環(huán)戊基或更特別地是環(huán)己基）。示例性的包含一個雜原子 的雜環(huán)基基團包括吡咯烷、四氫呋喃和哌啶，而且，示例性的包含兩個雜原子的雜環(huán)基基團 包括嗎啉和哌嗪。雜環(huán)基基團進一步的具體實例是其中一個或多個（如1個、2個或3個， 特別是1個或2個，尤其是1個）環(huán)原子被選自N、S和0 (特別是N或0)的雜原子替代的 環(huán)烯基基團（如環(huán)己烯基基團）。這樣的基團的實例是二氫吡喃基（如3, 4-二氫-2H-吡 喃-2-基-)。
[0035] 除非特別限定，用語"芳基"意指C6_12芳基基團，適合地指C 6_1(l芳基基團，更適合地 指C6_8芳基基團。芳基基團包含至少一個芳香性環(huán)（如一個環(huán)、兩個環(huán)或三個環(huán)），但也可 以包含非芳香性的額外的環(huán)。含有一個芳香性環(huán)的典型芳基基團的實例是苯基。含有兩個 芳香性環(huán)的典型芳基基團的實例是萘基。與C 5_8碳環(huán)基（適合地，C5_6碳環(huán)基）稠合的苯基 (如茚滿）也是芳基的實例。
[0036] 除非特別限定，用語"雜芳基"意指這樣的芳基基團，其中一個或多個（如1個、2 個、3個或4個，適合地1個、2個或3個）環(huán)原子被選自N、S和0的雜原子替代，或者，意 指這樣的5元芳香性環(huán)，其包含一個或多個（如1個、2個、3個或4個，適合地1個、2個或 3個）選自N、S和0的環(huán)原子。示例性的具有一個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括：五元環(huán) (如批略、咲喃、喔吩）；和六兀環(huán)（例如批陡，如批陡 _2_基、批陡_3_基和批陡_4_基）。 示例性的具有兩個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括：五元環(huán)（如批唑、嚼唑、異tl惡唑、噻唑、異 噻唑、咪唑，例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基）；六元環(huán)（例如，噠嗪、嘧啶、吡嗪）。 示例性的具有三個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括：1，2, 3-三唑和1，2, 4-三唑。示例性的 具有四個雜原子的單環(huán)雜芳基基團包括四唑。示例性的雙環(huán)雜芳基基團包括：Π 引哚（例如， 吲哚-6-基）、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉和嘌 呤。與雜環(huán)基稠合的苯基（例如苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2, 3-二氫苯并1，4二 噁英-6-基）也是雜芳基的實例。適合地，所述一個或多個雜原子是芳香性環(huán)的成員。
[0037] 除非特別限定，用語烷基碳環(huán)基"意指通過亞烷基部分例如(V4亞烷基部分相 連的碳環(huán)基基團。
[0038] 除非特別限定，用語烷基雜環(huán)基"意指通過亞烷基部分例如(V4亞烷基部分相 連的雜環(huán)基基團。
[0039] 除非特別限定，用語烷基芳基"意指通過亞烷基部分例如(V4亞烷基部分相連 的芳基基團。
[0040] 除非特別限定，用語烷基雜芳基"意指通過亞烷基部分例如Ci_4亞烷基部分相 連的雜芳基基團。
[0041] 術語"鹵素（halogen) "或"鹵素（halo) "包括氟（F)、氯（Cl)和溴（Br)。
[0042] 術語"氨基"意指基團-NH2。
[0043] 立體異構體：
[0044] 要求保護的化合物的所有可能的立體異構體均包括在本發(fā)明內。
[0045] 在本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心的情況中，相應地，它們可能作為對映 體存在。在所述化合物具有兩個或多個手性中心的情況中，它們又可能作為非對映體存在。 應理解：所有這樣的異構體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內。
[0046] 制備和分離立體異構體：
[0047] 在用于制備本發(fā)明的化合物的方法產生立體異構體的混合物的情況中，通過常規(guī) 技術例如制備色譜可以分離這些異構體。所述化合物可以制備成外消旋的形式，或者，通過 對映體選擇性（enantiospecific)合成或者通過拆分可以制備單一的對映體。例如，通過標 準技術，例如，通過與旋光性的酸如（-)_二對甲苯?；?d-酒石酸和/或（+)_二對甲苯酰 基-1-酒石酸形成鹽來形成非對映體對，然后進行分步結晶和游離堿再生，可以將所述化 合物拆分成它們的對映體成分。通過形成非對映的酯或酰胺，然后進行色譜分離和除去手 性助劑，也可以拆分所述化合物?；蛘?，使用手性HPLC柱可以拆分所述化合物。
[0048] 藥學可接受的鹽：
[0049] 鑒于游離化合物與它們的鹽或溶劑合物形式的化合物之間的緊密關系，在本文中 無論何時提及化合物，也意指相應的鹽、溶劑合物或多晶型物，條件是在這種情況下這樣是 可能的或適合的。
[0050] 溶劑合物
[0051] 一些所述化合物可以與水形成溶劑合物（即水合物）或與常見有機溶劑形成溶劑 合物，并且這樣的溶劑合物也意圖包括在本發(fā)明的范圍內。所述化合物，包括它們的鹽，還 可以它們的水合物形式得到，或者包含用于它們的結晶的其他溶劑。
[0052] 式（I)的化合物及其適用于醫(yī)學的生理學上的官能團衍生物的鹽和溶劑合物是 其中抗衡離子或締合的溶劑是藥學可接受的那些。但是，具有非藥學可接受的抗衡離子或 締合的溶劑的鹽和溶劑合物也在本發(fā)明范圍內，例如，在其他化合物及它們的藥學可接受 的鹽和溶劑合物的制備中用作中間體。
[0053] 本發(fā)明的適合的鹽包括與有機酸和無機酸或有機堿和無機堿形成的那些鹽。藥 學可接受的酸加成鹽包括由以下酸形成的那些鹽，所述酸包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺 酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、 乙磺酸、芳基磺酸（例如對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸）、水楊酸、戊二酸、葡糖 酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸（例如，被苯基、甲基、甲氧基或鹵素取代的肉桂酸，包 括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸）、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸（例如1-羥 基-2-萘甲酸或3-羥基-2-萘甲酸）、萘丙烯酸（例如萘-2-丙烯酸）、苯甲酸、4-甲氧基苯 甲酸、2-羥基苯甲酸或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸（例如1，4-苯 二丙烯酸）、羥乙磺酸、高氯酸、丙酸、乙醇酸、羥乙磺酸、撲酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸和三 氟乙酸，特別是鹽酸。藥學可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀的那些鹽、堿土金屬 鹽如鈣和鎂的那些鹽，以及與有機堿如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽。
[0054] 本發(fā)明的化合物的所有藥學可接受的酸加成鹽形式均意圖包括在本發(fā)明的范圍 內。
[0055] 多晶型物晶形：
[0056] 此外，所述化合物的一些晶形可作為多晶型物存在，并因此意圖包括在本發(fā)明內。
[0057] 前藥：
[0058] 本發(fā)明在其范圍內進一步包括本發(fā)明的化合物的前藥。通常這樣的前藥會是所述 化合物的官能團衍生物，其易于在體內轉化成期望的治療活性化合物。因此，在這些情況 中，本發(fā)明的治療方法，術語"給藥"應包括用要求保護的化合物中的一種或多種的前藥形 式來治療所述各種病癥，但是在向個體給藥后所述前藥形式在體內轉化成上述化合物。例 如，在"Design of Prodrug"，ed.H.Bundgaard，Elsevie;r，1985 中，描述了選擇和制備適合 的前藥衍生物的常規(guī)方法。
[0059] 保護基：
[0060] 在制備本發(fā)明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反 應基團可能是必需的和/或期望的。這可以通過常規(guī)的保護基實現，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 ;和 T. W. Greene&P. G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, 1991 中所述的那 些保護基，這些參考文獻通過援引完全納入本文。使用本領域已知的方法，在適當的后續(xù)階 段可以除去保護基。
[0061] 如在本文中使用的，術語"組合物"意圖包括包含治療有效量的要求保護的化合物 的產品，以及直接地或間接地由要求保護的化合物的組合產生的任何產品。
[0062] 發(fā)明概述
[0063] 本發(fā)明涉及細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑，并且涉及用于治療和/或預防任 何類型的疼痛、炎性病癥、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管疾病和神經變性疾 病的方法和組合物，包括：向有此需要的個體給藥有效量的至少一種細胞周期蛋白依賴性 激酶（cdk，⑶K)的抑制劑。
[0064] 如本發(fā)明所述，提供抑制劑化合物，其是通式I的化合物：
[0065]

【權利要求】
1.通式I的化合物：
或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物，包括其所有的互變異構體和立體異構體， 其中： A是N，并且B是CH、烷基）或C(NH2)， 1^是11或甲基； R1選自： (^_8 烷基；-NI^R'Ch 烷基-NI^R'R'-Ch 烷基-R'-C^ 烷基-C (0) OR'Ch 烷基-C (0) R4、-NR1CI- (Q-6 烷基）-NR6R7、-NR1CI- (<ν6 烷基）-R2°、-NR1CI- (Q-6 烷基）-C (0) OR4、-NR1QR2°、 〇- ((V6 烷基）-nr6r7、-o- (Q-6 烷基）-r2(i、-o- ((V6 烷基）-c (0) or4、-or2(i、Q-6 烷基-or2(i、Ch 烷基-SR'CfC；烷基-nr1qr2°、（c^ 烷基）-o- (c^ 烷基）-r2°、（CV6 烷基）-s- (c^ 烷基）-r2°、 C (0) R20 ； 其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并且可以被選自鹵素、甲氧基、乙氧基、NR6R7或含 氮雜環(huán)的一個或多個取代基取代； R4表示Η或(V4-烷基； R6和R7各自獨立地選自H、(V6烷基、羥基-C2_ 6烷基-; R1Q表示Η或Ci_4烷基； R2°選自芳基、雜芳基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，并且可以被一個或多個選自以下的取代基取 代： &_6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基，其中任何一個可以被一個或多個鹵素或0H取代基取代； R21、-(V4 烷基-R21 ;0R21、0((V4 烷基）R21、SR21、SOR21、S02R 21、C(0)R21、Ch 烷 基-OR21、-0(C2_6烯基）、-0(C2_ 6炔基），其中任何一個可以被一個或多個鹵素或OH取代基 取代； OR22、-SR22、-S0R22、-S02R 22、-C (0) R22、-C (0) OR22、-Ch 烷基-0-R22、-Ch 烷基-0-C^ 烷 基-0-R22、Ch 烷基-C (0) R22、-C^ 烷基-C (0) R22、NRnC (0) OR22、NRnC (0) R22、-S02-NRnR12、-C (C^-NRUR'-Ch 烷基-?((^-NRUR'-NH-SOy'-NCCH 烷基 hSOy'-CCH 烷基）NRnR12、 NRnR12、-((V6烷基）NRnR 12、硝基、鹵素、氰基和羥基；并且當R2°是碳環(huán)基或雜環(huán)基、或者其 中芳香性環(huán)與非芳香性環(huán)稠合的芳香性基團時，R 2°還可以被氧代取代； R21選自芳基、雜芳基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，并且可以被一個或多個如下定義的取代基取 代； 當R21是芳基或雜芳基基團時，它可以被一個或多個選自以下的取代基取代：其中苯基 任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代； 當R21是碳環(huán)或雜環(huán)基團時，它可以被選自甲基、氧代或鹵素的一個或多個取代基取 代； R22是氫或任選地被齒素或羥基取代的(V6烷基； R11和R12各自獨立地表示選自Η或(V4烷基的取代基，或者，R 11和R12連接起來從而它 們一起形成3-8元非芳香性環(huán)； R15表示Η或Ci_4烷基； R2表不H、(^_6燒基或NH2 ; 各個R3獨立地表不選自以下的取代基：Ci_6燒基、C2_6稀基、C 2_6塊基、Ci_6齒代燒基、 任選地被甲基、氧代或鹵素取代的c3_8環(huán)烷基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲 氧基或三氟甲氧基取代的苯基、-Cm烷基-0H、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲 氧基或二氟甲氧基取代的 -Ci_4燒基苯基、Ci_6燒氧基-、Ci_6烯基氧基、C 3_6塊基氧基-、 tV6齒代燒氧基-、-o-c3_8環(huán)燒基、-Ο-Cn燒基_C 3_8環(huán)燒基、任選地被甲基、甲氧基、齒素、 鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-0-苯基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟 甲氧基或三氟甲氧基取代的-ο-Ch烷基苯基、-S(cv 6烷基）、-scKCh烷基）、4〇2(ν6烷 基、-so2c 3_8 環(huán)烷基、-so2-nr31r32、-C (0) (^_6 烷基、-C (0) C3_8 環(huán)烷基、-C (0) OH、-C (0) OCk 烷 基、-C (0) _NR31R32、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒基、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒基-0H、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒 基_o_c卜4燒基、_c卜4燒基-0_C 3_7環(huán)燒基、-C卜4燒基-C (0) Q_6燒基、-C卜4燒基-C (0) OH、_C卜4 烷基-C (0) OCh 烷基、-CV4 烷基-c (〇) -nr31r32、-nh-so2r33、-N(CV 4 烷基）-so2r33、- (CV4 烷 基）NR31R32、-NR31R32、-((^_ 6 烷基）NR31R32、硝基、鹵素、氰基、羥基； R31和R32各自獨立地表示選自H、Ci_4烷基或Ci_4鹵代烷基的取代基，或者，R 31和R32連 接起來從而它們一起形成3-8元非芳香性環(huán)； R33表示Η或Ci_4烷基； X表示在0-4范圍內的、在苯環(huán)上的獨立地選擇的R3取代基的數量。
2.權利要求1的化合物，其中： A是N，并且B是CH、烷基）或C(NH2)， R1選自：
Cg烷基； Ci_8鹵代烷基； 芳基； 雜芳基； c3_12碳環(huán)基； 雜環(huán)基； -Cm烷基-芳基； -Cm烷基-雜芳基； _(^_6燒基-碳環(huán)基； -Cm烷基-雜環(huán)基； -Ch 烷基-C(0)0H; _(^_6 燒基-C (0) 0(^_4 燒基；
-nFCh烷基-芳基； -NRtH烷基-雜芳基； -ΝΚ1%^烷基-碳環(huán)基； -NRtH烷基-雜環(huán)基； -NRtH 烷基-C(0)0H ; -NFCh 烷基-c (0) OCh 烷基； -NR1(I 芳基； -nr1q雜芳基；
-NR1(I碳環(huán)基； -NR1(I雜環(huán)基； -oc^烷基-芳基； -oc^烷基-雜芳基； _〇(^_6燒基-碳環(huán)基； -〇(^_6烷基-雜環(huán)基； -OCh 烷基-C(0)0H; -OC^ 烷基-(:(0)0(^4 烷基； -0芳基； -0雜芳基； -0碳環(huán)基；和 -〇雜環(huán)基； 其中任何上述芳基和雜芳基可以任選地被獨立地選自以下的一個或多個基團取代： Cp6燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、Ci_ 6 1?代燒基、任選地被甲基、氧代或1?素取代的C3_8環(huán)燒基、 任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基-Cm烷基-0H、其 中苯基任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-Ch烷基苯基、 (V6燒氧基Ci_6烯基氧基、C3_6塊基氧基-、Ci_ 6齒代燒氧基-、-〇_C3_8環(huán)燒基、-Ο-Cn燒 基-c3_8環(huán)烷基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-〇-苯 基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-ο-(ν 4烷基苯 基、-s (CV6 烷基）、-so (Ci-6 烷基）、-SOfK 烷基、-S02c3_8 環(huán)烷基、-S02-NRnR12、-C (0) C 卜6 烷 基、-C (0) C3_8 環(huán)燒基、-C (0) OH、-C (0) 0(]卜6 燒基、-C (0) _NRnR12、-C卜4 燒基-0-C卜4 燒基、_Ch 燒基-0-Ch燒基-OH、-Ch燒基-0-Ch燒基-0-Ch燒基、-Ch燒基-〇_C3_7環(huán)燒基、-Ch 烷基-C (0) (^_6 烷基、-Ch 烷基-c (0) OKh 烷基-c (0) 0(V4 烷基、-CV4 烷基-c (0) -NRnR12 、-NH-S02R15、-N (Ch 烷基）-S02R15、- (Ch 烷基）NRnR12、NRnR12、- (Q-6 烷基）NRnR12、硝基、鹵 素、氰基和羥基；并且 其中任何上述碳環(huán)基和雜環(huán)基可以任選地被獨立地選自以下的一個或多個基團取代： CV6燒基、C2_6稀基、C2_6塊基、Ci_ 6 1?代燒基、任選地被甲基、氧代或1?素取代的C3_8環(huán)燒基、 任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基、_(^_ 6烷基-0H、其 中苯基任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-Ch烷基苯基、 (V 6燒氧基Ci_6烯基氧基、C3_6塊基氧基-、Ci_ 6齒代燒氧基-、-〇_C3_8環(huán)燒基、-Ο-Cn燒 基-c3_ 8環(huán)烷基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-〇-苯 基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-ο-(ν 4烷基苯 基、-s (CV6 烷基）、-so (Ci-6 烷基）、-SOfK 烷基、-S02c3_8 環(huán)烷基、-S02-NRnR12、-C (0) C 卜6 烷 基、-C (0) C3_8 環(huán)燒基、-C (0) OH、-C (0) 0(]卜6 燒基、-C (0) _NRnR12、-C卜4 燒基-0-C卜4 燒基、_Ch 燒基-O-Ch燒基-OH、-Ch燒基-O-Ch燒基-O-Ch燒基、-Ch燒基-〇_C3_7環(huán)燒基、-Ch 燒基-C (0) Q_6 燒基、-Ch 燒基 _C (0) OH、-Ch 燒基 _C (0) 0C卜4 燒基、-Ch 燒基 _C (0) -NR11!?1 2、-NH-S02R15、-N (CV4 烷基）-S02R15、- (Ch 烷基）NRnR12、-NRnR12、- (Q-6 烷基）NRnR12、硝基、 鹵素、氰基、羥基和氧代； R2表不H、(^_6燒基或NH2 ; R3表不選自以下的取代基：Ck燒基、C2_6稀基、C2_ 6塊基、（^_6齒代燒基、任選地被甲 基、氧代或鹵素取代的c3_8環(huán)烷基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或三 氟甲氧基取代的苯基、-Cm烷基-0H、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲氧基或 三氟甲氧基取代的-Ch烷基苯基、（^ 6烷氧基-、Cm烯基氧基、C3_6炔基氧基-、（^6鹵 代燒氧基 _、_〇_C3_8環(huán)燒基、-Ο-Cn燒基_C 3_8環(huán)燒基、任選地被甲基、甲氧基、齒素、齒甲 基、氟甲氧基或三氟甲氧基取代的-0-苯基、任選地被甲基、甲氧基、鹵素、鹵甲基、氟甲 氧基或三氟甲氧基取代的-O-Ch烷基苯基、-S((V 6烷基）、-SCKCh烷基）、 基、-so2c3_8 環(huán)烷基、-so2-nr31r32、-C (0) (^_6 烷基、-C (0) C3_8 環(huán)烷基、-C (0) OH、-C (0) OCk 烷 基、-C (0) _NR31R32、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒基、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒基-0H、-(^_4 燒基-Ο-Cn 燒 基_o_c卜4燒基、_c卜4燒基-0_C 3_7環(huán)燒基、-C卜4燒基-C (0) Q_6燒基、-C卜4燒基-C (0) 0H、_C卜4 烷基-C (0) OCh 烷基、-CV4 烷基-c (〇) -nr31r32、-nh-so2r33、-N(CV 4 烷基）-so2r33、- (CV4 烷 基）NR31R32、-NR31R32、-((^_ 6 烷基）NR31R32、硝基、鹵素、氰基、羥基； R4和R5獨立地表示Η或Cg-烷基； R6和R7各自獨立地選自H、(V6烷基、羥基-c2_ 6烷基-; R1Q表示Η或Ci_4烷基； R11和R12各自獨立地表示選自Η或(V4烷基的取代基，或者，R 11和R12連接起來從而它 們一起形成3-8元非芳香性環(huán)； R15表示Η或Ci_4烷基； R31和R32各自獨立地表示選自H、Ci_4烷基或k鹵代烷基的取代基，或者，R 31和R32連 接起來從而它們一起形成3-8元非芳香性環(huán)； R33表示Η或Ci_4烷基； X表示在0-4范圍內的、在苯環(huán)上的獨立地選擇的R3取代基的數量； m表示1-4的整數；并且 η表示2-4的整數。
3. 權利要求1或權利要求2的化合物，其中，獨立地或以任意組合的方式： Ra是氫； B是CH或Ci_4烷基； R2是氫或(V4烷基， R3是齒素、Ci_6燒氧基、-Ο-Cn燒基苯基（如-〇-節(jié)基）或-Ο-Cn燒基_C 3_8環(huán)燒基； 和 X是1或2。
4. 權利要求3的化合物，其中，獨立地或以任意組合的方式： B 是 CH ; R2是氫或甲基；和 R3是齒素、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、節(jié)氧基或_〇CH2環(huán)丙基。
5. 權利要求4的化合物，其中R2是氫。
6. 權利要求3-5中的任一項的化合物，其中X是1，并且R3表示(^6烷氧基、-0-Cg烷 基苯基或-O-Ch烷基-C3_8環(huán)烷基。
7. 權利要求3-5中的任一項的化合物，其中X是2,并且R3基團之一是甲氧基、乙氧 基、-異丙氧基、芐氧基或（1-環(huán)丙基）甲氧基，并且另一個R 3基團是鹵素。
8. 權利要求1-7中的任一項的化合物，其中R1是： _C「C6燒基； -R20 ； -C (0) R20 ； -CfC；烷基-r2°， 其中所述烷基基團任選地被齒素、甲氧基、乙氧基、-nr6r7或含氮雜環(huán)基環(huán)取代； -Ci-Q 烷基-or2° ; -(Q-Cj；燒基）-〇- (Q-Cj；燒基）-r2° ; -CfQ 烷基-nr1qr2° ; -Ci-Q 烷基-sr2° ; -NR10R20 ； -nr6r7 ； -NR1。-^、烷基）-NR6R7 或 烷基）-C(0)0H; 其中R6、R7、R1(l和R2°如權利要求1中定義。
9. 權利要求8的化合物，其中R1表示R2°或NPR2'并且R2°是取代的或未取代的碳環(huán) 基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團。
10. 權利要求8的化合物，其中R1是取代的碳環(huán)基基團，其中取代基是在將所述碳環(huán)基 基團連接至分子其余部分的同一原子上。
11. 權利要求8的化合物，其中R1表示C(0)R2°，并且R2°是芳基或雜芳基基團、或雜環(huán) 基基團，所述芳基或雜芳基基團可以是未取代的或如權利要求1中定義地被取代。
12. 權利要求11的化合物，其中R2°是苯基或6元雜環(huán)基基團。
13. 權利要求8的化合物，其中R1表示烷基-R2°，并且R2°是芳基、雜芳基或雜環(huán) 基基團，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團中任何一個可以任選地如權利要求1中所述地被 取代。
14. 權利要求8的化合物，其中R1表示烷基-OR2。、-沁-(：6烷基）-0-(&-(；烷 基）-R'Q-Q烷基-^? 2°或CfC；烷基-SR2°，并且R2°是任選地如權利要求1中所述地被 取代的芳基或雜芳基基團。
15. 權利要求1-9或11 - 13中的任一項的化合物，其中R2°是包含獨立地選自氧、硫或 氮的一個或兩個雜原子的5元或6元雜環(huán)基環(huán)。
16. 權利要求15的化合物，其中R2°是哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基或四氫噻喃基環(huán)。
17. 權利要求15或權利要求16的化合物，其中所述雜環(huán)基環(huán)R2°是未取代的，或者被 獨立地選自氧代、_(V4烷基、-CV4烷基-0-(V4烷基、-C (0) (V4烷基、-C (0) OCh烷基、鹵素 和-Ch烷基R21的一個或多個取代基取代。
18. 權利要求1-10中的任一項的化合物，其中R2°表示環(huán)烷基基團，所述環(huán)烷基基團 是未取代的，或者被一個或多個-Cg烷基、氧代、-ΝΗ 2、-ΝΗ(：(0)(ν4烷基、-NHC^OCg烷 基、-C (0) NH2、任選地取代的芳基或雜芳基基團取代。
19. 權利要求1-9或11 - 14中的任一項的化合物，其中R2°表示任選地被一個或多個 選自-NH-SOWh烷基、（V4烷基、-0((^_ 4烷基）、其中R12如上定義的-NHR12、芳基、雜芳基、 硝基和齒素的取代基取代的蔡基或苯基。
20. 權利要求1 - 9、11、13或14中的任一項的化合物，其中R2°表示單環(huán)5元或6元雜 芳基環(huán)系統。
21. 權利要求1 - 9、11、13或14中的任一項的化合物，其中R2°表示雙環(huán)雜芳基基團， 所述雙環(huán)雜芳基基團包含與不飽和的雜環(huán)基環(huán)稠和的苯基或者與任選地包含一個或多個 額外的雜原子的不飽和環(huán)稠合的雜芳基部分。
22. 權利要求20或權利要求21的化合物，其中R2°是未取代的，或者被一個或多個選 自Q_4烷基、鹵素、-(Q-C；烷基）-0-R21或R21的取代基取代，其中R 21是未取代的苯基或雜 芳基。
23. 權利要求1-8中的任一項的化合物，其中R1是-NR6R7 ;或者-NR1(I-沁-(：6烷 基）-NR6R7,并且R 6和R7各自獨立地為氫或烷基。
24. 權利要求1-8中的任一項的化合物，其中R1是-Q-C；烷 基-NR1QR 2° ;-NR1QR2° ;-NR1(l- (C「C6 烷基）-NR6R7 或-NR1(I- ((^_6 烷基）-C (0) 0H ;并且 R1(l 是氫或 甲基。
25. 權利要求1-24中的任一項的化合物，其用于醫(yī)學，特別是用于治療或預防由細胞 周期蛋白依賴性激酶尤其是CDK9的活性介導的疾病和病癥。
26. 權利要求1-24中的任一項的化合物在制備用于治療或預防由細胞周期蛋白依賴 性激酶尤其是CDK9的活性介導的疾病和病癥的藥劑中的用途。
27. 用于治療或預防由細胞周期蛋白依賴性激酶尤其是CDK9的活性介導的疾病和病 癥的方法，所述方法包括向需要這樣的治療的患者給藥有效量的權利要求1-24中的任一 項的化合物。
28. 權利要求25 - 27中的任一項的化合物、用途或方法，其中所述的由細胞周期蛋白 依賴性激酶的活性介導的疾病或病癥選自：疼痛、炎性病癥、增殖性疾病、免疫性疾病、感染 性疾病、心血管疾病和神經變性疾病。
29. 藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1-24中的任一項的化合物，以及藥 學可接受的賦形劑或稀釋劑。
30. 用于制備權利要求1-24中的任一項的式（I)的化合物或其被保護的衍生物的方 法，所述方法包括： (a) 將一種式（I)的化合物轉化成另一種式（I)的化合物；或者 (b) 使式A的化合物或其被保護的衍生物
其中R2如通式（I)中定義，并且X是交叉偶聯反應的適合的取代基， 與式B的化合物或其被保護的衍生物反應
其中R3和X如通式（I)中定義，并且Y是交叉偶聯反應的適合的取代基； 其中X和Y表示交叉偶聯反應的適合的取代基，并且被選擇用來相互反應；或者 (c) 使式E的化合物或其被保護的衍生物
其中R1如通式（I)中定義，并且L4表示適合的離去基； 與式F的化合物或其被保護的衍生物反應
其中Ra、R2、R3、X、A和B如通式（I)中定義；或者 (d) 通過以下方法制備式（I)的化合物，其中R1是通過氮原子與式（I)的主要羰基相 連的部分， 所述方法包括使相應的胺或其被保護的衍生物與式G的化合物或其被保護的衍生物 反應
其中Ra、R2、R3、X、A和B如關于通式⑴所定義，并且L2表示適合的離去基； (e) 使如上定義的式F的化合物或其被保護的衍生物與式J的化合物
其中R1如關于通式（I)所定義， 在適合的偶聯劑存在下反應；或者 (f) 使式K的化合物
其中R2、R3、X、Α和Β如關于通式⑴所定義，并且Ζ表示交叉偶聯反應的適合的取代 基 與式L的化合物
其中R1和Ra如關于通式（I)所定義， 在偶聯反應適合的條件下反應；或者 (g) 通過使如上定義的式F的化合物與下式的化合物反應： R2〇N = C = 〇 或 R2〇-(Ci 6 烷基）-N = C = 0 其中R2°如關于通式（I)所定義，例如R2°表示雜芳基基團如吡啶， 來制備式（I)的化合物，其中R1是_NHR2°或-NH- (CV6烷基）-R2°。
【文檔編號】A61P9/00GK104151293SQ201410394966
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2008年10月13日 優(yōu)先權日:2007年10月12日
【發(fā)明者】H·奧爾蓋耶, M·奧古斯丁, A·米勒, L·蔡特爾曼, A·馬夸特, M·A.·普萊斯, U·海澤, A·J·尼斯特羅杰 申請人:阿斯利康公司