專利名稱：制備4′－溴甲基－2－氰基聯(lián)苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在工業(yè)上方便地制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法，4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯可以用作藥物產(chǎn)品的合成中間體。
背景技術(shù)：
如JP-A-63-23868所公開的，4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯是可以用作藥物產(chǎn)品的合成中間體，如具有血管緊張至素II拮抗作用的化合物。有各種制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法，其以前已經(jīng)公開。
JP-A-6-192170描述了在偶氮二化合物(azobis compound)存在的下，在鹵化烴溶劑中使用溴化劑如N-溴代琥珀酰亞胺等溴化4-甲基聯(lián)苯化合物的方法。但是，這種方法使用昂貴的N-溴代琥珀酰亞胺等作為溴化劑，且在工業(yè)上是不利的。
JP-A-8-127562描述了在自由基引發(fā)劑存在下，通過與作為溴化劑的便宜的溴的反應(yīng)來制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法。但是，這種方法使用克分子數(shù)相等的溴且副產(chǎn)溴化氫。因為副產(chǎn)的溴化氫抑制反應(yīng)，需要補充自由基引發(fā)劑以完成該反應(yīng)。此外，該方法的缺陷在于進一步的凈化對工業(yè)使用是必需的，因為在反應(yīng)系統(tǒng)中殘余的溴導致得到的產(chǎn)品著色。
JP-A-2002-88044描述了一種通過在減壓下進行在上述的JP-A-8-127562中描述的反應(yīng)而從系統(tǒng)中除去副產(chǎn)的溴化氫的方法。但是，該方法需要在減壓下進行，并且需要特殊的設(shè)備。此外，因為需要用于處理為強酸性氣體的溴化氫的設(shè)備，這不是工業(yè)上有利的方法。此外，因為溴中包含的一半溴原子對該反應(yīng)沒有貢獻，這種方法在經(jīng)濟上也是不利的。
WO99/33788描述了一種方法，該方法包含使用通過作為溴化劑的氫溴酸水溶液與過氧化氫反應(yīng)制備的溴，和通過過氧化氫的作用，溴化副產(chǎn)的溴化氫中而再生溴。但是，因為這種方法需要使用48％的氫溴酸水溶液和50％的過氧化氫水溶液，在該系統(tǒng)中水含量增加和容積效率降低。此外，因為需要使用的高濃度的過氧化氫水溶液，其處理是危險的，這種方法不是工業(yè)上有利的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種可以在工業(yè)上方便地制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法。
在努力解決上面所述的問題方面，本發(fā)明人進行了深入細致的研究，并且發(fā)現(xiàn)在自由基引發(fā)劑存在下的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯與溴的反應(yīng)中，氧化劑的共存可以在沒有抑制溴化氫的條件下進行反應(yīng)，原因在于副產(chǎn)的溴化氫轉(zhuǎn)變成了溴。此外，他們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)用0.5當量的溴完成且可以經(jīng)濟地制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯，導致本發(fā)明的完成。因而，本發(fā)明提供下列(1)一種制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法，該方法包含在自由基引發(fā)劑和氧化劑的存在下，4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯與溴反應(yīng)。
(2)上面所述(1)的方法，其中氧化劑是溴酸鹽或氯酸鹽。
(3)上面所述(1)的方法，其中氧化劑是溴酸鈉。
(4)上面所述(1)-(3)任何一項的方法，其中反應(yīng)系統(tǒng)含有水。
(5)上面所述(4)的方法，其中所述的水量為催化量。
下面將詳細解釋本發(fā)明。本發(fā)明的制備方法的合成路線示意如下 本發(fā)明可以通過下面的方法完成例如在自由基引發(fā)劑和氧化劑存在下，由式(I)表示的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯與溴在溶劑中反應(yīng)。雖然試劑的添加順序沒有受到特別限制，但考慮到操作性，優(yōu)選向4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯、自由基引發(fā)劑和氧化劑的混合物中加入溴或其溶液，所述的混合物事先已放置在溶劑中。備選地，可以同時加入溴和自由基引發(fā)劑或其溶液。為了反應(yīng)平穩(wěn)進行，優(yōu)選在反應(yīng)期間攪拌反應(yīng)的混合物。
在本發(fā)明中，每摩爾的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯使用的溴量為0.4至0.7摩爾，優(yōu)選為0.45至0.60摩爾，更優(yōu)選為0.52至0.58摩爾，4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯是原料。當每摩爾的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯使用的溴量低于0.4摩爾，未反應(yīng)的原料趨向于容易保留，當它超過0.7摩爾時，副產(chǎn)的二溴化物形式趨向于增加。
本發(fā)明中的原料4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯可以通過已知的方法如在J.Med.Chem.1991，34，2525-2547、JP-A-4-244080、JP-A-4-253949、JP-A-6-9536等中描述的方法制備。
至于自由基引發(fā)劑，使用的是偶氮二化合物，過氧化物等。具體地，偶氮二化合物包括2，2’-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、2，2’-偶氮二異丁腈、2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)；過氧化物包括過氧化二苯甲酰、過氧化二叔丁基等，優(yōu)選2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)，特別優(yōu)選2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)。
相對于作為原料的4′-甲基-2-氰基聯(lián)苯，自由基引發(fā)劑的使用量為0.1至10摩爾％，優(yōu)選為1至4摩爾％。當自由基引發(fā)劑的使用量相對于4′-甲基-2-氰基聯(lián)苯低于0.1摩爾％時，反應(yīng)趨向于緩慢，且當其超過10摩爾％時，與加入其中的量相比作用小，這在工業(yè)上是不利的。
至于氧化劑，可以提及處理相對安全的氧化劑，如溴酸鹽(例如，溴酸鈉、溴酸鉀等)；氯酸鹽(例如，氯酸鈉、氯酸鉀等)，其中優(yōu)選溴酸鈉。
使用的氧化劑的量僅需要用于從副產(chǎn)溴化氫的再生溴需要的理論量或稍微超過該量，其相對于作為原料的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯的量為9至20摩爾％，優(yōu)選為12至17摩爾％。當氧化劑的使用量相對于4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯而言低于9摩爾％時，未不充分地再生溴且收率趨向于下降，當氧化劑的使用量超過20摩爾％時，與加入其中的量相比作用小，這在工業(yè)上不利的。
至于本發(fā)明使用的溶劑，可以提及鹵化烴、含有5至7個碳原子的烷烴、脂族酯等。其具體實例包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯、鄰-二氯苯、溴苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等。在這些中，優(yōu)選的是單氯苯和乙酸乙酯。
相對于作為原料的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯而言，溶劑的使用量一般為0.5至20-重量倍，優(yōu)選為1至20-重量倍，更優(yōu)選為1至15-重量倍，再優(yōu)選為3至15-重量倍。小于這個范圍的量在工業(yè)上是不利的，因為攪拌效率趨向于差，且高于這個范圍的量在工業(yè)上也是不利的，因為反應(yīng)趨向于緩慢等。
在本發(fā)明中，優(yōu)選反應(yīng)系統(tǒng)中包含水。大水的存在顯著地提高了攪拌效率和可以使反應(yīng)平穩(wěn)進行。使用的溶劑中的水含量為0.01至50％(w/w)，優(yōu)選為0.05至30％(w/w)。甚至當含有的水量約為催化量(使用溶劑的0.01至2.0％(w/w)，優(yōu)選為0.05至0.5％(w/w))，反應(yīng)充分進行。使用溶劑的水含量低于0.01％(w/w)對于工業(yè)制備是不優(yōu)選的，因為攪拌效率趨向于未充分地提高，且使用溶劑的水含量高于50％(w/w)對于工業(yè)制備是不優(yōu)選的，因為生收率趨向于下降。
反應(yīng)的溫度根據(jù)自由基引發(fā)劑等變化，一般為50至100℃，優(yōu)選為50至85℃，更優(yōu)選為60至85℃，再更優(yōu)選為60至70℃。反應(yīng)溫度低于這個范圍，在工業(yè)上是無價值的，因為反應(yīng)趨向于慢，反應(yīng)溫度高于這個范圍，在工業(yè)上是無價值的，因為自由基引發(fā)劑趨向于不穩(wěn)定等。自由基還可以主要通過光照射自由基引發(fā)劑而制備。在這種情況下，可以使用水銀燈等。根據(jù)上述的各種反應(yīng)條件，可以適當?shù)貨Q定反應(yīng)時間(例如，約3至10小時)。
從反應(yīng)混合物中分離和提純通過上述反應(yīng)得到的4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯。方法包括但不限于，通過過濾方法除去無機鹽等，且根據(jù)需要，按照常規(guī)方法，蒸發(fā)溶劑，從不同的適宜溶劑中再結(jié)晶等。
通過本發(fā)明得到的4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯可以得到具有血管緊縮素II拮抗作用的化合物，該化合物是通過例如JP-A-63-23868、JP-A-6-298684等中描述的方法得到。
實施例以下，通過參考實施例來具體地解釋本發(fā)明，實施例不應(yīng)當認為是對本發(fā)明的限制。
實施例1向一氯代苯(300g)中加入4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯(105g，0.54摩爾)和溴酸鈉(12.3g，0.082摩爾)，內(nèi)部溫度設(shè)置為65℃。加入2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(2.0g，0.010摩爾)后，在5個小時內(nèi)滴加溴(45.6g，0.29摩爾)，將混合物加熱1小時。然后，將得到的無機鹽過濾掉，反應(yīng)溫度冷卻到5℃。通過過濾收集沉淀的晶體，得到4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(110g，0.405摩爾)(收率75％)。
實施例2用2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈(dimethylvarelonitrile))(2.5g，0.010摩爾)代替2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)，進行與實施例1中相似的反應(yīng)和處理，得到4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(113g，0.416摩爾)(收率77％)。
實施例3通過向一氯代苯(300g)中加入水(0.3g)，進行與實施例1中相似的反應(yīng)和處理，得到4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(114g，0.421摩爾)(收率78％)。
實施例4向一氯代苯(157.5g)中加入溶解在水(22.9g)中的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯(105g，0.540摩爾)和溴酸鈉(12.1g，0.080摩爾)，將內(nèi)部溫度設(shè)置為80℃。在一氯代苯(21g)中加入1/6-倍量的2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)(2.0g，0.010摩爾)的溶液(以下稱為溶液A)。然后，在5小時內(nèi)，同時滴加5/6-倍量的溶液A和溴(45.6g，0.287摩爾)，將混合物在70℃加熱1小時。分離和除去水層，將反應(yīng)混合物冷卻到5℃。通過過濾收集沉淀的晶體，得到4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(114g，0.416摩爾)(收率78％)。
實施例5向一氯代苯(105.0g)中加入溶解在水(25.4g)中的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯(105g，0.540摩爾)和溴酸鈉(12.1g，0.080摩爾)，將內(nèi)部溫度設(shè)置為80℃。加入1/6-倍量的溶液A。然后，在5小時內(nèi)，同時滴加5/6-倍量的溶液A和溴(45.6g，0.287摩爾)，將混合物在70℃加熱1小時。分離和除去水層，將反應(yīng)混合物冷卻到5℃。通過過濾收集沉淀晶體，得到4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯(114g，0.416摩爾)(收率78％).
如前面結(jié)果所示，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的實施例中，通過共同存在作為氧化劑的溴酸鈉，使用稍微超過0.5當量的作為原料的4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯的量的溴，可以進行溴化。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以在工業(yè)上有利地制備作為藥物產(chǎn)品原料的4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，因為反應(yīng)沒有受到在溴化反應(yīng)進行中得到的副產(chǎn)溴化氫的抑制，促進了反應(yīng)，可以在不補充自由基引發(fā)劑下完成本反應(yīng)。結(jié)果是，只有極微量的溴保留在反應(yīng)系統(tǒng)中，其反過來提供了由于得到的產(chǎn)品不被著色所導致的益處。
此外，因為，不必從反應(yīng)系統(tǒng)去除強酸性氣體溴化氫或?qū)ζ溥M行處理，因此不需要安置特殊的設(shè)備。此外，因為可以有效地使用溴中包含的兩個溴原子，其在經(jīng)濟上也是有利的。此外，因為需要加入到反應(yīng)系統(tǒng)的水量相當少，可以提高容積效率，并且不需要使用有危險的高濃度的過氧化氫水溶液。
本申請基于在日本提交的專利申請No.172016/2002，其內(nèi)容在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備4’-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的方法，該方法包含在自由基引發(fā)劑和氧化劑的存在下，4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯與溴反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氧化劑是溴酸鹽或氯酸鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中氧化劑是溴酸鈉。
4.權(quán)利要求1至3任何一項的方法，其中反應(yīng)系統(tǒng)含有水。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的水量為催化量。
全文摘要
一種制備4’－溴甲基－2－氰基聯(lián)苯的方法，該方法的特征在于，在自由基引發(fā)劑和氧化劑的存在下，4’－甲基－2－氰基聯(lián)苯與溴反應(yīng)。根據(jù)該方法，可以將溴化過程中作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的溴化氫通過氧化劑的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殇?。可以避免諸如溴化氫對反應(yīng)的抑制和由溴導致的變色的問題。因此，可以在工業(yè)上方便地制備可以用作藥物原料的4’－溴甲基－2－氰基聯(lián)苯。
文檔編號C07C253/30GK1628094SQ02829119
公開日2005年6月15日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月12日
發(fā)明者山田誠二, 石原顯, 仲松敏夫 申請人:住友化學株式會社