專利名稱：作為抗菌劑的噁唑烷酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一些取代的苯基噁唑烷酮及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明作為抗菌劑的化合物的藥物組合物。該化合物可用作抗菌劑，有效抵抗許多人和獸醫(yī)學病原體，包括革蘭氏陽性需氧細菌，如多抗性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，厭氧生物，例如類菌體和梭菌，以及抗酸性生物，例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)和分枝桿菌。
背景技術：
革蘭氏陽性細菌的抗菌抗性日益增加已經成為一個難對付的處理問題。腸球菌雖然并非傳統(tǒng)的有毒病原體，現(xiàn)在已經顯示當與萬古霉素抗性有關時，引起約40％的死亡率。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是是術后傷口的傳統(tǒng)病原體，現(xiàn)在已經由于產生青霉素酶對青霉素具有抗性。雖然開發(fā)了各種青霉素酶穩(wěn)定的β-內酰胺克服了該抗性，但由于病原體通過合成一種與修飾過的目標青霉素結合的蛋白質-2’對此反應，從而導致對β-內酰胺抗生素的親和力下降，產生稱作甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌現(xiàn)象(MRSA)。直到最近，這些菌株還是對萬古霉素敏感的。雖然有很多的缺點，萬古霉素仍成為治療MRSA感染的所選藥物。肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)是導致肺炎、竇炎和腦膜炎的主要病原體。直到最近，它仍然對青霉素是高度敏感的。然而，已經在全球范圍內報道了對青霉素具有不同的易感性的PBP2’菌株。
噁唑烷酮是一類新的合成抗菌劑，能夠通過抑制極早階段的蛋白質合成而殺死革蘭氏陽性病原體。噁唑烷酮抑制與30S和50S核糖體有關的核糖體初始復合體的形成，從而防止初始復合物的形成。由于其新穎的作用機制，這些化合物對于其他臨床上有用的抗生素具有抗性的病原體具有活性。
WO02/06278申請公開了作為抗菌劑的苯基噁唑烷酮衍生物。
WO93/23384申請公開了含有取代的二嗪部分的苯基噁唑烷酮及其作為抗菌劑的用途。
WO93/09103申請公開了用作抗菌劑的取代的芳基—和雜芳基—苯基—噁唑烷酮。
WO90/02744申請公開了用作抗菌劑的5-吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠環(huán)取代)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
歐洲專利公報352,781公開了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
歐洲專利申請312,000公開了苯基甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
美國專利號5,254,577公開了與苯基噁唑烷酮連接的氮雜芳環(huán)。
美國專利號5,547,950和5,700,799還公開了苯基哌嗪基噁唑烷酮。
J.Med.Chem.1998；413727-3735描述了與哌嗪基噁唑烷酮核心直接連接的吡啶、二氮烯、三氮烯、雜芳環(huán)。
WO98/01446描述了與哌嗪基噁唑烷基核心連接的含有2或3個環(huán)上氮原子的六元雜芳環(huán)。
WO98/01447公開了與哌嗪基噁唑烷基核心連接的(可任選取代的)吡啶環(huán)。
美國專利號5,719,154描述了與哌嗪基噁唑烷基核心直接連接的取代或未取代的2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-噠嗪基環(huán)。
WO00/32599公開了作為抗菌劑的苯基噁唑烷基。
美國專利號5,736,545公開了吡咯基(azolyl)哌嗪基苯基唑烷酮，它含有作為5元雜環(huán)基的吡咯環(huán)，其中哌嗪氮原子總是與5元雜環(huán)的碳氮雙鍵的碳原子連接。雜環(huán)含有一個以上的雜原子。5元雜環(huán)(吡咯基環(huán))具有通式 其中A，B和C分別是氧(O)、氮(N)、硫(S)或碳(C)。
公開了各種苯基噁唑烷酮的其他文獻包括美國專利號4,801,600和4,921,869；Gregory W.A.等，J.Med.Chem.，1989；321673-81；Gregory，W.A.等，J.Med.Chem.，1990；332569-78；Wang，C.等，Tetrahedron，1989，451323-26；Brittelli等，J.Med.Chem.，1992；351156；Annual reports inMedicinal Chemistry，35卷，pp.135-144；Bio-organic and Medicinal ChemistryLetters，1999；92679-84；Antibacterial & Antifungal Drug Discovery &Development Summit，Strategic Research Institute，June 28-29，2001，Amsterdam，The Netherlands；Posters No.1822，1823，1824，1825，1826，1827，1828，1829，1830，1831，1832，1833和1834，40thInterscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy，Sept 17-20，(2000)，Toronto，Canada；和Posters No.1023，1040，1041，1043，1044，1045，1046，1047，1048，1049，1050，1051，4lstInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy，Sept 22-25，(2001)，Chicago，USA。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是合成、鑒定和說明對多種抗性革蘭氏陽性病原體，例如MRSA、VRE和PRSP具有良好活性的噁唑烷酮分子。這些分子中的一些對MDR-TB和MAI菌株具有活性，而其它對于重要的厭氧細菌具有顯著活性。
本發(fā)明的化合物均具有上述出版物公開的化合物中取代的苯基噁唑烷酮環(huán)結構，但主題化合物都具有與苯基噁唑烷酮連接的二嗪部分，它進一步被雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳環(huán)取代，因此化合物是獨特的，并具有優(yōu)良的抗菌活性。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備新穎苯基噁唑烷酮衍生物的方法以提供細菌感染的安全和有效治療方法。這些衍生物與現(xiàn)有的對多抗性革蘭氏陽性病原體，例如MRSA、VRE和PRSP的化合物相比，對MDR-TB和MAI菌株顯示明顯大得多的抗菌活性。
為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本文包括和大致說明的本發(fā)明的目的，提供了制備式I代表的新穎苯基噁唑烷酮衍生物的合成方法 式I其中T是5元(未)取代雜環(huán)，僅有一個選自氧、氮和硫的雜原子；與環(huán)C結合的芳基、取代的芳基。優(yōu)選T形式選自芳基和5元雜芳基，其可進一步被R代表的基團取代，其中R選自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基，其中R4和R5分別選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H，任選取代的C1-12烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H，C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)；X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Y和Z分別選自H、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋連基團；U和V分別選自H、可任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-2烷基，優(yōu)選U和V是氫或氟；R1選自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；R3，R4分別選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基。
式I的優(yōu)選化合物具有作為乙酰胺、硫代乙酰胺或鹵代乙酰胺的R1，在該系列中最優(yōu)選的化合物是作為純光學對映體制備的，該對映體根據(jù)噁唑烷酮的C5處的順序規(guī)則(Cahn-Ingold-Prelog表示法)具有(S)-構型。該系列化合物的(S)-對映體是優(yōu)選的，因為其抗菌活性比相應的外消旋化合物大兩倍。結構式I的單個異構體和混合物也被本發(fā)明所覆蓋。
式II代表了式I更優(yōu)選的化合物，其含有作為呋喃基、噻吩和吡咯環(huán)系統(tǒng)的D環(huán)，并進一步被取代基G、J和L取代。
式IIR1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；優(yōu)選R1是式-NH(C=O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3或CHClCH3；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；優(yōu)選U和V是氫和F；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Q1選自O、S、NR11，其中R11如上定義；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、CHO、COR5、COOR5、CH(OAc)2、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
在式II代表的更優(yōu)選的化合物中，環(huán)C可以是6-8元環(huán)，較大的環(huán)在各氮原子之間具有兩個或三個碳原子，例如
環(huán)C可以橋連形成雙環(huán)系統(tǒng)，如下所示 當環(huán)C在Y和Z位被烷基、環(huán)烷基、氟、羧酸和相應的酯、酰胺取代的烷基或橋連烷基任選取代時，如下所示 當環(huán)C是6元環(huán)，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-時，下列環(huán)是優(yōu)選的，其中R11如上定義 除了上述之外，環(huán)C還包括下列結構
式II更優(yōu)選的化合物如式III所示，其中Q1＝NR11 式III其中R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；優(yōu)選R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；優(yōu)選U和V是氫和F；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11、其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的G、J和L取代是硝基、醛基和鹵代。
式II還有更優(yōu)選的化合物，如式IV所示 式IV其中式II中Q1＝氧，和R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；優(yōu)選R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；優(yōu)選U和V是氫和F；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
n是0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的G、J和L取代是硝基，醛基和鹵代。
式IV的優(yōu)選化合物如下(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺式V代表了式II的更優(yōu)選的化合物 式V其中式II中Q1＝硫，和R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；優(yōu)選R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；優(yōu)選U和V是氫和F；Y和-Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
n是0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選的G、J和L取代是硝基、醛基和鹵代。
式V的優(yōu)選化合物如下(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲?；?2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺本發(fā)明的化合物用作抗菌劑，有效抵抗許多人和獸醫(yī)學病原體，特別是需氧性革蘭氏陽性細菌，包括多抗生素抗性的葡萄球菌和鏈球菌，以及厭氧性微生物，例如結核分枝桿菌和其它分枝桿菌。
為了用本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，可用固態(tài)或液態(tài)的惰性的藥物學上可接受的載體。固體型制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑、栓劑和油膏。固態(tài)載體還可以是一種或多種物質，也可以作為稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；也可以是固態(tài)微粒，其與活性化合物微?；旌?。對于制備片劑，活性化合物與具有所必需的粘合性的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。粉末和片劑優(yōu)選含有約5-70％的活性成分。合適的固態(tài)載體是乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”指包括用包膠材料作為載體的活性化合物制劑，(該材料單獨或和其它載體)形成了膠囊，其中用載體包圍活性成分，載體從而與活性成分結合。類似地，可用膠囊作為適合口服的固態(tài)劑型。
液態(tài)形式的制劑包括溶液、懸浮劑和乳劑。例如，用于胃腸道外注射的水或水-丙二醇溶液。這些溶液制備成可被生物系統(tǒng)接受(等滲性、pH等)的。液體制劑還可以配制成丙二醇水溶液。可將活性成分溶于水，加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和所需的增稠劑制備適合口服的水溶液?？赏ㄟ^將微?；钚猿煞趾驼承晕镔|，即天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑分散在水中制備適合口服的水性懸浮液。
油膏制劑含有式I化合物的重金屬鹽，以及生理上可接受的載體。載體宜為常規(guī)的可在水中分散的親水或水包油載體，特別是常規(guī)的半-軟或乳膏狀水可分散或水溶性、水包油乳液對的表的不舒適影響最小?？赏ㄟ^僅僅將微?；衔飺饺牖蚓鶆蚧旌嫌谟H水載體或基質或油膏中制備合適的組合物。
優(yōu)選藥物制劑是單位劑量形式。以這種形式，制劑被進一步分成含有適量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝好的制劑，該包裝含有獨立的膠囊、小瓶或安瓿中的粉末、和油膏膠囊、扁囊劑、片劑、凝膠劑或乳膏本身，或可以是合適數(shù)量的任何這些包裝好的形式。
制劑的單位劑量的活性化合物的量可以變化，或根據(jù)特定的應用和活性成分的效能從少于1mg調節(jié)到幾克。
作為治療細菌感染藥劑的治療用途中，本發(fā)明的制藥方法中所用的化合物以每日3mg-40mg/公斤的初始劑量給藥。然而該劑量可以根據(jù)病人的需要和使用的化合物改變。在比最佳劑量小的更小劑量范圍內確定特定情況下的正確劑量。小量增加直到達到每日劑量下的最佳效果，如需要可在一天內分幾次給藥。
為了實現(xiàn)上述本文包括和大致描述的本發(fā)明目的，提供了合成式I、II、III、IV和V的化合物的方法。本發(fā)明式I、II、III、IV和V藥物學上可接受的非毒性的酸加成鹽可用無機或有機酸通過本領域熟知的方法制備。
本發(fā)明還包括式I、II、III、IV和V的化合物的前藥。一般來說，這些前藥是這些化合物的官能衍生物，可在體內容易地轉化為所述的化合物。選擇和制備合適前藥的常用方法是已知的。
本發(fā)明還包括藥物學上可接受的鹽、對映體、溶劑化物、多晶型物、非對映體、N-氧化物、代謝物以及藥物學上可接受的載體和任選包括的賦形劑。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將在下面描述中說明，并且其部分可以所述內容看出，或可通過實施本發(fā)明了解。本發(fā)明的目的和優(yōu)點可以通過所附權利要求書中指出的機制和組合來說明和獲得。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的化合物可用如下面的反應式所示的反應順序制備。
式VI的主要8種不同的胺用于類比， 式VI這些胺被確定為10種不同核心，即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)；(S)-N-[[3-[4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯丙酰胺(核心III)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)；(S)-N-[[3-氟-(4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-二氯乙酰胺(核心V)；(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-乙酰胺(核心VI)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)；(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)。
用于類似制備的式VI的主要中間體胺是用市售試劑制備的，其中式VI的胺被限定為M1是NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、異丙基、乙?；?、環(huán)丙基、烷氧基或乙酰基，而U、V、Y、Z和R1如上式II定義。
式VI的一些胺也被文獻提到過并且給出供參考，如果是首次制備或用與已知方法不同的方法或改變的方法制備的，在實驗部分詳細對其進行了描述。
可用許多不對稱合成方法，或用合適的旋光性酸，例如酒石酸二苯甲酰酯或10-樟腦磺酸通過選擇性結晶所制備的鹽來拆分外消旋混合物，然后用堿處理獲得式VI光學純的胺。
可用反應式I的反應方法制備通式I代表的本發(fā)明的化合物反應式I 在反應式I中，可通過下述的方法之一，將具有相應附加基團(appendage)的雜芳基引入到式VI化合物環(huán)C的氮原子上，得到式I，其中R12是本領域技術人員熟知的合適的離去基團，例如氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5等，R、T、M1、X、R1、U、V、Y和Z如上所定義。
式VI結構的胺和式R-T-R12的雜芳基化合物反應，其中R、T和R12如上定義。優(yōu)選式VI與R-T-R12的反應在堿，例如碳酸鉀、N-乙基二異丙胺或磷酸氫二鉀的存在下，在合適的溶劑中進行。
式II化合物的制備(其中雜環(huán)是式VII的5元環(huán)，其中R12是合適的離去基團，G、J、L、Q1與先前所述相同)是按以下反應式II所示完成的。
方案II 式VI的胺與式VII的雜芳基化合物反應，得到式II的化合物。反應在合適的溶劑中，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、或乙二醇中，-70℃-180℃的合適溫度下進行，得到式II的化合物。在一些情況下，存在合適的堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀對于提高反應產率是有用的。
或者，為了制備式I的化合物，將式VII的雜芳族化合物，例如2-溴-噻吩與式VI的中間體胺在配體如二亞芐基丙酮鈀[Pd2(dba)3]或Pd(OAc)2與2，2’-二-(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)的和堿如碳酸銫或叔丁氧基鈉的存在下反應(文獻J.Org.Chem.1999，64，6019-6022和J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)。也可使用其它配體，例如乙二胺或TMEDA，以及堿，例如碳酸銫或磷酸鉀(Synlett，2002，3.427-430)。
在實驗部分描述了轉化反應。在上述合成方法中，提到了特定的酸、堿溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等。應理解也可使用其它酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等。類似地，可根據(jù)需要調節(jié)反應溫度和反應持續(xù)時間。本發(fā)明所述的和能由上述反應式生成的具體化合物的例子包括(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號1)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號2)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲?；?2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號3)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號4)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號5)(S)-N-[[3-[4-[N-l-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物號6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(化合物號7)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(化合物號8)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺(化合物號9)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號10)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(化合物號11)(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號12)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號13)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號14)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲酰基}-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物號15)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號16)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號17)藥理測試當用瓊脂摻入法測試時，本發(fā)明的化合物顯示抗菌活性。用本發(fā)明的代表性化合物獲得下列最小抑制濃度(ug/ml)，如下表所示。
表格中縮寫指南1)金黃色葡萄球菌ATCC 25923-金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC 259232)MRSA 15187-甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌3)糞腸球菌ATCC 29212-糞腸球菌(Enterococcus faecalis)ATCC292124)屎(faecium)腸球菌6A-屎腸球菌(Enterococcus faecium)6A Varo，Cipro5)肺炎鏈球菌ATCC 6303-肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC 63036)化膿性鏈球菌ATCC 19615-化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)7)表皮葡萄球菌-表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)ATCC 12228
表17對60種細菌培養(yǎng)物的化合物MIC


表2對嗜血桿菌菌株的MIC

表3化合物號1和標準藥物對結核分枝桿菌菌株的MIC值方法瓊脂稀釋 培養(yǎng)溫度37℃培養(yǎng)基Middle Brook 7H10+OADC 培養(yǎng)時間14-21天

表4化合物號1和標準藥物對Mac菌株的MIC值方法瓊脂稀釋培養(yǎng)溫度37℃培養(yǎng)基Middle Brook 7H10+OADC培養(yǎng)時間14-21天

瓊脂摻入法(NCCLS M7和M 100-S8文件)顯示了化合物的體外抗菌活性。簡單說，將化合物溶于DMSO，兩倍稀釋化合物，摻入Mee Hilton瓊脂，然后凝固。將4-5個集落懸浮在5ml生理鹽水溶液中，調節(jié)濁度到0.5Macfarland濁度標準表(1.5×108CFU/ml)，制備接種物，然后適當稀釋，以每個接種點104CFU轉移到干燥平板表面，培養(yǎng)18小時(對于MRSN研究為24小時)。將接種培養(yǎng)物不生長的濃度記錄為MIC。同時測試合適的ATCC標準菌株，僅當對標準抗生素的MIC在可接受范圍內時，記錄結果。
通式I代表的本發(fā)明的化合物可用反應式I的反應方法制備。通過如下所述的合成方法或用市售試劑制備用于類似制備的式VI的主要中間體胺。
給出文獻中已知的胺供參考，如果它們是用不同方法制備的，則對其進行詳細描述。
在以下實施例中示出式VI的主要8種不同的胺，它們被確定為8種不同核心，即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)；(S)-N-[[3-[4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯丙酰胺(核心III)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)；(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-二氯乙酰胺(核心V)；(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-乙酰胺(核心VI)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)；(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)。
用NMR、IR表征大部分化合物，并用色譜法進行純化。粗產物用硅膠(100-200或60-120目)作為固定相進行柱色譜純化。
下面的實施例描述了通用合成方法以及制備優(yōu)選化合物的具體制備方法。實施例是為了詳細說明發(fā)明，不應被視為限制本發(fā)明的范圍。
實施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)的類似物可在式I化合物的環(huán)C氮原子上引入具有相應的附加基團的雜芳基，方法如下所述通用方法式VI的胺與具有作為合適離去基團(例如氟、氯、溴、碘、SCH3、SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5等)的R12的式VII的雜芳族化合物按先前反應式I所示反應。Q1、G、J和L如式II定義。反應在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜或乙二醇中，在-70℃到180℃的合適溫度下反應，得到式II的化合物。
在一些情況下，存在合適的堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀對于提高反應產率是有用的。
根據(jù)該方法制備了下列化合物化合物號1(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在用美國專利號5,700,799所提供的方法制備的三氟乙酸(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(4.58mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入N-乙基-二異丙胺(5.9g，0.045mol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.86g，5.27mmol)，在60℃下加熱4小時。冷卻反應混合物，真空蒸發(fā)。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-500ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-200ml、3％MeOH/DCM-500ml柱層析純化剩余物。產物用3％MeOH/DCM洗脫。在乙醚中超聲處理產物10分鐘，過濾并風干，得到0.493g標題化合物。熔點171-174℃。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.8(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(t，1H)，6.02(m，2H)，4.77(m，1H)，4.01(t，1H)，3.85-3.5(m，7H)，3.23(m，4H)，2.03(s，3H)M+1＝464，M+Na＝486，M+K＝502，M-NO2＝418化合物號2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在三氟乙酸(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(2.28mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入N-乙基-二異丙胺(3g，22.8mmol)和5-溴-2-噻吩甲醛(Carboxaldehyde)(0.64g，3.4mmol)，在80℃下加熱30小時。冷卻反應混合物，真空蒸發(fā)。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-400ml、3％MeOH/DCM-800ml柱層析純化剩余物。產物用己烷浸提，過濾并風干，得到0.06g標題化合物。熔點180℃(dec)，207℃。
1HNMR(CDCl3)δppm 9.58(s，1H)，7.51(m，2H)，7.09(d，1H)，6.95(t，1H)，6.16(d，1H)，5.98(t，1H)，4.78(m，1H)，4.00(t，1H)，3.8-3.45(m，7H)，3.2(m，4H)，2.03(s，3H).
M+1＝447，M+Na＝469，M+K＝485化合物號3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲?；?2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.14mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入N-乙基-二異丙胺(0.29g，2.29mmol)和5-溴-2-糠醛(0.3g，1.72mmol)，在80℃下加熱10小時。冷卻反應混合物，真空蒸發(fā)。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-300ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-800ml、3％MeOH/DCM-800ml柱層析純化剩余物。產物用乙醚浸提，過濾并風干，得到0.17g標題化合物。熔點176℃。
1HNMR(CDCl3)δppm 9.11(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.09(d，1H)，6.96(t，1H)，6.00(t，1H)，5.38(d，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，1H)，3.85-3.55(m，7H)，3.1(m，4H)，2.04(s，3H)M+1＝431，M+Na＝453，M+K＝469化合物號4(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽(1.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(1.57g，11.4mmol)，攪拌15分鐘。在反應混合物中加入5-溴-2-硝基呋喃(0.19g，1.31mmol)，室溫攪拌3小時，不發(fā)生反應。然后在反應混合物中加入氫氧化鈉(0.07g)，攪拌17小時。反應混合物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-1l柱層析純化剩余物。產物用2％MeOH/DCM洗脫。產物用乙醚浸提，過濾并風干，得到0.32g標題化合物。熔點191-204℃。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.5(m，2H)，7.1(d，1H)6.95(t，1H)，5.93(t，1H)，5.41(d，1H)，4.77(m，1H)，4.03(t，1H)，3.8-3.5(m，7H)，3.17(m，4H)，2.02(s，3H).
M+1＝448，M+Na＝470，M+K＝486，M-NO2＝486.
化合物號15(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲?；鶀-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[3-噻吩(2-硝基)-(5-乙酰氧基)甲基乙酸酯]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(0.16g，0.0269mol)溶于1NHCL(20ml)，室溫下攪拌5小時。反應混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，并濃縮。用柱層析純化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。
產率0.02g。
1H NMR(DMSO)10.0(s，1H，CHO)8.18(m，1H，NH)，7.8(d，1H，Ar-H)，7.79(d，1H，Ar-H)，7.11-7.0(n，2H，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.8-3.3(m，11H)，2.0(s，3H，COCH3)。
化合物號5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.67g，1.53mmol)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二異丙胺(0.397g，3.07mmol)和5-硝基-4-溴-噻吩-2-乙酰氧甲基乙酸酯(0.594g，2.3mmol)，60℃下加熱反應混合物6-8小時。濃縮反應混合物。柱層析純化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷洗脫。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.76(s，1H，Ar-H)，7.53(d，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，Ar-H)，6.97(m，1H，ArH)，6.91(s，1H，CH)，6.1(m，1H，NH)，4.8(m，1H，CH)，4.0(m，1H，CH)，3.78(m，7H，CH2)，3.28(m，4H，CH2)，2.2(s，6H)，2.0(s，3H，CH3).
實施例2(S)-N-[[4-(N-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)的類似物化合物號6(S)-N-[[3-[4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制備三氟乙酸(S)-N-[[3-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.076mmol)與丙酮和K2CO3(200mg)攪拌5分鐘，然后過濾并減壓濃縮。剩余物溶于DMSO并室溫攪拌。室溫下，在其中加入K2CO3(224mg，1.61mmol)和2-溴-5-硝基噻吩(246mg，1.18mmol)的攪拌好的溶液，攪拌過夜。用水淬滅反應混合物，用DCM萃取。用無水Na2SO4干燥有機層，減壓濃縮，得到粗產物，柱層析純化。(硅膠100-200目)洗脫1-2％MeOH的DCM溶液，得到75mg標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm7.84-7.83(1H，s，-Ar)，7.49-7.46(2H，d，-Ar)，7.01-6.98(2H，d，-Ar)，6.06-6.04(1H，s，-Ar)，5.98-5.96(1H，m，-NH)，4.810-4.78(1H，m，-CH)，4.10-4.04(1H，t，-CH2)，3.83-3.74(3H，m，-CH2)，3.66-3.55(4H，s，-CH2)，3.36-3.33(4H，s，-CH2)，2.06(3H，s，-CH3).
M+1＝446，M-NO2＝400實施例3
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2甲基]-氯丙酰胺(核心III)的類似物化合物號7(S)-N-[[3-[3-氟[4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺的制備將(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(WO 00/32599)(0.22g，0.454mmol)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二異丙胺(0.117g，0.9mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(0.13g，0.681mmol)，60℃下加熱反應混合物6-8小時。濃縮反應混合物。柱層析純化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷洗脫。
1HNMR(CDCl3)δppm 8.23(m，1H，NH)，7.8(d，1H，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.95(m，1H，Ar-H)，6.06(d，1H，Ar-H)，4.79(m，1H，CH)，4.45(m，1H，CH)，4.0(m，1H，CH)，3.81(m，1H，CH)，3.5(m，6H，CH2)，3.22(m，4H，NCH2)，1.62(d，3H，CH3).
實施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)的類似物化合物號8(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-二氟乙酰胺(1.06mmol，按WO 00/32599中所述制備)的乙腈(15ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.27g，2.11mmol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.2g，1.21mmol)，60℃下加熱反應混合物5小時。冷卻反應混合物，真空蒸發(fā)。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-100ml、2％MeOH/DCM-300ml柱層析純化剩余物。用2％MeOH/DCM洗脫產物。用己烷研磨產物，過濾風干，得到0.05g標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.82(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.97(t，1H)，6.8(t，1H)，6.2-5.65(m，2H)，4.8(m，1H)，4.1(t，1H)，3.8-3.4(m，7H)，3.2(m，4H).
M+H＝499，M+Na＝522，M+K＝538，M-NO2＝454
實施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-二氯乙酰胺(核心V)的類似物化合物號9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺將(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-二氯乙酰胺(0.996mmol，WO00/32599)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二異丙胺(0.35ml，1.984mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(309mg，1.48mmol)。60℃下加熱反應混合物6-8小時。濃縮反應混合物。剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，得到粗產物。柱層析純化粗產物，用2％MeOH的二氯甲烷洗脫。用乙醚研磨產物，過濾風干，得到0.15g標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δPPM8.98-8.96(b，1H，-NH)，7.833-7.81(d，1H)，7.77-7.49(dd，1H)，7.11-7.10(d1H)，7.039-6.97(t，1H)，6.27(s，1H)，6.18-6.16(d，1H)，4.85-4.84(d，1H)，4.13-4.7(t，1H)，3.83-3.78(t，1H)，3.67-3.58(6H)，3.29-3.24(4H)，實施例6(S)-N-[[3-氟-4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VI)的類似物化合物號10(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.55mmol)溶于乙腈。加入N-乙基二異丙胺(1.09ml，6.22mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(485mg，2.33mmol)。60℃下加熱反應混合物6-8小時。濃縮反應混合物。獲得的剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，得到粗產物。柱層析純化粗化合物，用2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫。用乙醚研磨產物，過濾風干，得到0.07g標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δPPM7.817-7.801(d，1H)，7.507-7.460(d，1H)，7.116-7.087(d，1H)，6.958-6.928(t，1H)，5.972-5.956(d，2H)，4.787-4.796(t，1H)，4.02-3.99(2H)，3.79-3.29(8H)，3.06-3.01(2H)，2.04(s，3H)，1-05-1.48(d，3H).
實施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)的類似物化合物號11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟化乙酰胺(0.88mmol，如WO00/32599所述制備)的乙腈(15ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.23g，1.75mmol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.16g，1mmol)，60℃下加熱17小時。冷卻反應混合物，真空蒸發(fā)。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，真空蒸發(fā)。用DCM-400ml、1％MeOH/DCM-200ml，2％MeOH/DCM-600ml柱層析純化剩余物。產物用2％MeOH洗脫。用己烷研磨產物，過濾風干，得到0.08g標題化合物。熔點＝145-150℃。
1HNMR(CDCl3)δppm 7.8(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.96(t，1H)，6.79(m，1H)，6.02(d，1H)，4.95-4.7(m，3H)，4.04(t，1H)，3.85-3.4(m，7H)，3.21(m，4H)M+H＝482，M+Na＝504實施例8(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)的類似物化合物號12(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.84mmol，如WO0206278所述制備)溶于乙腈(20ml)。在其中加入N-乙基二異丙胺(0.43g，3.36mol)和5-硝基-2-溴-噻吩(0.262g，1.26mmol)，60℃下加熱反應混合物48小時。濃縮反應混合物。剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到粗產物。柱層析純化粗化合物，用2％MeOH洗脫。用乙醚研磨產物，過濾風干，得到0.12g標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.78(d，1H)，7.36-7.30(d，1H)，7.01-6.98(d，1H)，6.64-6.58(t，1H)，6.26(m，1H)，5.88-5.8(d，1H)，4.75-4.73(m，1H)，4.01-3.95(t，1H)，3.74-3.56(5H)，3.36-3.34(d，2H)，3.25-3.22(d，2H)，3.16(s，3H)，2.01(s，3H)，1.63(s，2H)，1.34(b，1H).
化合物號17(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例1，化合物號4所述的方法，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制備標題化合物。
產率0.15gH1NMR(CDCl3)7.5(d，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.0(d，1H Ar-H)，6.6(t，1H，Ar-H)，5.95(m，1H，-NH)，5.33(d，1H，Ar-H)，4.7(m，1H，CH)，3.98(，1H，CH)，3.72-3.69(m，5H)，3.41-3.38(d，2H，CH2)，3.23-3.20(d，2H，CH2)，3.13(s，3H，-NCH3)，2.00(s，3H，COCH3)，1.64(m，2H)，1.27(t，1H).
實施例9(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)的類似物化合物號13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例1所述的方法，用相應的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制備標題化合物。
產率0.22g1H NMR(CDCl3)7.78(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.02(dd，1H)5.96(m，1H)，5.86(d，1H)4.76(m，1H)4.00(t，1H)，3.8-3.5(m，9H)，2.15(m，2H)，2.02(s，3H).
M+H＝478，M+Na＝500，M+K＝516，M-NO2-432化合物號14(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例1，化合物號4所述的方法，用相應的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制備標題化合物。
產率0.24g1H NMR(CDCl3)7.5(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，Ar-H)，6.86(t，1H，Ar-H)6.0(s，1H，NH)，5.33(1H，d，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，4.00(t，1H，CH)，3.76-3.69(m，7H，CH2)，3.653.5(m，2H，CH2)，2.11(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，COCH3).
實施例10(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)化合物號16(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺根據(jù)實施例1，化合物號4所述的方法，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4{N-甲基-N-氨基-1-哌嗪基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制備標題化合物。
產率0.021g1H NMR(CDCl3)7.5(m，3H，Ar-H)，7.0(m，2H，Ar-H)，6.0(1H，m，NH)，4.7(m，1H，CH)，4.1(t，1H，CH)，3.8-3.5(m，9H，)，3.0-2.8(m，4H)，)，2.0(s，3H，COCH3).
雖然已用其具體實施方式
描述了本發(fā)明，本領域技術人員應理解有一些改變和等價物也在本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.一種具有式I結構的化合物 式I及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中T是5元(未)取代雜環(huán)，僅有一個選自氧、氮和硫的雜原子；與環(huán)C結合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元雜芳基，其可進一步被R代表的基團取代，其中R選自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R4和R5分別選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H，任選取代的C1-12烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H，C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、G1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)；X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Y和Z分別選自H、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋連基團；U和V分別選自H、可任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，優(yōu)選U和V是氫或氟；R1選自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；R3，R4分別選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基。
2.一種具有式II結構的化合物， 式II及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Q1選自O、S、NR11，其中R11如上定義；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、CHO、COR5、COOR5、CH(OAc)2、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，式II中環(huán)C是6-8元或更大的環(huán)，所述更大的環(huán)在各氮原子之間具有2或3個碳原子，所述環(huán)c包括 并可橋連形成如下雙環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位被烷基、環(huán)烷基、氟、羧酸和相應的酯、酰胺取代的烷基或橋連烷基任選取代，如下所示 或環(huán)C是6元環(huán)，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，該環(huán)C選自下列環(huán)，其中R11如上定義 或除上述之外，環(huán)C還包括下列結構 其中Q1＝NR11、O或S，該結構分別由式III、IV和V代表 式III 式IV 式V其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定義。
4.一種化合物，其選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號1)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲?；?2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號2)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號3)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號4)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號5)(S)-N-[[3-[4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(化合物號7)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(化合物號8)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺(化合物號9)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號10)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(化合物號11)(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號12)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號13)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號14)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲?；鶀-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物號15)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號16)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物號17)。
5.一種藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1、2、3或4所述的化合物和藥物學上可接受的載體。
6.一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥物有效量的權利要求1、2、3或4所述的化合物，或其生理上可接受的酸加成鹽，以及藥物學上可接受的載體，用于治療微生物感染。
7.一種治療或預防哺乳動物微生物感染的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用權利要求6所述的藥物組合物。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述微生物感染是由革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌引起的。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述革蘭氏陽性細菌選自葡萄球菌、鏈球菌、芽孢桿菌、棒狀桿菌、梭菌、消化鏈球菌、利斯特氏菌和軍團菌。
10.一種治療或預防哺乳動物需氧性或厭氧性細菌感染的方法，其特征在于，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的具有式I結構的化合物 式I及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中T是5元(未)取代雜環(huán)，僅有一個選自氧、氮和硫的雜原子；與環(huán)C結合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元雜芳基，其可進一步被R代表的基團取代，其中R選自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R4和R5分別選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H，任選取代的C1-12烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H，C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)；X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Y和Z分別選自H、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋連基團；U和V分別選自H、可任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，優(yōu)選U和V是氫或氟；R1選自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；R3，R4分別選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基。
11.一種治療或預防哺乳動物需氧性或厭氧性細菌感染的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的具有式II結構的化合物 式II及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Q1選自O、S、NR11，其中R11如上定義；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、G1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
12.如權利要求11所述的治療或預防需氧性或厭氧性細菌感染的方法，其特征在于，環(huán)C是6-8元或更大的環(huán)，所述更大的環(huán)在各氮原子之間具有2或3個碳原子，所述環(huán)C包括 并可橋連形成如下雙環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位被烷基、環(huán)烷基、氟、羧酸和相應的酯、酰胺取代的烷基或橋連烷基任選取代，如下所示 或環(huán)C是6元環(huán)，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，該環(huán)C選自下列環(huán)，其中R11如上定義 或除上述之外，環(huán)C還包括下列結構 其中Q1＝NR11、O或S，該結構分別由式III、IV和V代表 式III 式IV 式V其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定義。
13.一種治療或預防哺乳動物導管感染和異體或假體感染的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的具有式I結構的化合物 式I及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中T是5元(未)取代雜環(huán)，僅有一個選自氧、氮和硫的雜原子；與環(huán)C結合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元雜芳基，其可進一步被R代表的基團取代，其中R選自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R4和R5分別選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H，任選取代的C1-12烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H，C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)；X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Y和Z分別選自H、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋連基團；U和V分別選自H、可任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，優(yōu)選U和V是氫或氟；R1選自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；R3，R4分別選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基。
14.一種治療或預防哺乳動物導管感染和異體或假體感染的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的具有式II結構的化合物 式II及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物，其中R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Q1選自O、S、NR11，其中R11如上定義；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
15.一種治療或預防哺乳動物導管感染和異體或假體感染的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的如權利要求14所述的式II結構的化合物，其中，環(huán)C是6-8元或更大的環(huán)，所述更大的環(huán)在各氮原子之間具有2或3個碳原子，所述環(huán)C包括 并可橋連形成如下雙環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位被烷基、環(huán)烷基、氟、羧酸和相應的酯、酰胺取代的烷基或橋連烷基任選取代，如下所示 或環(huán)C是6元環(huán)，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，該環(huán)C選自下列環(huán)，其中R11如上定義 或除上述之外，環(huán)C還包括下列結構 其中Q1＝NR11、O或S，該結構分別由式III、IV和V代表 式III 式IV 式V其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定義。
16.一種制備式I化合物， 式I及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物的方法，其中T是5元(未)取代雜環(huán)，僅有一個選自氧、氮和硫的雜原子；與環(huán)C結合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元雜芳基，其可進一步被R代表的基團取代，其中R選自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R4和R5分別選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H，任選取代的C1-12烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H，C1-6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是0-3的整數(shù)；X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Y和Z分別選自H、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋連基團；U和V分別選自H、可任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基，優(yōu)選U和V是氫或氟；R1選自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；R3，R4分別選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；該方法包括使式VI的胺 式VI與式R-T-R12的雜芳基化合物反應，其中T、R1、Y、Z、U、V和n如上定義，M1選自NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、異丙基、乙酰基、環(huán)丙基、烷氧基或乙酰基，R12是選自氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5的合適的離去基團。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，式VI的胺在選自碳酸鉀、N-乙基二異丙胺或磷酸氫二鉀的堿存在下，與式R-T-R12的雜芳基化合物反應。
18.一種制備式II的化合物 式II及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、對映體、非對映體、N-氧化物、前藥或代謝物的方法，其中R1選自(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分別是H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一個或多個取代的C1-6烷基；U和V分別選自氫、任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基；Y和Z分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C3-12環(huán)烷基，(4)C0-3橋連基團；X選自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氫、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、雜芳基；Q1選自O、S、NR11，其中R11如上定義；G、J、L分別選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一個或多個取代的C1-12烷基；其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一個或多個取代的C1-6烷基、芳基、雜芳基；R6和R7分別選自H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分別選自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；該方法包括使式VI的胺 式VI與式VII的雜芳基化合物反應， 式VII其中R1、Y、Z、U、V、G、J、L、Q1和n如上定義，M1選自NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、異丙基、乙?；h(huán)丙基、烷氧基或乙酰基，R12是選自氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5的合適的離去基團。
19.如權利要求18所述的制備式II化合物的方法，其特征在于，式II中環(huán)C是6-8元或更大的環(huán)，所述更大的環(huán)在各氮原子之間具有2或3個碳原子，所述環(huán)c包括 并可橋連形成如下雙環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位被烷基、環(huán)烷基、氟、羧酸和相應的酯、酰胺取代的烷基或橋連烷基任選取代，如下所示 或環(huán)C是6元環(huán)，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，該環(huán)C選自下列環(huán)，其中R11如上定義 或除上述之外，環(huán)C還包括下列結構 其中Q1＝NR11、O或S，該結構分別由式III、IV和V代表 式III 式IV 式V其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定義。
20.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述式VII的雜芳族化合物與式VI的胺在選自Pd2(dba)3和Pd(OAc)2的配體存在下反應。
21.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述式VII的雜芳族化合物是2-溴噻吩。
22.如權利要求18所述的方法，其特征在于，式VI化合物與式VII化合物的反應是在溶劑存在下進行的，其中所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、和乙二醇。
23.如權利要求18所述的方法，其特征在于，式VI化合物與式VII化合物的反應是在合適的堿的存在下進行的，其中所述堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉和磷酸氫二鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些取代的苯基噁唑烷酮及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明作為抗菌劑的化合物的藥物組合物。該化合物可用作抗菌劑，有效抵抗許多人和獸醫(yī)學病原體，包括革蘭氏陽性需氧細菌，如多抗性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，厭氧生物，例如類菌體和梭菌，以及抗酸性生物，例如結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和分枝桿菌。
文檔編號C07D413/12GK1668308SQ02829548
公開日2005年9月14日 申請日期2002年7月29日 優(yōu)先權日2002年7月29日
發(fā)明者A·梅塔, S·魯?shù)吕? A·V·S·拉賈拉奧, A·S·亞達夫, A·拉坦 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司