專利名稱：具有高折光率的含有芳香取代基的預(yù)聚物前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一種用于制備生物相容性的醫(yī)療器械的預(yù)聚物。更確切地說，本發(fā)明涉及一種含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物，它能夠與一種或多種單體共聚，得到具有理想的物理性能和折光率、適用于制備眼科器件的聚合物組合物。
背景技術(shù)：
自從二十世紀(jì)四十年代以來，人們就開始使用眼內(nèi)透鏡(IOL，intraocular len)植入件的眼科器件來醫(yī)治眼疾或天然眼球晶狀體的創(chuàng)傷。多數(shù)情況下，都是在進(jìn)行治療眼疾或天然眼球晶狀體創(chuàng)傷的眼科手術(shù)時(shí)將眼內(nèi)透鏡植入眼內(nèi)，如治療白內(nèi)障就是這樣。幾十年來，制備眼內(nèi)透鏡植入件的優(yōu)選原材料主要是聚甲基丙烯酸甲酯。這是一種剛性的玻璃狀聚合物。
最近幾年，柔韌性更好的眼內(nèi)透鏡植入件越來越受到歡迎。因?yàn)檫@種材料具有較好的可壓縮、可折疊、可卷曲或其他形式的變形性能。由這種柔韌性材料制備的眼內(nèi)透鏡植入件在植入眼睛之前，可以使其發(fā)生適當(dāng)?shù)淖冃?，以便通過眼角膜的切口更方便地植入眼睛。在通過切口將眼內(nèi)透鏡放入眼內(nèi)后，這種眼內(nèi)透鏡材料所具有的形狀記憶功能，使眼內(nèi)透鏡能夠變回到原來的形狀。所述的這種柔韌性眼內(nèi)透鏡植入件能夠通過非常小的切口植入眼內(nèi)，如小于4.0mm的切口，而剛性眼內(nèi)透鏡則需要較大的切口才能植入眼內(nèi)，如5.5-7.0mm。眼內(nèi)透鏡植入件的剛性越高，則需要的切口也越大，因?yàn)橥哥R必須通過眼角膜上的尺寸稍大于不變形眼內(nèi)透鏡的切口才能植入眼睛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較大的切口更容易引起術(shù)后并發(fā)癥，如容易誘發(fā)術(shù)后眼睛散光，因此，剛性透鏡植入件不太受人歡迎。
隨著最近幾年小切口白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，人們越來越重視開發(fā)柔性、可折疊的適合于制備人工眼內(nèi)透鏡植入件的材料。一般而言，目前常用的制備眼內(nèi)透鏡的材料不外乎如下三大類聚硅氧烷、親水丙烯酸樹脂和疏水丙烯酸樹脂。
一般而言，水含量較高的親水丙烯酸樹脂或者說是“水凝膠”的折光率相對較低，這使得其在減小切口尺寸方面不如其他材料。因?yàn)榈驼酃饴实牟牧闲枰雍裱蹆?nèi)透鏡的光學(xué)部分才能達(dá)到一定的折光能力。聚硅氧烷材料具有比水含量較高的親水丙烯酸樹脂更高的折光率，但是，在折疊放入眼內(nèi)以后，會(huì)急劇展開，這會(huì)對角膜內(nèi)皮和/或眼球及眼內(nèi)其他組織造成潛在的傷害。玻璃化溫度較低的疏水丙烯酸樹脂材料的性能更好一些，因?yàn)樗哂休^高的折光率，同時(shí)與聚硅氧烷相比，其展開的速度較慢，也更容易控制一些。不幸的是，這種玻璃化溫度較低的疏水丙烯酸樹脂材料在植入眼睛之前由于含有很少的水或者根本不含水，這樣，在植入眼內(nèi)后，它會(huì)吸收眼內(nèi)的水份，造成光反射或“眩光”。另外，由于有些丙烯酸樹脂聚合體的玻璃化溫度對溫度很敏感，因此，很難獲得理想的折疊和展開特性。
由于現(xiàn)有的用于制備眼內(nèi)植入件的聚合物材料具有上述諸多缺點(diǎn)，有必要開發(fā)一種具有理想的物理性能和折光率的聚合物材料，同時(shí)該聚合物材料穩(wěn)定，并具有可生物相容性。
發(fā)明概述本發(fā)明的柔韌的、可折疊的、具有較高折光率和伸長率的聚合物組合物是通過含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物與一種或多種芳香單體、烷基化單體、親水單體或其組合共聚得到的。本發(fā)明的制備工藝?yán)盟龅暮蟹枷闳〈木酃柩跬轭A(yù)聚物制備得到具有理想的物理性能的可用于制備眼科器件的材料。本發(fā)明的聚合物組合物是一種透明的、生物相容性的、具有較高的折光率和伸長率的材料，而且在手術(shù)期間能夠長期保持其強(qiáng)度。所述的聚合物組合物特別適合于制備眼科器件，如眼內(nèi)透鏡植入件、隱形眼鏡、角膜鏡、角膜環(huán)、角膜內(nèi)嵌物等。
優(yōu)選的用于制備本發(fā)明的聚合物組合物的含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物具有化學(xué)式1所示的結(jié)構(gòu)。這種預(yù)聚物可以由如化學(xué)式2所示結(jié)構(gòu)的前體制備。
化學(xué)式1 化學(xué)式2其中，基團(tuán)V可以是相同或不同的、在光或熱引發(fā)下能夠聚合的不飽和取代基，其結(jié)構(gòu)通式為R3CH＝C(R4)(CH2)p(W)q(Z)q(Ar)qR5；R可以是相同或不同的飽和C1～10的烴基取代基；R1可以是相同或不同的烷基取代基；R2可以是相同或不同的烷基取代基、氟代烷基取代基或醚鍵連接的烷基-氟代烷基取代基，或者是相同或不同的芳基取代基；本發(fā)明所述預(yù)聚物中可含有基團(tuán)L，也可不含基團(tuán)L，L可以是相同或不同的氨基甲酸乙酯鍵、脲鍵、碳酸酯鍵或醚鍵；y是一個(gè)大于4的自然數(shù)，它表示帶有前面定義的任意的R2基團(tuán)的硅氧烷鏈段的數(shù)目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩爾比不小于1∶4；x是一個(gè)使預(yù)聚物的分子量至少接近1000、折光率接近或大于1.45的自然數(shù)；m是一個(gè)大于4的自然數(shù)，它表示帶有前面定義的任意的R2基團(tuán)的硅氧烷鏈段的數(shù)目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩爾比不小于1∶4，并且使預(yù)聚物的分子量至少接近1000且折光率接近或大于1.45；R3是選自氫原子、C1～10的烷基和-CO-U-R1；R4選自氫原子和甲基；R5是C1～10的二價(jià)烯基；W選自-CO-和-OCO-；Z選自-O-和-NH-；Z1可以相同或不同，選自-OH和-NH2；Ar可以是相同或不同的C6～30的芳基；p是一個(gè)小于7的非負(fù)整數(shù)；q是0或1；U選自-OC1～12烷基、-SC1-12烷基和-NHC1～12烷基。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有理想的物理性能和較高折光率的、透明的、具有生物相容性的聚合物組合物。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供具有較高折光率和透明性的聚合物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供適合于制備眼科器件的聚合物組合物。
本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供適合于制備眼內(nèi)透鏡植入件的聚合物組合物。
本發(fā)明的最后一個(gè)目的是提供制備方法較為經(jīng)濟(jì)的聚合物組合物。
通過以下詳細(xì)說明和權(quán)利要求，本發(fā)明的這些目的和其他目的以及優(yōu)點(diǎn)將會(huì)更加明確，其中一些目的和優(yōu)點(diǎn)得到了特別詳細(xì)的描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種新型的含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物，以及用這種預(yù)聚物制備具有理想的物理性能和較高折光率、具有生物相容性、適合于制備眼科器件的聚合物組合物的用途。本發(fā)明的含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物具有化學(xué)式1所示的結(jié)構(gòu)通式。這種預(yù)聚物可以由如化學(xué)式2所示結(jié)構(gòu)的前體制備。
化學(xué)式1 化學(xué)式2其中，基團(tuán)V可以是相同或不同的、在光或熱引發(fā)下能夠聚合的不飽和取代基，其結(jié)構(gòu)通式為R3CH＝C(R4)(CH2)p(W)q(Z)q(Ar)qR5；R可以是相同或不同的飽和C1-10的烴基取代基，例如但不限于甲基、丙基、辛基、三亞甲基或四亞甲基，為增加穩(wěn)定性，R基團(tuán)優(yōu)選為甲基；R1可以是相同或不同的C1-10烷基取代基，例如但不限于甲基、丙基、辛基，為增加穩(wěn)定性，R1基團(tuán)優(yōu)選為甲基；R2可以是相同或不同的，選自C1-10烷基取代基(例如但不限于甲基、丙基、辛基，為增加穩(wěn)定性，優(yōu)選為甲基)、C1-10的氟代烷基取代基(例如但不限于氟代甲基、氟代丙基、氟代辛基，為增加穩(wěn)定性，優(yōu)選為氟代甲基)、C2-20的烷基-氟代烷基取代基(其中烷基和氟代烷基之間可以有醚鍵連接，也可以沒有醚鍵連接，例如但不限于甲基-氟代甲基、丙基-氟代丁基或辛基-氟代戊基，為增加穩(wěn)定性，優(yōu)選為甲基-氟代甲基)、C6-30的芳基取代基(例如但不限苯基和萘基)。本發(fā)明所述預(yù)聚物中可以有L基團(tuán)，也可以不含L基團(tuán)。L可以是相同或不同的氨基甲酸乙酯鍵、脲鍵、碳酸酯鍵或醚鍵，例如但不限于T、T-R6-T或T-R6-T-R7-T-R6-T；y是一個(gè)大于4的自然數(shù)，它表示帶有前面定義的任意的R2基團(tuán)的硅氧烷鏈段的數(shù)目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩爾比不小于1∶4；x是一個(gè)使預(yù)聚物的分子量至少接近1000、折光率接近或大于1.45的自然數(shù)；m是一個(gè)大于4的自然數(shù)，它表示帶有前面定義的任意的R2基團(tuán)的硅氧烷鏈段的數(shù)目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩爾比不小于1∶4，使預(yù)聚物中的分子量至少接近1000、折光率至少接近或大于1.45；R3選自氫原子、C1-10的烷基(例如但不限于甲基、丙基、辛基)和-CO-U-R1，優(yōu)選為氫原子；R4選自氫原子和甲基；R5是C1-10的二價(jià)烯基，例如但不限于亞甲基、亞丁基，優(yōu)選為亞甲基；W選自-CO-和-OCO-；Z選自-O-和-NH-；Z1可以相同或不同，選自-OH和-NH2；Ar可以是相同或不同的C6-30的芳基，例如但不限于苯基、萘基基、苯甲基；p是一個(gè)小于7的非負(fù)整數(shù)；q是0或1；T可以相同或不同，選自-OCONH-、-NHCOO-、-NHCONH-、-OCOO-、-OCO-和-COO；R6是去除異氰酸酯基后的二異氰酸酯殘基；R7是去除-OH后的二醇?xì)埢?；U選自-OC1-12烷基、-SC1-12烷基和-NHC1-12烷基。
許多結(jié)構(gòu)如化學(xué)式2所示、含有不同數(shù)量芳香取代基的α，ω-雙羥基烷基聚硅氧烷或α，ω-雙氨基烷基聚硅氧烷都可用于制備本發(fā)明所述的預(yù)聚物。要制備具有理想數(shù)量的芳香基(例如苯基)和理想分子量的預(yù)聚物，可以使1，3-雙-羥基烷基-四甲基二硅氧烷或1，3-雙-氨基烷基-四甲基二硅氧烷與不同組合的二甲基二甲氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷和甲基苯基二甲氧基硅烷按照所需摩爾比進(jìn)行反應(yīng)來制備。也可以按照相同的方法，不用前述的硅烷，而是用含有不同數(shù)量苯基的環(huán)硅氧烷(如1，3，5-三甲基-1，3，5-三苯基-環(huán)三硅氧烷、1，1，3，3，5，5-六甲基-環(huán)三硅氧烷、1，1，3，3，5，5-六苯基-環(huán)三硅氧烷)來制備前述具有理想數(shù)量的芳香單元和分子量的預(yù)聚物。按照上述方法制備的聚硅氧烷前體的實(shí)例例如但不限于下面化學(xué)式3所示的α，ω-雙羥基丁基聚甲基苯基硅氧烷(HBPMPS)。
化學(xué)式3其中，Ph可以是相同或不同的C6～30的芳香取代基，例如但不限于苯基；X與前面化學(xué)式1中的定義相同。
按照上述方法制備的聚硅氧烷預(yù)聚物的實(shí)例還有如下面化學(xué)式4所示的α，ω-雙羥基丁基聚甲基苯基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷(HBPMPS-co-DMS)。
化學(xué)式4其中，Ph和x與前面化學(xué)式3中的定義相同。
本發(fā)明所述的預(yù)聚物也可以通過使用含有芳香取代基的羥基烷基封端的聚硅氧烷前體(如前面化學(xué)式3表示的HBPMPS)來制備。這種預(yù)聚物例如(但不限于)可以由二異氰酸異佛爾酮酯和用甲基丙烯酸2-羥基乙酯封端的α，ω-雙羥基丁基聚甲基苯基硅氧烷(HBPMPS)來制備，如化學(xué)式5所示。
化學(xué)式5其中，IPDI表示去除異氰酸酯基后的二異氰酸酯殘基。Ph和x與前面化學(xué)式3中的定義相同?；瘜W(xué)式5所示的預(yù)聚物含有三個(gè)IPDI和兩個(gè)HBPMPS重復(fù)鏈段，因此，通常稱作“二元”嵌段預(yù)聚物。具有類似結(jié)構(gòu)的其他預(yù)聚物可以按照同樣的方法制備，由分子量適中、含有芳香取代基、羥基烷基封端的聚硅氧烷和二異氰酸、雙酰氯或光氣按一定的摩爾比進(jìn)行制備，并用含有羥基或氨基的單體(如甲基丙烯酸2-羥基乙酯)封端。
本發(fā)明的柔軟、可折疊、具有接近或大于1.45的較高折光率、接近或大于100％的較高伸長率的聚合物組合物可以通過本發(fā)明的一種或多種含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物和一種或多種芳香單體、烷基化單體、親水單體或其組合共聚合制備。
能夠用于制備本發(fā)明的聚合物組合物的芳香單體的實(shí)例包括但不限于含有C6-30芳香取代基的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。更具體的所述芳香單體的實(shí)例包括但不限于丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯甲酯。
能夠用于制備本發(fā)明的聚合物組合物的烷基化單體實(shí)例包括但不限于丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺、C5-20甲基丙烯酰胺。所述烷基化單體的更具體的實(shí)例包括但不限于丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
能夠用于制備本發(fā)明的聚合物組合物的親水單體的實(shí)例包括但不限于N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
本發(fā)明的聚合物組合物具有接近或大于1.45的較高折光率、接近或低于30℃的較低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和接近或大于100％的較高伸長率。由于本發(fā)明的聚合物組合物具有這些理想的物理性能，因此，特別適合于制備眼科器件，例如但不限于眼內(nèi)透鏡和角膜內(nèi)嵌物。具有上述物理性能的聚合物組合物的實(shí)例可以由化學(xué)式5所示的預(yù)聚物、丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯和二甲基丙烯酰胺按一定的重量比制備。這些聚合物材料可能是干凝膠，也可能是含水量高達(dá)20％(w/v)的水凝膠。
光學(xué)部件較薄的眼內(nèi)透鏡對確保減小眼科手術(shù)時(shí)的切口尺寸極為關(guān)鍵。降低眼科手術(shù)時(shí)切口的尺寸，能夠明顯減少眼科手術(shù)中的創(chuàng)傷和術(shù)后的綜合癥。另外，較薄的眼內(nèi)透鏡光學(xué)部件對于在眼內(nèi)(如前腔和睫毛溝內(nèi))安裝透鏡也是極為有利的。因?yàn)檠蹆?nèi)透鏡較薄時(shí)，可以將其安裝在前腔(對無晶狀體的眼睛和晶狀體眼睛)或睫毛溝內(nèi)(對晶狀體眼睛)，這能夠明顯增加術(shù)后的視覺敏銳度。
本發(fā)明的優(yōu)選聚合物組合物具有眼科手術(shù)所要求的韌性，能夠保證由這種聚合物制備的眼科器件具有理想的折疊性或變形性，以利于用最小的切口將眼科器件安裝于眼內(nèi)，如3.5mm或更小的切口。本發(fā)明的聚合物組合物具有本文所述的令人意想不到的理想的物理性能。因?yàn)閷误w或聚合物而言，通常折光率越高，結(jié)晶性就越高，其透明性就越差。但是，本發(fā)明的聚合物材料卻不是這樣。
在制備本發(fā)明所述的聚合物組合物時(shí)，可以選擇性地添加合適的一種或多種紫外線吸收劑。所述的紫外線吸收劑包括但不限于丙烯酸-β-(4-苯并三唑-3-羥基苯氧基)乙酯、4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)-2-羥基-苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基-2-羥基-苯甲酮、2-(2’-甲基丙烯酰氧基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-(2’-羥基-5’-甲基丙烯酰氧基-乙基苯基)-2H-苯并三唑、2-[3’-特丁基-2’-羥基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-氯-苯并三唑、2-[3’-特丁基-5’-(3”-二甲基乙烯基硅烷基丙氧基)-2’羥基苯基]-5-甲氧基苯并三唑、2-(3’-烯丙基-2’-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-[3’-特丁基-2’-羥基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-甲氧基-苯并三唑和2-[3’-特丁基-2’-羥基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]-5-氯-苯并三唑，考慮到吸收紫外線的效率及易得性，優(yōu)選使用丙烯酸-β-(4-苯并三唑-3-羥基苯氧基)乙酯作為紫外吸收劑。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的具有接近或大于1.45的較高折光率、接近或大于100％的較高伸長率的聚合物組合物進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
實(shí)施例1制備羥基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物向1升圓底燒瓶中加入1，3-雙(羥基丁基)-四甲基二硅氧烷(33.70g，0.118mol)、二甲基二甲氧基硅氧烷(403.18g，3.25mol)、二苯基二甲氧基硅氧烷(272.33g，1.08mol)，緩緩加入水(78.29g)和濃鹽酸(11.9mL)?；亓?小時(shí)，蒸除甲醇(253.3mL)，再加入水(160mL)和濃鹽酸(130mL)。繼續(xù)回流1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入分液漏斗，分離出聚硅氧烷層，用500mL乙醚稀釋，然后用250mL水洗一次，250mL 5％的碳酸鈉水溶液洗兩次，接著，用250mL水洗兩次。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后在80℃下進(jìn)行真空濃縮(0.1mm Hg)，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用50/50的環(huán)己烷/二氯甲烷混合溶劑溶解，然后，用同樣的混合溶劑作淋洗劑，用硅膠柱進(jìn)行提純。用四氫呋喃(THF)淋洗硅凝膠柱收集所得產(chǎn)物。對所得THF溶液真空濃縮，得最終產(chǎn)物。尺寸排除色譜(SEC)測試表明產(chǎn)物中環(huán)硅氧烷的含量低于3％，滴定測試表明所得產(chǎn)物的分子量為2821。
實(shí)施例2制備含有二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的甲基丙烯酸酯封端的聚硅氧烷預(yù)聚物向裝有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诘?00mL圓底燒瓶中加入二異氰酸異佛爾酮酯(5.031g，0.0227mol)、實(shí)施例1得到的羥基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物(51.4465g，0.0189mol)、二月桂酸二丁基錫(0.1811g)和二氯甲烷(150mL)。回流，大約90小時(shí)后，測得異氰酸酯的量下降到最初的16.2％(理論值為16.7％)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入甲基丙烯酸羥基乙酯(HEMA)(1.1572g)和1，1’-2-雙萘酚(5.7mg)。7天后，IR測得NCO峰消失，終止反應(yīng)。去除溶劑后，得到定量的產(chǎn)物。
實(shí)施例3制備苯基含量為50％的羥基丁基封端的聚甲基硅氧烷向1升圓底燒瓶中加入1，3-雙(羥基丁基)四甲基二硅氧烷(13.18g，0.474mol)和二甲氧基苯基甲基硅烷(238.08g，1.306mol)，緩緩加入水(23.58g或1.31mol)和濃鹽酸(4.8mL)，70℃回流1小時(shí)。回流結(jié)束后，蒸除甲醇(69.2g)，向燒瓶中加入44mL水和44mL濃鹽酸，繼續(xù)回流3.5小時(shí)，然后，將反應(yīng)液倒入分液漏斗，分離出聚硅氧烷層，用500mL乙醚稀釋，然后用100mL水洗兩次，100mL 5％的碳酸鈉水溶液洗兩次，接著，用250mL水洗兩次。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后在80℃下進(jìn)行真空濃縮(0.1mm Hg)，得澄清、粘稠的粗產(chǎn)物。按實(shí)施例1中的方法，用硅凝色譜柱進(jìn)行粗產(chǎn)品的純化處理。含有產(chǎn)物的THF溶液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得最終產(chǎn)物。滴定測試表明所得產(chǎn)物的分子量為2697。
實(shí)施例4制備甲基丙烯酸酯封端的含有甲基苯基硅氧烷單元的聚硅氧烷預(yù)聚物該實(shí)施例的原料配比和制備過程與前面的實(shí)施例2相同，只是此實(shí)施例使用羥基丁基封端的聚甲基苯基硅氧烷，而不使用羥基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物。
實(shí)施例5制備甲基/苯基比＝27∶9、分子量為4000、羥基丁基封端的二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷的共聚物此實(shí)施例的制備過程、所用原料及原料配比均與前面的實(shí)施例1相同，只是此實(shí)施例使用制備級(jí)的SEC進(jìn)行粗產(chǎn)品的純化。其純化過程是先用THF溶解粗產(chǎn)物(10％w/v)，讓溶液通過制備級(jí)SEC柱。蒸除溶劑后，最終產(chǎn)物的純度大于97％，環(huán)硅氧烷雜質(zhì)的含量低于3％，滴定測試表明所得產(chǎn)物的分子量為4158。
實(shí)施例6制備含有二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷且苯基含量為25％的甲基丙烯酸酯封端的聚硅氧烷預(yù)聚物此實(shí)施例的制備過程與前面的實(shí)施例1相同，只是此實(shí)施例中二異氰酸異佛爾酮酯、實(shí)施例5的聚硅氧烷和HEMA的摩爾比為4.5∶3.5∶2.0，加入HEMA前異氰酸酯的含量為18.5％.
實(shí)施例7制備甲基和苯基的總摩爾比＝1∶3、分子量為4000、羥基丁基封端的二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的共聚物此實(shí)施例的制備過程與前面的實(shí)施例1相同，只是此實(shí)施例中各原料的用量有所不同。此實(shí)施例中，4-雙(4-羥基丁基)四甲基二硅氧烷的用量是19.08g(0.0686mol)，二甲氧基二甲基硅氧烷的用量是151.67g(1.223mol)，二甲氧基苯基甲基硅氧烷的用量是222.24g(1.219mol)。干燥后的粗產(chǎn)品用制備級(jí)SEC進(jìn)行提純，所用淋洗液是THF(10％w/v，注入190mL)，純化產(chǎn)物的純度大于97％，分子量為4490。
實(shí)施例8制備苯基總含量為25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷預(yù)聚物(二種聚硅氧烷鏈單元)此實(shí)施例的制備過程與后面的實(shí)施例12相同，只是此實(shí)施例中二異氰酸異佛爾酮酯、實(shí)施例7制備的聚硅氧烷和HEMA的摩爾比是3∶2∶2。
實(shí)施例9制備苯基總含量為25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷預(yù)聚物(一種聚硅氧烷鏈單元)此實(shí)施例的制備過程與前面的實(shí)施例2相同，只是此實(shí)施例中二異氰酸異佛爾酮酯、實(shí)施例7制備的聚硅氧烷和HEMA的摩爾比是2∶1∶2。
實(shí)施例10制備苯基總含量為25％、甲基丙烯酸酯封端并含有二甲基硅氧烷和苯基甲基硅氧烷的聚硅氧烷預(yù)聚物(三種聚硅氧烷鏈單元)此實(shí)施例的制備過程與前面的實(shí)施例2相同，只是此實(shí)施例中二異氰酸異佛爾酮酯、實(shí)施例7制備的聚硅氧烷和HEMA的摩爾比是4∶3∶2。
實(shí)施例11用前面實(shí)施例2的產(chǎn)物(FPEx2)在紫外光作用下固化制備薄膜下面表1所列配方中還含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、20份的己醇和1份2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。將配方物料置于中間夾有金屬墊圈的兩個(gè)硅氧烷化的玻璃板之間，在強(qiáng)度為300毫瓦的紫外線下照射2小時(shí)。取出固化的薄膜，在異丙醇(IPA)中浸4小時(shí)，然后在70℃真空干燥中干燥過夜。沒有在異丙醇中浸泡的薄膜在空氣中干燥。進(jìn)行測試前，將所有干燥的薄膜在硼酸緩沖液中浸泡過夜。所有薄膜的厚度均為170-210微米。根據(jù)ASTM D-1708在硼酸緩沖液中進(jìn)行拉伸性測試。測試結(jié)果見表1。
表1

BzA＝丙烯酸芐酯BzA＝甲基丙烯酸芐酯DMA＝N，N-二甲基丙烯酰胺實(shí)施例12使用UV濾鏡的紫外光固化本實(shí)施例中的配方中也均含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、1.0份的雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物和20份己醇。配方物料在與實(shí)施例11相同的光源下進(jìn)行固化，只是此實(shí)施例中在光源和玻璃板之間放置了一個(gè)UV濾鏡，所有其他處理?xiàng)l件與實(shí)施例11完全相同。測試結(jié)果見表2。
表2

實(shí)施例13比較2，2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮和雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物在使用UV濾鏡的情況下的紫外光固化在本實(shí)施例中，使用了樣品K，另外在配方中使用2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮而不使用雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物。在紫外光下照射2小時(shí)后，配方物料仍為液體。
實(shí)施例14比較2-芐基-2-二甲基氨基-1-(嗎啉基苯基)-1-丁酮和雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物的紫外光固化情況在本實(shí)施例中，使用了樣品K，另外在配方中使用2-芐基-2-二甲基氨基-1-(嗎啉基苯基)-1-丁酮而不使用雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物。如此改性的樣品K的薄膜具有如下性能可提取物13.2％，水含量0.5％，伸長率309±5％，模量為1841±262g/mm2。
由實(shí)施例13和14可以看出，在用濾鏡減弱紫外光的光強(qiáng)后，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮起不到引發(fā)固化的作用，但是，2-芐基-2-二甲基氨基-1-(嗎啉基苯基)-1-丁酮和雙-(2，4，6-三甲基)苯甲酰苯基膦氧化物的引發(fā)效果則不受影響。
實(shí)施例15比較藍(lán)光和紫外光下的固化效果將一定量的實(shí)施例14中的改性樣品K在藍(lán)光下進(jìn)行固化。在藍(lán)光下固化所得薄膜具有如下性能模量為1806±18g/mm2，伸長率為321±18％?？梢钥闯?，其性能與前面實(shí)施例14中的性能實(shí)質(zhì)上是相同的，這表明兩種光源能起到相同的作用。
實(shí)施例16用相同的配方，只是預(yù)聚物不同，在藍(lán)光作用下固化在本實(shí)施例中，用表3所示配方在前面實(shí)施例15所用藍(lán)光下進(jìn)行固化，每個(gè)配方中也均含有0.25份的甲基丙烯酸苯并三唑、1份2-芐基-2-二甲基氨基-1-(嗎啉基苯基)-1-丁酮和20份己醇。在表征前對所有薄膜按照同樣的方法進(jìn)行處理。
表3

實(shí)施例17藍(lán)光下固化含水量低和不含水的配方在本實(shí)施例中，用下面表4所示配方在前面實(shí)施例15所用藍(lán)光下進(jìn)行固化，每個(gè)配方中也均含有0.25份的苯并三唑單體、1份2-芐基-2-二甲基氨基-1-(嗎啉基苯基)-1-丁酮和20份己醇。在表征前對所有薄膜按照同樣的方法進(jìn)行處理。
表4

實(shí)施例18配方模塑成型在本實(shí)施例中，將一定量的實(shí)施例12中的樣品K和一定量的實(shí)施例16中的樣品P在UV光照射下在兩個(gè)塑料模具之間固化成型制備眼內(nèi)透鏡。所得眼內(nèi)透鏡在異丙醇中進(jìn)行浸泡，證明具有同樣好的透明性。
利用本發(fā)明的聚合物組合物，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可按照本領(lǐng)域所公知的方法制備醫(yī)療器件。例如，如果要制備眼內(nèi)透鏡，可以按照本領(lǐng)域所公知的方法制備上述眼內(nèi)透鏡。
由本發(fā)明的聚合物組合物制備的眼科器件(例如但不限于眼內(nèi)透鏡)可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼郫B或卷曲，以通過尺寸較小的手術(shù)切口(如3.5mm或更小的切口)植于眼內(nèi)。眼科器件(如眼內(nèi)透鏡)通常由一個(gè)光學(xué)部件和一個(gè)或多個(gè)觸覺部件組成。光學(xué)部件將光線折射到視網(wǎng)膜上，而觸覺部件則永久性地固定于眼內(nèi)，并對光學(xué)部件起著支撐的作用。這些觸覺部件可以于所述光學(xué)部件形成一個(gè)整體，或者利用本領(lǐng)域所公知的方法(如鉚、粘等方法)將觸覺部件與光學(xué)部件附著到一起。
本發(fā)明的眼科器件(如眼內(nèi)透鏡)可以具有一個(gè)光學(xué)部件和由相同或不同材料制備的觸覺部件。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選眼內(nèi)透鏡的光學(xué)部件和觸覺部件都是由本發(fā)明的一種或多種聚合物組合物制成的。然而，光學(xué)部件和觸覺部件也可以由本發(fā)明的一種或多種不同材料和/或一種或多種不同配方的聚合物組合物制備，如，美國專利U.S.5,217,491和5,326,506中所述。此處對原專利進(jìn)行完整的引用以作參考。在選定了原材料后，可以通過模塑制成需要的形狀，或制成棒狀，再通過切削或機(jī)械加工等方法制備成片狀，此時(shí)，如果制成棒狀并通過切削或機(jī)械加工等方法制成片狀物，應(yīng)該在低于材料的玻璃化溫度下將片狀物切削或加工為眼內(nèi)透鏡。無論是采用模塑成型，還是采用切削成型/機(jī)械加工的方法，完成后都需要按照本領(lǐng)域所公知的方法對所制備的眼科器件進(jìn)行清洗、拋光、包裝和消毒處理。
除了眼內(nèi)透鏡之外，本發(fā)明的聚合物組合物還適合于制備其他眼科器件，如隱形眼鏡、角膜鏡、眼囊擴(kuò)展環(huán)、角膜內(nèi)嵌物等。
由本發(fā)明的性能獨(dú)特的預(yù)聚物和預(yù)聚物前體制備的眼科器件可按照眼科領(lǐng)域常規(guī)的方法使用。例如，在眼科手術(shù)過程中，在眼角膜上切個(gè)口。絕大多數(shù)情況下，通過這個(gè)切口天然的眼球晶狀體被摘除，例如患有天然白內(nèi)障的眼球。然后，在切口縫合之前，將制備的眼內(nèi)透鏡植入眼睛的前腔、后腔或晶狀體囊內(nèi)。當(dāng)然，本發(fā)明公開的眼科器件也可應(yīng)用于本領(lǐng)域所公知的其他手術(shù)過程中本文通過實(shí)施例和描述對本發(fā)明的預(yù)聚物、聚合物組合物、制備預(yù)聚物體和聚合物組合物的方法、用本發(fā)明的預(yù)聚物和聚合物組合物制備的眼科器件進(jìn)行了較為詳細(xì)的描述。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)本發(fā)明將其應(yīng)用于其他方面。需要指出的是這種應(yīng)用并沒有脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和發(fā)明構(gòu)思范疇。本發(fā)明不僅僅局限于文中已經(jīng)述及的眼科器件，其保護(hù)范圍由權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)聚物前體，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R可以是相同或不同的飽和的C1～10的烴基取代基；R1可以是相同或不同的C1～10的烷基取代基；R2可以相同或不同，選自C1～10烷基、C1～10的氟代烷基、C2～20的烷基-氟代烷基和C6～30的芳基；m是一個(gè)大于4的自然數(shù)，它表示帶有前面定義的任意的R2基團(tuán)的硅氧烷鏈段的數(shù)目，其使得芳香取代基和烷基取代基的摩爾比不小于1∶4，并使預(yù)聚物的分子量至少接近1000且折光率接近或大于1.45；Z1可以相同或不同，選自-OH和-NH2。
2.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中所述的Z1基團(tuán)至少有一個(gè)是-OH。
3.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中所述的Z1基團(tuán)至少有一個(gè)是-NH2。
4.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中所述的所有的R1基團(tuán)都是甲基，所有的R2基團(tuán)都是苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中所有的R基團(tuán)是三亞甲基或四亞甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中每一個(gè)R2基團(tuán)都相同，且選自苯基、萘基和甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體，其中一個(gè)R2基團(tuán)是苯基，另一個(gè)R2基團(tuán)是甲基。
8.一種如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體的制備方法，包括使1，3-雙-羥基烷基聚硅氧烷或1，3-雙-氨基烷基聚硅氧烷和至少一種選自二甲基二甲氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷和甲基苯基二甲氧基硅烷的硅烷發(fā)生反應(yīng)。
9.一種如權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體的制備方法，包括使1，3-雙-羥基烷基聚硅氧烷或1，3-雙-氨基烷基聚硅氧烷和至少一種選自1，3，5-三甲基-1，3，5-三苯基-環(huán)三硅氧烷、1，1，3，3，5，5-六甲基-環(huán)三硅氧烷和1，1，3，3，5，5-六苯基-環(huán)三硅氧烷的環(huán)聚硅氧烷發(fā)生反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述的1，3-雙-羥基烷基聚硅氧烷是1，3-雙-羥基丁基四甲基二硅氧烷。
11.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述的1，3-雙-氨基烷基聚硅氧烷是1，3-雙-氨基丙基四甲基二硅氧烷。
12.由一種或多種權(quán)利要求1所述的預(yù)聚物前體制得的一種或多種預(yù)聚物與一種或多種芳香單體、烷基化單體、親水單體或其組合共聚制備的一種聚合物組合物。
13.如權(quán)利要求12所述的聚合物組合物，其中所述的一種或多種芳香單體選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其中每個(gè)均含有芳香取代基。
14.如權(quán)利要求12所述的聚合物組合物，其中所述的一種或多種芳香單體選自丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯甲酯。
15.如權(quán)利要求12所述的聚合物組合物，其中所述的一種或多種烷基化單體選自丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺和C5-20甲基丙烯酰胺。
16.如權(quán)利要求12所述的聚合物組合物，其中所述的一種或多種烷基化單體選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
17.如權(quán)利要求12所述的聚合物組合物，其中所述的一種或多種親水單體選自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
18.一種如權(quán)利要求12所述的適于制備眼科器件的聚合物組合物的制備方法，包括使一種或多種聚硅氧烷預(yù)聚物和一種或多種芳香單體、烷基化單體或親水單體反應(yīng)。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的一種或多種芳香單體選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其中每個(gè)均含有芳香取代基。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的一種或多種芳香單體選自丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯酯、苯基丙烯酰胺、丙烯酸苯甲酯、苯甲基丙烯酰胺、丙烯酸苯乙酯、苯基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苯乙酯、甲基丙烯酸苯甲酯。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的一種或多種烷基化單體選自丙烯酸C1-20烷基酯、甲基丙烯酸C1-20烷基酯、C5-20丙烯酰胺和C5-20甲基丙烯酰胺。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的一種或多種烷基化單體選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和正辛基丙烯酰胺。
23.如權(quán)利要求18所述的方法中，所述的一種或多種親水單體選自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酰胺、n-甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸。
24.一種由按權(quán)利要求18所述方法制備的聚合物組合物制備眼科器件的方法，包括將所述的聚合物組合物鑄成棒狀；將所述的棒狀聚合物組合物削切成或機(jī)械加工成片狀；將所述的片狀聚合物組合物削切成或機(jī)械加工成眼科器件。
25.一種按照權(quán)利要求24所述方法制備的眼科器件的使用方法，包括在眼睛的角膜上切出一個(gè)切口；植入所述的眼科器件。
26.一種使用由權(quán)利要求1所述的一種或多種預(yù)聚物前體制備的聚合物組合物制備眼科器件的方法，包括將所述的聚合物組合物在固化前倒進(jìn)模具；將上述聚合物組合物固化；固化后從所述的模具中取出所述的聚合物組合物。
27.一種按照權(quán)利要求24或26所述方法制備的眼科器件的使用方法，包括在眼睛的角膜上切出一個(gè)切口；植入所述的眼科器件。
28.一種預(yù)聚物前體，其結(jié)構(gòu)式為 其中，Ph是相同或不同的C6～30的芳基取代基，x是一個(gè)使預(yù)聚物的分子量至少接近1000且折光率至少接近1.45的自然數(shù)。
29.一種預(yù)聚物前體，其結(jié)構(gòu)式為 其中，Ph是相同或不同的C6～30的芳基取代基，x是一個(gè)使預(yù)聚物的分子量至少接近1000且折光率接近1.45的自然數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有較高折光率的聚合物組合物以及由這種組合物制備的眼內(nèi)透鏡和角膜嵌件等眼科器件。所述的聚合物組合物優(yōu)選為由一種或多種含有芳香取代基的聚硅氧烷預(yù)聚物與一種或多種芳香單體、烷基化單體或親水單體共聚合來制備。
文檔編號(hào)C07F7/21GK1582312SQ02821926
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月2日
發(fā)明者賴有進(jìn), 埃德蒙·T.·奎因 申請人:博士倫公司