專利名稱：制備頭孢菌素側(cè)鏈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含氮有機堿與式(I)羧酸的鹽的方法 其中-Q是氮、烴基(hydrocarbyl，CH)或氯代二價碳基(chlorocarbyl，CCl)；-R是三苯甲基、二苯甲基或?qū)籽趸S基。
該方法從式(II)的化合物起始，提供了高產(chǎn)率和高純度的式(I)化合物 其中Q如以上所定義。
式(I)的酸與含氮有機堿的鹽可以被容易地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸(I)或轉(zhuǎn)化成其溶劑合物，或轉(zhuǎn)化成通式(III)的化合物，其可以被分離或直接用于制備第三代和第四代頭孢菌素類抗生素，如頭孢地尼和頭孢達(dá)肟(cefdaloxime)。
在通式(III)的化合物中，Q和R如以上所定義，Z是頭孢菌素類抗生素合成中常規(guī)使用的羧基活化基團(tuán)，如酸酐、酯或酰鹵。
背景技術(shù)：
式(I)的羧酸是制備對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有廣譜活性和高效性的第三代和第四代頭孢菌素的重要合成子。
迄今已知的制備上述化合物的更有效的方法包括(圖式1)通過肟基與氫化鈉(US 4935508)或叔丁醇鉀(US 5637721)成鹽以及隨后與式(V)的鹵化物反應(yīng)將式(IV)的酯衍生化，獲得式(VI)的衍生物。反應(yīng)產(chǎn)率通常不超過80％。式(VI)的化合物必須經(jīng)水解反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化成式(I)的酸，隨后須將該酸以與有機酰胺的溶劑合物的形式純化?？偖a(chǎn)率通常不超過60％，就生產(chǎn)率而言，該方法不適當(dāng)，因為獲得純度適于隨后使用的式(I)的酸需要很多步驟。
(圖式1)在圖式1的化合物中，Q和R如以上所定義，R’是烷基。
另一方面，如Bucourt等在Tetrahedron 34，2233(1978)中所報道，在叔胺存在將下式(IV)的酯與式(V)的鹵化物反應(yīng)(圖式2)生成式(VII)的N-功能基化的化合物或式(VIII)的N，O-二功能基化的化合物，其中Q、R和R’如以上所定義。
(圖式2)
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過在含氮有機堿存在下，于工業(yè)惰性有機溶劑中，可式(II)的羧酸與式(V)的鹵化物反應(yīng)可一步獲得高產(chǎn)率和高純度的式(I)化合物與含氮有機堿的鹽。
所述的鹽可有利地用于制備中間體，該中間體可被分離或直接用于制備第三代和第四代頭孢菌素。事實上，由于它們在常規(guī)用于這些制備的有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中有良好的溶解度，這些鹽可以使反應(yīng)速率更快，在所獲得產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度方面具有優(yōu)勢。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備含氮有機堿與通式(I)的羧酸的鹽的方法 其中-Q是氮、烴基(CH)或氯代二價碳基(CCl)，優(yōu)選氮；-R是三苯甲基、二苯甲基或?qū)籽趸S基，優(yōu)選三苯甲基；該方法包括在含氮有機堿和有機惰性溶劑的存在下，將通式(II)的羧酸 其中Q具有以上定義的含義，與式(V)的鹵化物反應(yīng)(V)RX其中R具有以上定義的含義，X是選自氯、溴和碘的鹵素。
含氮有機堿可選自叔胺，優(yōu)選三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺；脒，優(yōu)選二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)；胍，優(yōu)選四甲基胍。有機惰性溶劑可選自鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷和二氯乙烷；羧酸酯，優(yōu)選乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，優(yōu)選丙酮、二乙基酮和甲基乙基酮；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；芳香烴，優(yōu)選苯、甲苯和二甲苯；醚，優(yōu)選四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；亞砜或砜，優(yōu)選二甲亞砜、二甲砜和環(huán)丁砜；或其混合物。
可以在-50℃至200℃，優(yōu)選0℃至100℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
典型而言，以相對于式(II)化合物的化學(xué)計算量或以略微過量的摩爾數(shù)使用鹵化物(V)，而有機堿可以以1∶1至1∶10，優(yōu)選1∶2至1∶5范圍內(nèi)的比例存在。
通常加入由式(II)的化合物、堿和有機惰性溶劑組成的混合物中的鹵化物可以以一份或分多份直接加入，或?qū)⑵湎热苡谶m宜的有機溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中，然后在幾分鐘至若干小時范圍的時間內(nèi)加入反應(yīng)混合物中。通常當(dāng)殘留的化合物(II)低于3％(HPLC分析)時視為反應(yīng)完全。
下文中稱為化合物(IA)的鹽通常在反應(yīng)過程中或在冷卻混合物時結(jié)晶，因此可以被容易地濾出。它們通常以高純度形式獲得；如果必要，可以通過在10℃至100℃，優(yōu)選25℃至70℃范圍內(nèi)的溫度下，用選自以下的惰性有機溶劑處理將它們進(jìn)一步純化以除去任何副產(chǎn)物(如二-或三-功能基化的產(chǎn)物)鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷或二氯乙烷；芳香烴，優(yōu)選甲苯或二甲苯；或其混合物，任選存在共溶劑如酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。通過用水或含水溶劑處理可進(jìn)一步純化鹽(IA)，以除去存在的痕量起始化合物(II)和任何水溶性的胺鹽酸鹽。
干燥鹽(IA)不需要特殊操作，可以例如在30℃至100℃的溫度下，于真空或通風(fēng)下進(jìn)行。
根據(jù)文獻(xiàn)(Liebigs Ann.1996，1743-1749)中報道的常規(guī)方法，鹽(IA)可用于制備相應(yīng)的式(I)的游離酸和其例如與甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶劑合物。
甚至更有利的是，根據(jù)文獻(xiàn)(US 6,093,814、Organic Process Research &Development 1997，1 121-123)中所述的方法，鹽(IA)可用于制備通式(III)的活潑衍生物，其可以被分離或直接用于?；磻?yīng)以獲得頭孢菌素類抗生素，如頭孢地尼、頭孢達(dá)肟和其它第三代和第四代頭孢菌素。
在式(III)的化合物中，Q和R如上所述，Z是羧基活化基團(tuán)，其和與其結(jié)合的C＝O基團(tuán)一起形成1.式-C(O)-O-P(O)(OR1)2的混合酸酐，其中R1是芳基或C1-C6直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選的酸酐是與二乙基磷酸的式-C(O)-O-P(O)(OEt)2的酸酐(Synthetic Communication，28(1)，1998，35-44)；2.式-C(O)-O-P(S)(OR1)2的混合酸酐，其中R1如以上所定義；優(yōu)選的酸酐是與二乙基硫代磷酸的式-C(O)-O-P(S)(OEt)2的酸酐(EP 0812846)；3.式-C(O)-O-SO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；優(yōu)選的混合酸酐是與對甲苯磺酸的式-C(O)-O-SO2(p-C6H4)CH3的酸酐(US5,589,594)；4.式-C(O)-O-COR1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；優(yōu)選的混合酸酐是與新戊酸的式-C(O)-O-COC(CH3)3的酸酐；5.式-C(O)-O-CO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；優(yōu)選的混合酸酐是與乙基碳酸的式-C(O)-O-CO2Et的酸酐；6.式-C(O)-O-R2的活潑酯，其中R2是芳基或雜環(huán)殘基如五氯-1-苯基、苯并三唑-1-基、N-琥珀酰亞氨基、N-鄰苯二甲酰亞氨基；優(yōu)選與1-羥基苯并三唑的酯(The Journal of Antibiotics，1990，43(12)，1564-1572)；7.式-C(O)-S-R3的硫酯，其中R3是選自2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基的雜環(huán)殘基；優(yōu)選與2-巰基苯并噻唑的硫酯(EP 0037380、EP 0849269)；
8.式-C(O)NR3R4的活潑酰胺，其中NR3R4是選自咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基的含氮雜環(huán)殘基；優(yōu)選與苯并三唑-3-氧化-1-基的酰胺(The Journal of Antibiotics，1993，46(2)，359-361)；9.式-C(O)Cl的酰氯，其中化合物(I)的氨基可以是游離的或是與無機酸或有機酸的鹽的形式(US 6,030,965)。
與式(I)的酸相比，在常規(guī)用于活化反應(yīng)的有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中，鹽(IA)的溶解度通常更大，反應(yīng)通常更快，產(chǎn)率更高且產(chǎn)生的式(III)的化合物純度更好。
因此，可以用鹽(IA)完成制備通式(IX)的頭孢菌素的方法， 該方法包括將式(IA)的鹽轉(zhuǎn)化成式(III)的化合物，將后者與適宜的7-氨基-頭孢烷酸衍生物反應(yīng)以及隨后將肟基去保護(hù)。
在式(IX)的化合物中，Q如以上所定義，A是頭孢菌素化學(xué)的典型殘基，優(yōu)選乙烯基(-CH＝CH2)或甲氧基亞甲基(-CH2-O-CH3)。
根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施方案，制備了化合物(IX)頭孢地尼(其中Q是烴基(-CH)且A是乙烯基)和頭孢達(dá)肟(其中Q是烴基(-CH)且A是甲氧基亞甲基)。
以下實施例更詳細(xì)地闡述了本發(fā)明。
實施例實施例1 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽的制備。
在劇烈攪拌下，于2.5小時內(nèi)，向于84-90℃加熱的200g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸在2.2升環(huán)丁砜和500ml三乙胺中的混懸液中，加入溶于1300ml甲苯的297g三苯基氯甲烷。劇烈攪拌下，將反應(yīng)混合物于85-90℃保持1小時。將混懸液冷卻至20℃并于1.5小時后過濾。將固體用水和甲苯洗滌、然后干燥，獲得475g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽。
IR(KBr)cm-13440-3230，3054，1610。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.10(15H，mm，苯基-H)；7.00(2H，s，-NH2)；6.50(1H，s，噻唑-H)；2.97(6H，q，-CH2三乙胺)；1.14(9H，t，-CH3三乙胺)。
按照實施例1中所述的方法，但是用適宜的有機堿代替三乙胺，獲得了以下化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三丁銨鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基嗎啉鎓鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基吡咯烷鎓鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基哌啶鎓鹽。
實施例2 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸的制備。
在劇烈攪拌下，于2.5小時內(nèi)，向于85-90℃加熱的200g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸在2.2升環(huán)丁砜和500ml三乙胺中的混懸液中，加入溶于1300ml甲苯的297g三苯基氯甲烷。劇烈攪拌下，將反應(yīng)混合物于84-90℃保持1小時。將混懸液冷卻至20℃并于1.5小時后過濾。用水洗滌固體后，將其加入150ml純化水和1100ml乙醇中。將混懸液加熱至50℃，于30分鐘內(nèi)再加入1100ml乙醇。在1小時內(nèi)將混合物逐漸冷卻至10℃，通過加入20％鹽酸將其酸化至pH4.0，然后于10℃下保持1小時并過濾。將固體用水洗滌、干燥，獲得366g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸。
與文獻(xiàn)(Kamachi等，The Journal of Antibiotics，1990，1564-1572)報道的數(shù)據(jù)比較，IR和NMR分析確證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實施例3 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽的純化。
將150g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽于600ml甲苯中的混懸液加熱至65℃并在攪拌下于65℃放置60分鐘。然后將混懸液冷卻至5℃并于1小時后過濾。將固體用甲苯洗滌并在真空下于65℃干燥12小時，獲得134g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽。
實施例4 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽的純化。
將300g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽于600ml純化水中的混懸液冷卻至10℃并在攪拌下放置2小時。然后將混懸液冷卻至2℃并于1小時后過濾。將固體用水洗滌、然后干燥，獲得192g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽。
實施例5 2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基硫代乙酸酯的制備。
室溫下，向310g二(2-巰基苯并噻唑基)二硫化物于2250ml二氯甲烷中的混懸液中，加入244g三苯基膦并在攪拌下將混懸液于21℃保持30分鐘。之后，在5分鐘內(nèi)向混懸液中加入465g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽。將溫度升高至27℃。將混懸液于23-25℃下保持90分鐘，然后過濾，將固體用二氯甲烷洗滌并干燥，獲得456g 2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基硫代乙酸酯。
與文獻(xiàn)(Wollmann等，Liebigs Ann.，1996，1743-1749)報道的數(shù)據(jù)比較，NMR分析確證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.24(1H，d)；8.13-8.07(1H，d)；7.63-7.53(2H，m)；7.40-7.20(17H，m)；6.83(1H，s)。
權(quán)利要求
1.制備含氮有機堿與通式(I)羧酸的鹽的方法 其中-Q是氮、烴基(CH)或氯代二價碳基(CCl)；-R是三苯甲基、二苯甲基或?qū)籽趸S基；該方法包括在含氮有機堿和有機惰性溶劑的存在下，將通式(II)的羧酸 其中Q具有以上定義的含義，與式(V)的鹵化物反應(yīng)(V) RX其中R具有以上定義的含義，X是選自氯、溴和碘的鹵素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的含氮有機堿是選自以下的叔胺三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的含氮有機堿是選自二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)的脒。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的有機堿是四甲基胍。
5.以上權(quán)利要求中任意一項的方法，其中的惰性有機溶劑選自鹵代烴、羧酸酯、酮、酰胺、芳香烴、醚、亞砜或砜或其混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的惰性有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二乙基酮、甲基-乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲亞砜、二甲砜和環(huán)丁砜或其混合物。
7.以上權(quán)利要求中任意一項的方法，其進(jìn)一步包括將權(quán)利要求1所定義的鹽轉(zhuǎn)化成各自的羧酸(I)。
8.含氮有機堿與通式(I)的羧酸的鹽 其中-Q是氮、烴基(CH)或氯代二價碳基(CCl)；-R是三苯甲基、二苯甲基或?qū)籽趸S基。
9.權(quán)利要求8的鹽，其中的含氮有機堿是選自以下的叔胺三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三辛胺。
10.權(quán)利要求8的鹽，其中的含氮有機堿是選自二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)的脒。
11.權(quán)利要求8的鹽，其中的含氮有機堿是四甲基胍。
12.選自以下的權(quán)利要求9的鹽(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三乙銨鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸三丁銨鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基嗎啉鎓鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基吡咯烷鎓鹽；(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N-甲基哌啶鎓鹽。
13.制備通式(IX)的頭孢菌素的方法， 其中Q如權(quán)利要求1中所定義，A是乙烯基或甲氧基亞甲基，該方法包括將式(III)的衍生物與7-氨基-頭孢烷酸反應(yīng)，隨后將肟基去保護(hù)， 其中Q和R如權(quán)利要求1中所定義，Z是羧基活化基團(tuán)，該方法的特征在于由權(quán)利要求8-12的鹽獲得式(III)的衍生物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在式(III)的化合物中，Z是羧基活化基團(tuán)，其和與其結(jié)合的C＝O基團(tuán)一起形成-式-C(O)-O-P(O)(OR1)2的混合酸酐，其中R1是芳基或C1-C6直鏈或支鏈烷基；-式-C(O)-O-P(S)(OR1)2的混合酸酐，其中R1如以上所定義；-式-C(O)-O-SO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；-式-C(O)-O-COR1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；-式-C(O)-O-CO2R1的混合酸酐，其中R1如以上所定義；-式-C(O)-O-R2的活潑酯，其中R2是選自五氯-1-苯基、苯并三唑-1-基、N-琥珀酰亞氨基、N-鄰苯二甲酰亞氨基的芳基或雜環(huán)殘基；-式-C(O)-S-R3的硫酯，其中R3是選自2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基的雜環(huán)殘基；-式-C(O)NR3R4的活潑酰胺，其中NR3R4是選自咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、苯并三唑基的含氮雜環(huán)殘基；-式-C(O)Cl的酰氯，其中式(I)化合物的氨基可以是游離的或是與無機酸或有機酸的鹽的形式。
15.權(quán)利要求13和14的方法，其中在式(IX)的化合物中，Q是烴基(-CH)，A是乙烯基(-CH＝CH2)。
16.權(quán)利要求13和14的方法，其中在式(IX)的化合物中，Q是烴基(-CH)，A是甲氧基亞甲基(-CH2-O-CH3)。
全文摘要
含氮有機堿與通式(I)的羧酸的鹽的制備方法，其中Q和R具有此公開內(nèi)容中所定義的含義，該鹽可用于制備頭孢菌素側(cè)鏈。
文檔編號C07D501/06GK1585758SQ02822214
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者W·卡布里, M·阿爾佩吉阿尼, G·波齊, G·P·馬丁, F·奧利瓦, V·皮扎米利奧, E·皮安塔 申請人:安蒂比奧蒂科斯有限公司