專利名稱：1－芳基β－咔啉及其硫代類似物、其制備方法及在藥學上的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物，其制備方法和在藥學上的應用。
據(jù)研究，老年性癡呆癥(AD)是一種未知病因的神經(jīng)變性疾病，可導致大腦皮質(zhì)和海馬原發(fā)性損傷，引起皮質(zhì)神經(jīng)元減少，使患者出現(xiàn)功能缺陷。此外，皮質(zhì)下神經(jīng)元系統(tǒng)如膽堿能、多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素的功能衰退，也使大腦皮層損傷加重。AD患者腦內(nèi)的生化變化表現(xiàn)為乙酰膽堿酯酶(AChE)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平降低，以及對高親和力膽堿的攝取(HACU)能力下降，突觸前膽堿受體數(shù)目減少，腦血流量降低；同時，神經(jīng)元減少，表現(xiàn)為淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。根據(jù)膽堿能假設(shè)，AD患者腦內(nèi)膽堿能的減少直接導致認知和記憶能力的缺損。
為此，以膽堿能系統(tǒng)為靶目標的治療藥物可包括AChE抑制劑、煙堿和毒覃堿M1受體激動劑以及ACh釋放增強劑。另外，就促進ACh釋放而言，可通過不同的機制來實施，例如受體(腺苷、5-羥色胺、組胺、TRH、毒覃堿、煙堿)，離子通道(Ca+2、K+)，代謝性調(diào)節(jié)作用和未明機制等多種類型。雖然膽堿能藥物是國內(nèi)外研究較早和較多的一類治療AD藥物，如被美國FDA批準的Tacrine和我國研制的石杉堿甲，但其治療指數(shù)不高。故至今尚未有十分有效的老年性記憶功能障礙癥治療方法或藥物。近代研究已表明人類學習記憶功能并非只與一個神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，至少與大腦多種神經(jīng)遞質(zhì)受體(阿片、NMDA、GABA、5-HT等受體)和離子通道有關(guān)，因此，通過不同途徑來增強大腦功能、改善學習記憶而治療老年性記憶功能障礙癥的廣義性促智藥物的研究顯得十分迫切和具有實用意義。
有報道，苯駢二氮卓受體(BZR)、γ-氨基丁酸受體A(GABAA)和氯離子通道復合體在記憶功能上起著重要作用。苯駢二氮卓類藥物是目前臨床廣泛使用的鎮(zhèn)靜安眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛藥物，但長期使用能明顯損害人的記憶功能，BZR和GABAA受體的激動劑均具遺忘效應，證實了大腦中隔(septum)、杏仁核(amygdala)和海馬(hippocampus)內(nèi)釋放的內(nèi)源性苯駢二氮卓可活化GABAA受體，并打開氯離子通道，從而對焦慮和/或勞累時應激狀態(tài)下記憶功能發(fā)揮下調(diào)作用。相反，BZR拮抗劑如Flumazenil或GABAA受體拮抗劑如MDL26479(Suritozole)可拮抗上述下調(diào)作用而改善記憶功能。當前國外對BZ-GABAA受體研究包括(1)選擇性提高BZ-GABAA的神經(jīng)傳遞，以有效地分離經(jīng)典BZ類藥物的各種藥理活性，以產(chǎn)生選擇性抗焦慮作用而沒有鎮(zhèn)靜—催眠副作用，或可用于手術(shù)前麻醉而無遺忘副作用，或者(2)選擇性降低BZ-GABAA的神經(jīng)傳遞，以有效地增強認識、警覺、記憶學習功能，而沒有致驚厥、焦慮、攻擊行為等副作用，用于治療老年性記憶功能障礙癥。FlunitrazepamR＝NO2，R1＝Me，X＝O，R＝F Flumazenil(Ro 15-1788)R8＝F目前引起國內(nèi)外特別重視的，BZR反轉(zhuǎn)性激動劑-β-咔啉化合物具明顯拮抗BZ/GABA受體對記憶的下調(diào)作用，如ZK93426能明顯拮抗不同動物模型和志愿者試驗中東莨菪堿(SCOP)對動作記憶和認知的損害作用，促進學習記憶能力。其它β-咔啉反轉(zhuǎn)性激動劑如β-CCM、β-CCB、FG7142等均具有不同程度的促進動物學習記憶的活性。 β-CCM∷R3＝CO2CH3；β-CCBR3＝CO2Bu-n；FG7142R3＝CONHCH3；ZK93426R3＝CO2Et，R4＝CH3，R5＝OPr-β-Carbolines(Inverse agonist，Antagonist，etc)因此，BZR/GABA-A的反轉(zhuǎn)性激動劑β-咔啉被認為是促智藥物研究中一個新先導化合物結(jié)構(gòu)，其中從天然活性的β-咔啉生物堿的結(jié)構(gòu)改造來尋找避免其易致驚等興奮副作用、提高記憶功能的特異性、以及易吸收、方便使用的新型β-咔啉類促智藥物是一個具十分意義的新藥研究方向。 Bioisosteres of β-carbolines[1]Benzothieno[2，3-c]pyridines1R1＝R2＝R4＝H，R3＝COOC2H52R1＝R2＝R4＝H，R3＝CONH-Ch3R1，R2and R3，R4＝double bincR3＝CONHCH2CH2NH2.HClKawakubo等報道β-咔啉的生物電子等排體-苯并噻吩[2，3-c]吡啶及其四氫衍生物具良好的抗攻擊和改善記憶損害的作用。另外γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸等氨基酸受體亦在人記憶過程中起到不同位點的調(diào)節(jié)作用，如GABA拮抗劑、甘氨酸前體藥物米拉醋胺(milacemide)、NMDA/甘氨酸受體激動劑D-環(huán)絲氨酸等均具改善記憶功能活性；吡咯烷酮類物腦復康(piracetam，吡拉西坦)、茴拉西坦(aniracetam)、萘非西坦(nefiracetam)等γ-氨基丁酸(GABA)的環(huán)化衍生物業(yè)已作為促智藥開發(fā)應用于臨床，能通過調(diào)節(jié)鈣通道而引發(fā)突觸前神經(jīng)末梢ACh的釋放；泛酰(Pentolyl)GABA也能促進ACh的釋放。
PiracetamR＝CH2CONH2AniracetamR＝COC6H4OCH3-pNefiracetamR＝CH2CONHC6H3Me2-Pantolyl-GABA
本發(fā)明1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物具有式I或II的結(jié)構(gòu) 其中X＝N，SR為H，鹵素，羥基， R’為H、烷基、烷氧基、羥基、羧基、羧酸酯、酮基、?；?、磺?；望u基。
R3為羧基、羧酸酯、酮基、羥基、?；⒒酋；⑼榛?、烷氧基，鹵基和芳基。
R4、R5、R6、R7和R8可以是獨立的氫，芳基，取代芳基，烷基，烷氧基，鹵素，羧基，羧酸酯，酮基，羥基，酰胺基或胺基。
R9可以是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基或取代芳基，?；?br> 本發(fā)明化合物通過藥效學小鼠水迷津方向辨別操作試驗研究、毒理學研究(LD50試驗)和微生物的回復突變試驗(Ames試驗)，顯示良好的促智活性和較小的毒副作用，可進一步研制開發(fā)為治療老年性記憶力減退、老年性癡呆(Alzheimer病)等老年性記憶功能障礙癥的新藥。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下述1、2、3、4結(jié)構(gòu)的化合物， 本發(fā)明優(yōu)選化合物通過藥效學小鼠水迷津方向辨別操作試驗研究證實，有明顯的促智活性。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題，是公開上述新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物的制備方法。
本發(fā)明公開的1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物以色氨酸或苯駢噻吩α-氨基丙酸為原料，采用仿生Picter-Spengler環(huán)合和脫氫氧化等方法合成所設(shè)計化合物。由下式反應獲得， X，Y＝NH，or S，O其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定義如上所述。
本發(fā)明實施例1，詳細描述了化合物2的制備方法，該化合物的制備過程如下式
化合物2的制備方法是將色氨酸與5-乙酰氧甲基-2-呋喃甲醛在二氯甲烷-三氟醋酸條件下室溫攪拌24小時，蒸干洗滌后得化合物5粗品?；衔?溶于冰醋酸后分批加入高錳酸鉀氧化，回流15min.減壓蒸去溶劑，用乙醚提取、洗滌、干燥后得化合物6。將酯6溶于甲醇，加入濃氨水室溫攪拌18h后減壓蒸去溶劑，所得的固體用柱層析分離純化得到化合物7。醇6中加入N-芐氧羰基-γ-氨基丁酸、DCC、4-二甲氨基吡啶及CH2Cl2，室溫攪拌至反應完全，過濾，濾液依次用水，5％HOAc及水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾蒸干板制備層析分離純化得到酯化合物2。
采用基本相同的方法，本發(fā)明實施例2、3、4分別提供了化合物3、1、4的制備方法。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是公開上述新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物在制備和治療老年性記憶力減退、老年性癡呆(Alzheimer病)等老年性記憶功能障礙癥有關(guān)疾病的藥物中的應用。
本發(fā)明新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物通過藥效學研究(小鼠水迷津方向辨別操作試驗)結(jié)果顯示所述化合物能改善小鼠記憶障礙，其強度與他克林(美國FDA批準的抗早老性癡呆癥藥)相似或略高。毒理學研究(LD50試驗)結(jié)果顯示本發(fā)明化合物及其硫代類似物毒性小，LD50＞500mg/kg。微生物的回復突變試驗(Ames試驗)顯示其無致突變作用。結(jié)果證實，本發(fā)明1-芳基β-咔啉化合物及其硫代類似物有明顯的促智活性和較小的毒副作用，可制備治療老年性記憶力減退、老年性癡呆(Alzheimer病)等老年性記憶功能障礙癥的新藥。
2)將上步反應所得的化合物5溶于冰醋酸(675ml)，油浴回流5min，在10min內(nèi)分批加入KMnO4(10.2g，64.6mmol)。加完后繼續(xù)回流15min.減壓蒸去溶劑，所得的粘稠液用乙醚(3×500ml)充分提取。合并提取液，用飽和NaCl溶液(4×300ml)洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑得1-(5’-乙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉6(3.25g，兩步收率21％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.93(brs，1H，N9-H)，8.43(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.13(d，1H，J＝8.0，C5-H)，7.89(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.69(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.58(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.29(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.19(d，1H，J＝3.3，C4’-H)，6.62(d，1H，J＝3.3，C3’-H)，5.28(s，2H，CH2)，2.17(t，3H，CH3)；EIMSm/z 306(M+·，81.51％)，247(83.32％)，246(100％)，167(22.32％)。
3)將酯6(1169mg，3.82mmol)溶于甲醇(50ml)，加入濃氨水(20ml)，室溫攪拌18h。減壓蒸去溶劑，所得的固體用柱層析(洗脫液CHCl3/CH3OH 10/1)分離純化，得到1-(5’-羥甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉7(854.2mg，85％)。1H NMR(CD3COCD3，ppm)δ8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.24(d，1H，J＝8.0，C5-H)，8.04(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.76(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.56(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.28(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.24(d，1H，J＝3.5，C3’-H)，6.57(d，1H，J＝3.5，C4’-H)，4.74(s，2H，CH2)；EIMSm/z 265(M+·+1，24.80％)，264(M+·，100％)，247(66.65％)，246(46.35％)，167(15.94％)。
4)向反應瓶中加入N-芐氧羰基-γ-氨基丁酸(10mmol)，DCC(11.0mmol)，醇7(11.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)及CH2Cl2(30ml)。室溫攪拌至反應完全.過濾，濾液依次用水(3×50ml)，5％HOAc(3×50ml)及水(3×50ml)洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，蒸干，用板制備層析(CHCl3∶CH3COCH310∶1)分離純化得到1-[5’-(N-芐氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉2。yield35％；1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.88(brs，1H，N9-H)，8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.06(d，1H，J＝7.8，C5-H)，7.80(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.61(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.45(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.26~7.28(m，6H，C6-H，ph-H)，7.16(d，1H，J＝3.0，C3’-H)，6.58(d，1H，J＝3.0，C4’-H)，5.49(brs，1H，N-H)，5.28(s，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，4.03(d，1H，J＝5.8，CH2)；EIMSm/z 455(M+·，4.0％)，247(31.6％)，108(32.8％)，91(100％)。
實施例2合成1-(5’-丙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉(化合物1)冰浴冷卻下將丙酰氯(0.71mmol)加入DMAP(或三乙胺，0.71mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，攪拌1h后加入醇6(25mg，0.095mmol)。移去冰浴，室溫攪拌直至反應完全。過濾，蒸干。所得固體用板制備層析(CHCl3∶CH3COCH310∶1)分離純化而得到1-(5’-丙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉1。yield37％；1H NMR(CDCl3，ppm)δ10.00(brs，1H，N9-H)，8.41(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.11(d，1H，J＝8.0，C5-H)，7.86(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.69(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.57(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.27(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.18(d，1H，J＝3.5，C4’-H)，6.60(d，1H，J＝3.5，C3’-H)，5.27(s，2H，CH2)，2.44(q，2H，CH2)，1.19(t，3H，CH3)；EIMSm/z 321(M+·+1，30.08％)，320(M+·，69.58％)，263(24.18％)，247(100％)，246(89.57％)。
實施例3合成1-[5’-(N-芐氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉(化合物3)向反應瓶中加入N-芐氧羰基甘氨酸(10mmol)，DCC(11.0mmol)，醇6(11.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)及CH2Cl2(30ml).室溫攪拌至反應完全.過濾，濾液依次用水(3×50ml)，5％HOAc(3×50ml)及水(3×50ml)洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，蒸干，用板制備層析(CHCl3∶CH3COCH310∶1)分離純化得到1-[5’-(N-芐氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉3。yield35％；1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.88(brs，1H，N9-H)，8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.06(d，1H，J＝7.8，C5-H)，7.80(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.61(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.45(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.26~7.28(m，6H，C6-H，ph-H)，7.16(d，1H，J＝3.0，C3’-H)，6.58(d，1H，J＝3.0，C4’-H)，5.49(brs，1H，N-H)，5.28(s，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，4.03(d，1H，J＝5.8，CH2)；EIMSm/z 455(M+·，4.0％)，247(31.6％)，108(32.8％)，91(100％)。
實施例4合成1-(4’-甲氧基)-苯基-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物4)1)冰浴冷卻下向α-氨基-苯并噻吩-3-丙酸(50mmol)、對甲氧基苯甲醛(70.2mmol)及無水CH2Cl2(280ml)的混合物中滴加三氟醋酸(2ml，82.2mmol)。所得液在冰浴繼續(xù)攪拌1.5h，然后在室溫反應24h。反應結(jié)束后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，所得的褐色固體用乙醚(3×50ml)充分洗滌。烘干后得到1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氫-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸的粗品。該粗品不經(jīng)純化直接用于下步反應。
2)在50ml茄形瓶中加入無水甲醇10ml，1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氫-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸(2.3mmol)，冰水浴冷卻下通入干燥氯化氫氣體，反應液逐漸澄清，隨后有固體析出，移去冰水浴，升溫回流，反應用TLC(正丁醇/醋酸/水，5∶1∶1)跟蹤，6小時后停止反應，蒸去溶劑量，得白色固體。向內(nèi)加入冰水，然后用25％氨水調(diào)節(jié)pH至10，得黃色混濁液，用氯仿(5×10ml)提取，合并淡黃色氯仿提取液，用水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去氯仿，得到黃色產(chǎn)品1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氫-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯，收率75.6％。
3)在50ml圓底燒瓶中加入1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氫-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(0.87mmol)，二甲苯10ml，1，4-二氧六環(huán)10ml，硫磺(5.6mmol)，磁力攪拌，回流4天。第5、6天開始時各加入硫磺(2×2.5mmol)，回流6天后停止反應，減壓蒸去溶劑。用PTLC進行分離，展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1，刮取產(chǎn)物色帶，用甲醇洗脫，過濾，減壓蒸去溶劑，得到淡黃色固體1-(4’-甲氧基)-苯基-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯，收率為50.4％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.24-8.22(m，1H，C5-H)，8.10-8.08(m，2H，C2’，6，-H)，7.93-7.91(m，1H，C8-H)，7.43-7.38(m，2H，C6，7-H)，7.17(m，1H，C4-H)，6.96-6.93(m，2H，C3’，5’-H)，4.04-4.02(m，1H，-CH-)，3.78(s，3H，OCH3)，3.66(s，3H，COOCH3)，3.15(d，1H，CH2)，2.97(d，1H，CH2)。EIMSm/z 272(M+)。
實施例5化合物的促智活性實驗測定化合物的促智活性之實驗方法按照衛(wèi)生部藥政局制定的藥效學指導原則—衛(wèi)生部藥政局新藥臨床前研究指導原則匯編藥學、藥理學、毒理學、1993年P(guān).47~50所述。設(shè)計水迷路(Water maze)記錄動物從起步區(qū)到達目標區(qū)所需時間以及在其間內(nèi)動物進入盲端的錯誤次數(shù)，以這兩項指標作為學習和記憶成績。每天訓練一次，每次10回，連續(xù)5天。表1是本發(fā)明化合物及他克林對小鼠水迷津方向辨別操作記憶障礙的改善作用。
表1

平均數(shù)±SEM與生理鹽水組比較##p＜0.01結(jié)論受試化合物能明顯改善東莨菪堿產(chǎn)生的記憶障礙，20mg/kg(i.p)和他克林(美國FDA批準的抗早老性癡呆癥藥)20mg/kg(i.p)在改善小鼠記憶障礙作用方面強度相似。實施例6化合物的毒理學研究。
LD50試驗受試動物昆明種小鼠，腹腔注射受試藥物后觀察動物反應及死亡情況(一周)。
給藥后共觀察一周，大多發(fā)生在給藥后第2~3天，個別動物在第5天死亡，給藥后即觀察動物出現(xiàn)的癥狀，動物起初出于安定狀態(tài)。死亡前發(fā)生驚厥，僵直癥狀。死亡動物經(jīng)解剖，未見器官異常?；衔锒拘孕。琇D50＞500mg/kg。表2是動物急性毒性試驗。
表2

實施例7化合物的微生物回復突變試驗(Ames試驗)。
1)陰性對照用DMSO；陽性對照選用公認的有致突變作用的物質(zhì)非活化(不加S9)者TA102用MMS，TA100用SA，TA98用2，7-2AF，TA97用9A，；活化(加S9)者TA102，TA100，TA98和TA97均用2-AF。
2)菌株采用鼠傷寒沙門氏組氨酸缺陷型突變菌株TA102，TA100，TA98，TA97，TA102和TA100用于檢測置換型基因突變，TA98和TA97用于檢測移碼型基因突變，菌株由美國加州大學Ames試驗室提供，保存于-80℃冰箱，均經(jīng)四步法鑒定合格。
3)用二甲基亞砜按濃度遞減原則將受試物配成100ug/ml，1mg/ml，5mg/ml，10mg/ml和50mg/ml五個濃度，實驗時每皿加入0.1ml。
4)大鼠肝勻漿微粒體酶系(S9)由多氯聯(lián)苯(Aroclor 1254)誘導，-80℃低溫冰箱保存。使用時用BaP或2-AF測定其活力。
5)實驗采用標準平皿滲入法，每個受試濃度作三個平行平皿，每一平皿加受試液0.1ml，37℃溫箱培養(yǎng)48小時后以自動菌落計數(shù)儀計數(shù)菌落，每個試驗重復一次。
6)結(jié)果所有濃度的所試化合物均無致突變作用。
表3、4是Ames試驗結(jié)果(1)(2)。
表3＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝SAM/CON TA100+S9 TA100-S9TA98+S9 TA98-S9--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DMSO 126.7±5.1115.7±11.4 35.0±3.6 26.3±3.1化合物25000 124.3±4.5120.7±2.1 34.0±5.6 36.0±2.01000 123.3±3.5116.3±2.1 36.7±2.1 37.7±4.0500 126.7±6.5119.7±5.5 53.0±4.0 50.3±2.5100 120.3±3.2117.7±2.1 38.7±4.7 43.3±3.510 124.3±4.0116.0±7.5 34.3±4.2 33.3±1.5SA1.00 --- 807.7±33.5** --- ---2-AF10.00852.3±19.4** --- 677.0±51.1** ---2，7-2AF100.00 --- ------ 665.7±21.9**＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝-*＞＝2*C **＞＝3*C (X±S)表4＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝SAM/CON TA102+S9TA102-S9 TA97+S9 TA97-S9------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DMSO 272.7±10.6 225.0±7.9 133.0±7.5 122.7±3.5化合物25000 266.3±6.1 218.0±2.0 139.0±7.2 129.0±3.01000 273.3±6.7 218.3±6.1 124.7±3.5 119.7±3.1500 283.0±9.2 235.0±9.5 136.0±3.6 125.7±2.5100 267.3±4.0 222.0±4.6 121.3±4.5 116.7±3.510 265.3±10.0 222.7±6.4 120.7±3.1 120.7±2.1MMS4.00 --- 832.7±36.9** --- ---2-AF10.00929.3±41.0**--- 819.3±49.1** ---9A50.00--- --- --- 804.3±82.5**＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝*＞＝2*C**＞＝3*C(X±S)
權(quán)利要求
1.1-芳基β-咔啉及其硫代類似物，其特征是具有式I或式II的結(jié)構(gòu)， 其中X＝N，SR為H，鹵素，羥基， R’為H、烷基、烷氧基、羥基、羧基、羧酸酯、酮基、?；?、磺?；望u基。R3為羧基、羧酸酯、酮基、羥基、?；?、磺酰基、烷基、烷氧基，鹵基和芳基。R4、R5、R6、R7和R8可以是獨立的氫，芳基，取代芳基，烷基，烷氧基，鹵素，羧基，羧酸酯，酮基，羥基，酰胺基或胺基。R9可以是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基或取代芳基，?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物，其特征是所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)式，
3.權(quán)利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物的制備方法，其特征是以色氨酸或苯駢噻吩α-氨基丙酸為原料，采用仿生Picter-Spengler環(huán)合和脫氫氧化方法合成所述化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，按下述制備過程進行， X，Y＝NH，or S，O其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定義同權(quán)利要求1。
5.權(quán)利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物在制備治療記憶功能障礙癥的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物在制備治療老年性記憶功能障礙癥的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物在制備治療老年性癡呆病(Alzheimer癥)的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代類似物在制備促智活性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及1－芳基β－咔啉化合物及其硫代類似物，其制備方法和在藥學上的應用。本發(fā)明具有式I或II的結(jié)構(gòu)，經(jīng)藥效學實驗證實，本化合物改善記憶障礙作用與他克林相似或略高強度，毒理學和突變試驗結(jié)果，顯示毒性小且無致突變作用?？芍苽渲委熇夏晷杂洃浟p退、老年性癡呆(Alzheimer病)等老年性記憶功能障礙癥藥物。
文檔編號C07D471/04GK1456560SQ0312887
公開日2003年11月19日 申請日期2003年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月26日
發(fā)明者聞韌, 蔣為群, 董肖椿, 王浩, 黃磊, 青島均 申請人:復旦大學