專利名稱：2－[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ燃捌渲虚g體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯和其中間體的新的制備方法。
背景技術(shù)：
已知2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯在某些除草化合物，例如在US4,783,285中公開的化合物的制備中作為中間體使用。這些化合物在作為蛋白酶抑制劑的活性化合物，例如在WO 97/36580中公開了這樣的化合物的制備中作為中間體也是已知的。根據(jù)在上述制備方法中這些化合物的用途，需要開發(fā)更簡單和更溫和的制備這些化合物的方法。
迄今為止，制備2-[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯的方法不是完全可接受的。例如，US4,783,285描述了一種四步合成2-甲基磺?；交酋Ｂ鹊姆椒ǎㄓ酶叩馑徕c將芳基硫化物氧化成芳基砜以及用氯水將芳基硫化物氧化成芳基磺酰氯。但是，該方法需要使用甲硫醇并且包括上述提及的多個氧化步驟，因此該方法是不利的。
因此，因此需要開發(fā)一種簡單、安全的可以大規(guī)模制備2-[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ鹊姆椒ā?br>
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種下式2-[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ鹊闹苽浞椒?其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步驟
a)在約50-190℃的溫度下，在一種極性非質(zhì)子溶劑中，使2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯與下式的化合物反應(yīng)RSO2-M+其中R如上所定義，M是鈉、鉀、鋰、銨或季銨；b)在約20至約60℃的溫度范圍內(nèi)，在約20至約60psi的壓力下，在一種極性非質(zhì)子溶劑中，步驟(a)中制備的物質(zhì)與氫氣反應(yīng)；和c)在鹽酸存在下，將步驟(b)中制備的物質(zhì)用亞硝酸鈉進行重氮化反應(yīng)并且所得的重氮鹽在銅(I)或銅(II)化合物或其混合物存在下在水中與二氧化硫反應(yīng)。
發(fā)明的詳細(xì)描述與現(xiàn)有技術(shù)中的方法相比，本發(fā)明的優(yōu)點是提供一種制備所需化合物的高產(chǎn)率方法，該方法所用的時間更短并且更簡單。與已知方法相比，本發(fā)明的方法還可以得到更高純度的產(chǎn)品，因此不需要進一步提純。本發(fā)明的方法可以有利地適應(yīng)于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明涉及一種制備下式的2-[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ鹊姆椒?其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括下列步驟 其中X是氯、氟或溴；M是鈉、鉀、鋰、銨或季銨；以及R如上所定義；
R優(yōu)選是C1-8烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基。R最優(yōu)選是甲基。X優(yōu)選是溴。
在反應(yīng)步驟(a)中，2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯與式RSO2-M+的亞磺酸鹽在一種極性溶劑中反應(yīng)。溶劑應(yīng)是非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺。溶劑優(yōu)選是DMSO。反應(yīng)應(yīng)在約50-約190℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在約50-150℃，最優(yōu)選在約75-約80℃的溫度范圍內(nèi)進行。反應(yīng)時間通常在1-24小時之內(nèi)，優(yōu)選在1-3小時之內(nèi)完成?？梢酝ㄟ^將反應(yīng)混合物倒入水中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)步驟(b)中，可以在甲醇和稀硫酸或乙醇中進行硝基苯基砜的氫化反應(yīng)以制備硫酸鹽形式或游離堿形式的氨基苯基砜。優(yōu)選在5-10摩爾％的VIII族金屬催化劑，例如鈀或銠存在下，優(yōu)選在鈀存在下進行該反應(yīng)。
反應(yīng)步驟(b)優(yōu)選在35-50psi的壓力下以及在約20-40℃的溫度下，在甲醇中進行。步驟(b)的反應(yīng)產(chǎn)物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)回收，例如濾出催化劑并且從濾液中蒸發(fā)除去過量的溶劑以獲得所需的產(chǎn)物。
反應(yīng)步驟(c)包括在鹽酸存在下，在約-5至約10℃，優(yōu)選0到約5℃的溫度范圍內(nèi)，2-甲基磺?；桨放c亞硝酸鈉水溶液進行重氮化反應(yīng)。接著與二氧化硫，例如溶解在乙酸中的二氧化硫，進行反應(yīng)。二氧化硫可以是氣態(tài)的或者是液態(tài)的。該反應(yīng)優(yōu)選在催化量的氯化銅(I)、氯化銅(II)二水合物或其混合物存在下進行。完全轉(zhuǎn)化的反應(yīng)時間通常在約2.5-3小時之間。反應(yīng)步驟(c)的產(chǎn)物可以通過過濾并且用水多次洗滌以除去痕量的銅鹽而分離。
本發(fā)明還包括一種砜中間體的制備方法，該砜中間體為反應(yīng)步驟(a)的反應(yīng)產(chǎn)物。該砜中間體具有下面的通式 其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基；當(dāng)Y在2位時，Y是NO2、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；當(dāng)Y在3、5或6位時，Y是氫、烷基、芳基、NO2、烷基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；當(dāng)Y在4位時，Y是氫、烷基、芳基或CF3，該方法包括在約50-150℃的溫度下，在一種極性非質(zhì)子溶劑中，具有如上定義的Y基團的2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯衍生物與下式的化合物反應(yīng)RSO2-M+其中R如上所定義，M是鈉、鉀、鋰、銨或季銨。
在此使用的術(shù)語“烷基”和“烷氧基”是指包括含1-8個碳原子的直鏈和支鏈烷基部分。術(shù)語“芳基”是指包括6-12個碳原子的芳基。術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
通過下面的具體的非限制性的實施例，進一步解釋本發(fā)明。
實施例12-甲基磺酰基硝基苯將甲烷亞磺酸鈉(33.5g；0.29mol；1.17eq)懸浮在DMSO(60mL)中。將懸浮液逐漸加熱到80℃(在約70℃時，該懸浮液變成一種澄清溶液)。將2-氯硝基苯(39.6g；0.25mol)溶解在DMSO(35mL)中并且在20分鐘內(nèi)滴加該溶液。反應(yīng)用HPLC進行監(jiān)測(Prodigy ODS-2，250×4.6mm，帶0.05％TFA的乙腈/水)，反應(yīng)3小時后，表明剩下的初始原料為2.4％。
將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，然后向其中滴加水(250mL)。逐漸析出產(chǎn)物。向其中加入更多的水(100mL)，并且將該淤漿攪拌30分鐘。過濾固體，用水(3×100mL)進行洗滌，排干水，在真空中在45℃進行干燥過夜，獲得49.9g(97％的收率)的2-甲基磺?；趸健.p.102-104.5C(lit.101-103℃)。1H NMR(CDCl3)8.23-8.21(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，3.45(s，3H)。13C NMR(DMSO-d6)149.0，134.9，134.0，132.8，131.3，124.9，45.0。MS(m/e)201，186，139(100％)，122，109，92。
實施例22-甲基磺?；桨穼?-甲基磺?；趸?6.0g，0.03mol)懸浮在無水乙醇(60mL)中。向其中加入6％的Pd/C催化劑(50％濕；1.01g)，懸浮液在Parrshaker中在40psi下氫化16小時。然后在硅藻土墊上過濾除去催化劑并用乙醇(2×10mL)進行洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將濾液濃縮至干。獲得4.94g(96％的收率)白色晶體形式的產(chǎn)物。mp 82-84℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7(dd，1H)，7.2-7.3(m，1H)，6.5-6.8(m，2H)，5.04(bs，2H)，3.07(s，3H)；CIMS(m/e)172(M+H+，100％)。
實施例32-甲基磺?；桨穼?-甲基磺?；趸?13.0g，0.065mol)懸浮在MeOH(140mL)和2N的H2SO4(60mL)中。向其中加入6％的Pd/C催化劑(50％濕；3g)，在搖動器中在40psi下氫化懸浮液4小時。過濾溶液，用10mLMeOH洗滌催化劑兩次，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將濾液濃縮至80mL。然后在攪拌下將懸浮液冷卻至5℃，向其中加入15mL 10N的氫氧化鈉水溶液，接著在5℃下攪拌30分鐘。過濾固體，用水洗滌，在40℃下在真空(30in.Hg)下干燥，得到10.5g(95％的收率)的2-甲基磺?；桨?。
實施例42-甲基磺酰基苯磺酰氯攪拌下，將2-甲基磺酰基苯胺(48g，0.28mol)分批加入到365mL水、250mL濃鹽酸和60mL HOAc中。將混合物冷卻到5℃，在攪拌并且保持溫度在0-5℃之間的情況下，向其中滴加亞硝酸鈉(22.3g；0.32mole)溶于250mL水中形成的溶液。亞硝酸鈉加完后，在0-5℃之間攪拌所得溶液30分鐘。在室溫下向200mL冰乙酸中鼓入二氧化硫10分鐘，然后將CuCl2·2H2O(11g；0.06mole)和CuCl(3.7g；0.037mole)加入到HOAc中并冷卻到10℃。另外，向懸浮液中鼓入二氧化硫15分鐘后，在保持溫度在0-5℃并且攪拌的情況下向其中分批加入重氮化的胺。繼續(xù)鼓入二氧化硫直到重氮化的胺滴加完畢為止。重氮化的胺滴加完畢后，停止鼓入二氧化硫。在0-5℃下攪拌所得的綠色懸浮液3小時。攪拌3小時后，懸浮液用水(300mL)進行稀釋，過濾，固體用50mL的水洗滌3次。產(chǎn)物在室溫下真空(30in.Hg)干燥，得到46g的白色固體形式的2-甲基磺?；交酋Ｂ?61％的收率)。mp.135-137℃。(lit.133-135℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，3.41(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ142.94，139.24，136.61，135.22，133.58，132.13，45.49。CIMS(m/e)255(M+H+，100％)。
實施例52-甲基磺?；交酋Ｂ仍跀嚢柘?，將2-甲基磺?；桨?6.0g；0.035mole)分批加入到30mL水和30mLHCl的混合物中。將混合物冷卻到5℃，保持溫度在0-5℃之間的情況下，向其中滴加亞硝酸鈉(2.7g；0.039mole)在7mL中的溶液。亞硝酸鈉加完后，所得溶液在0-5℃之間攪拌30分鐘。在室溫下向18mL HOAc中鼓入二氧化硫14分鐘，然后將CuCl(0.8g；0.008mole)加入到HOAc中并其冷卻到10℃。另外，向懸浮液中鼓入二氧化硫15分鐘后，在保持溫度在0-5℃的范圍內(nèi)的情況下，向其中分批加入重氮化的胺。繼續(xù)鼓入二氧化硫直到重氮化的胺滴加完畢為止。所得的綠色懸浮液在0-5℃下攪拌3小時。攪拌3小時后，懸浮液用水(50mL)進行稀釋，過濾，固體用10mL的水洗滌3次。產(chǎn)物在室溫下在真空(30in.Hg)下進行干燥，得到6.4g(71％的)的2-甲基磺酰基苯磺酰氯，其結(jié)構(gòu)通過熔點和光譜數(shù)據(jù)進行表征。mp.135-137℃。(lit.133-135℃)。1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(m，2H)，7.87-8.02(m，2H)，3.41(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ142.94，139.24，136.61，135.22，133.58，132.13，45.49。CIMS(m/e)255(M+H+，100％)。
在不脫離本發(fā)明的精神和基本特點的情況下，本發(fā)明可以其它具體的形式實現(xiàn)。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)以所附的權(quán)利要求書為準(zhǔn)，而不是以前述的說明書為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.下式的2-[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ鹊闹苽浞椒?其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步驟a)在約50-190℃的溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑中，2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯與下式的化合物反應(yīng)RSO2-M+其中R如上所定義，M是鈉、鉀、鋰、銨或季銨；b)在約20至約60℃的溫度范圍內(nèi)，在約20至約60psi的壓力下，在極性非質(zhì)子溶劑中，步驟(a)中制備的物質(zhì)與氫氣反應(yīng)；和c)在鹽酸存在下，用亞硝酸鈉對步驟(b)中制備的物質(zhì)進行重氮化反應(yīng)并且所得的重氮鹽在銅(I)或銅(II)化合物或其混合物存在下在水中與二氧化硫反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)在約50至約150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)在約75至約80℃的溫度范圍內(nèi)進行。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)在約50至約150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中步驟(a)的產(chǎn)物通過將水加入到反應(yīng)產(chǎn)物中而進行分離。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中步驟(b)在甲醇和稀硫酸或乙醇中進行。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中步驟(b)在VIII族金屬催化劑存在下進行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中VIII族金屬催化劑是鈀或銠催化劑。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中步驟(c)中的重氮化在約-5至約10℃的溫度范圍內(nèi)進行。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中步驟(c)中的重氮化在氯化銅(I)或氯化銅(II)或其混合物存在下進行。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中步驟(c)中的二氧化硫溶解在乙酸中。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中R是C1-8烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R是甲基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中X是溴。
16.下式的砜的制備方法 其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基；當(dāng)Y在2位時，Y是NO2、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；當(dāng)Y在3、5或6位時，Y是氫、烷基、芳基、NO2、烷基硫酸酯、CN、烷基碳酸酯、芳基碳酸酯或CHO；當(dāng)Y在4位時，Y是氫、烷基、芳基或CF3，該方法包括在約50至150℃的溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑中，具有如上定義的Y基團的2-氯硝基苯、2-氟硝基苯或2-溴硝基苯衍生物與下式的化合物反應(yīng)RSO2-M+其中R如上所定義，M是鈉、鉀、鋰、銨或季銨。
全文摘要
一種式(I)的2－[烷基(芳基)]磺?；交酋Ｂ鹊闹苽浞椒?，其中R是烷基或鄰位或間位用烷基、芳基、NHAc或烷氧基取代的芳基，包括步驟a)在約50℃－190℃的溫度下，在一種極性非質(zhì)子溶劑中，2－氯硝基苯、2－氟硝基苯或2－溴硝基苯與式RSO
文檔編號C07C309/78GK1578764SQ02821710
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者L·克里斯南, B·K·維爾克, J·P·瓦里爾諾 申請人:惠氏公司