專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新化合物，游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，含該化合物的藥物制劑以及該化合物在治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物的制備方法以及新的制備該化合物的中間體。
本發(fā)明的目的是提供用于治療的式I化合物，特別是可用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3(GSK3)有關(guān)的哺乳動(dòng)物包括人的疾病的化合物。式I化合物特別抑制GSK-3。
本發(fā)明另外的目的是提供口服后具有治療的效果的化合物。
背景技術(shù)：
絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中的糖原合酶激酶3(GSK3)由兩個(gè)異構(gòu)體組成(α和β)，它們由不同的基因編碼，但是在催化領(lǐng)域內(nèi)是高度類似的。GSK3在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中被高度表達(dá)。GSK3磷酸化若干底物，其中包括τ，β-連環(huán)蛋白，糖原合酶，丙酮酸脫氫酶以及延伸起始因子2b(eIF2b)。胰島素和生長因子活化蛋白激酶B，它磷酸化并且鈍化GSK3的絲氨酸9殘基。
Alzheimer氏病(AD)癡呆，以及τ疾病AD的特點(diǎn)在于認(rèn)知能力下降，膽堿能功能紊亂和神經(jīng)元的死亡，神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及包括淀粉樣-β-沉積。AD中的這些轉(zhuǎn)變的程序是不清楚的，但是被認(rèn)為是相關(guān)的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶在超磷酸化的AD大腦的神經(jīng)元中有選擇地磷酸化與蛋白τ有關(guān)的微管。超磷酸化的蛋白τ對于微管具有較低的親合力，作為配對的螺旋形卷曲長絲積聚，是組成AD大腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維網(wǎng)細(xì)絲的主要組分。這導(dǎo)致微管的解聚，從而導(dǎo)致軸突枯萎和神經(jīng)炎營養(yǎng)不良。神經(jīng)纖維原纖維纏結(jié)不斷地發(fā)現(xiàn)于如下疾病，如AD，肌萎縮性側(cè)索硬化，Gaum的震顫麻痹-癡呆，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆和頭部外傷，唐氏先天愚癥，后腦炎震顫麻痹，進(jìn)行性的核上麻痹，Niemann-Pick′s病和皮克氏病。初級海馬體培養(yǎng)基中加入淀粉樣的-β導(dǎo)致τ超磷酸化并且通過誘導(dǎo)GSK3β活性導(dǎo)致配對螺旋狀的細(xì)絲狀態(tài)，接著導(dǎo)致軸突運(yùn)輸破壞，神經(jīng)元死亡(Imahori and Uchida.，J.Biochem121179-188，1997)。GSK3β優(yōu)先地標(biāo)記神經(jīng)纖維原纖維纏結(jié)，并且已經(jīng)被證明在AD大腦預(yù)纏結(jié)神經(jīng)元中具有活性。AD病人腦組織中GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β磷酸化磷酸化糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶，丙酮酸脫氫酶并且阻止丙酮酸酯轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A(Hoshi etal.，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰輔酶A是合成具有認(rèn)知功能的神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿的關(guān)健。因此，GSK3β抑制劑也許具有對與阿爾茨海默氏病及其他上述的疾病有關(guān)的行進(jìn)和認(rèn)知短缺有利的效果。
慢性和急性的神經(jīng)變性的疾病生長因子介導(dǎo)的PI3K/Akt途徑的活化已經(jīng)顯示它在神經(jīng)元的生存中扮演關(guān)鍵角色。該途徑的活化導(dǎo)致GSK3β抑制。近期的研究(Bhatet.al.PNAS 9711074-11079(2000))顯示神經(jīng)變性如腦缺血或生長因子喪失后的細(xì)胞和動(dòng)物模型中GSK3β活性增加。例如，對細(xì)胞程序死亡，一種通常認(rèn)為存在于慢性和急性的退行性疾病如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓氏病和HIV癡呆，缺血性中風(fēng)和頭部外傷的細(xì)胞死亡，易損的神經(jīng)元中活性部位的磷酸化作用增加。鋰在抑制GSK3β的劑量下，對抑制細(xì)胞和大腦中的細(xì)胞程序死亡具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此GSK3β抑制劑可以用于緩解神經(jīng)變性疾病。
雙極神經(jīng)元疾病(BD)雙極神經(jīng)元疾病的特征在于躁狂急性發(fā)作和壓抑急性發(fā)作?；谄淝榫w穩(wěn)定作用，鋰已經(jīng)用于治療BD。鋰的缺點(diǎn)是有限的治療窗口和可以導(dǎo)致鋰中毒的用藥過量的危險(xiǎn)。近來的發(fā)現(xiàn)鋰在提高的治療濃度抑制GS 3，可能是因?yàn)槊笧樵诖竽X中鋰的作用的關(guān)鍵目標(biāo)(Stambolic etal.，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein and Melton；PNAS938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制可能與具有情感障礙的BD和AD病人的治療有關(guān)。
精神分裂癥
GSK3與復(fù)合的細(xì)胞代謝過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)有關(guān)，特別在神經(jīng)發(fā)育期間。Kozlovsky等(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)831-3)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者比對照受試者的GSK3β水平低41％。該研究顯示精神分裂癥涉及神經(jīng)發(fā)育病理學(xué)，異常調(diào)節(jié)GSK3可以在精神分裂癥中起作用。此外，已經(jīng)報(bào)道精神分裂癥患者的β-連環(huán)蛋白水平降低(Cotter et al.，Neuroreport 91379-1383(1998))。
糖尿病胰島素在骨骼肌通過脫磷酸刺激糖原合成，因此活化糖原合酶。在原始狀態(tài)下，GSK3磷酸化并且通過脫磷酸鈍化糖原合酶。GSK3也在II型糖尿病患者肌肉中過度表達(dá)(Nikoulina et al.，Diabetes 2000Feb；49(2)263-71)。抑制GSK3可以增加糖原合酶活性，因此通過轉(zhuǎn)化為糖原而降低葡萄糖水平。因此抑制GSK3可能治療I型和II型糖尿病以及糖尿病性神經(jīng)病變。
脫發(fā)GSK3磷酸化并且分解β-連環(huán)蛋白。β-連環(huán)蛋白是合成途徑的效應(yīng)因子。β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定可以增加頭發(fā)的發(fā)育。在類似于重新形成頭發(fā)的方法中，小鼠通過GSK3磷酸化突變表達(dá)穩(wěn)定的連環(huán)蛋白(Gat etal.，Cell 1998 Nov 25；95(5)605-14))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳頭，通常僅僅在胚胎發(fā)生中發(fā)現(xiàn)。因此抑制GSK3可能對于禿頂提供治療。
口服避孕藥Vijajaraghavan等報(bào)道說在活動(dòng)的精液中的含量高于不活動(dòng)的精液(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)。免疫細(xì)胞化學(xué)顯示GSK3存在于鞭毛和精子頭部的前面部分。這些數(shù)據(jù)證明GSK3可能在附睪中是隱性運(yùn)動(dòng)性激發(fā)的要素，調(diào)節(jié)精液功能的成熟。GSK3抑制劑可能用作男性避孕用品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供對GSK3具有選擇性的抑制作用以及具有良好生物利用率的化合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供式I化合物 其中Z為CH或N；Y為CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，C1-6亞烷基，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；X為CH或N；P為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的苯基或5或6元雜芳基環(huán)，該苯基環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)可以任選地與一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)選自C，N，O或S的原子的5或6元飽和，部分飽和或不飽和的環(huán)稠合；Q為苯基或含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子，其中至少原子選自氮的5或6元雜芳基環(huán)；R為CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC1-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC1-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，OC0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR8，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2，OR12或SO3R1；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，(CO)OR8，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-6烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO2)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)NR6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-6烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以任選地由一個(gè)或多個(gè)A取代；m為0，1，2，3或4；n為0，1，2，3或4；R5為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，C1-6烷基NR6R7或C1-6烷基CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，(CO)OR8，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR8R9；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R10為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基或C1-6烷基NR8R9；R11為C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基雜環(huán)烷基；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R11為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；其中任何的R5至R12定義的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為鹵素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R8，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是該化合物不是丁酸4-[4-[5-氨基-6-(苯基甲基)吡嗪基]苯氧基]-乙酯。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物 其中Z為N；Y為CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；X為CH或N；P為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的苯基或5或6元雜芳基環(huán)，該苯基環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)可以任選地與一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)選自C，N，O或S的原子的5或6元飽和，部分飽和或不飽和的環(huán)稠合；Q為苯基或含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子，其中至少原子選自氮的5或6元雜芳基環(huán)；R為CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC1-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC0-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，OOC0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR1，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2或SO3R1；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基可以任選地由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-6烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO2)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)NR6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-6烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以任選地在碳原子由一個(gè)或多個(gè)A取代以及該雜芳基含-NH-基團(tuán)，氮可以任選地由A取代；m為0，1，2，3或4；n為0，1，2，3或4；R5為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，C1-6烷基NR6R7，C1-6烷基CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR8R9；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R10為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基或C1-6烷基NR8R9；R11為C1-6烷基NR8R9；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R5至R11定義的任何C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為鹵素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R6，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I化合物其中
Z為CH或N；Y為CONR5；X為CH或N；P為苯基或含一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子的5元雜芳基環(huán)；Q為含一個(gè)選自N的雜原子的6元雜芳基環(huán)；R為C0-6烷基(SO2)NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(CO)OR8或OR12；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，(CO)OR8，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基或C0-6烷基雜環(huán)烷基可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N或O的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7和C1-6烷基；m為0或1；n為0；1或2；R5為氫；R6和R7獨(dú)立地選自，C1-6烷基和(CO)OR8；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N或O的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R10為氫或C1-6烷基；R11為C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基雜環(huán)烷基；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R12為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；其中R到R12定義的C0-6烷基雜環(huán)烷基可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為OR，C1-6烷基，C0-6烷基NR6R7，COR6或CO2R8。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案涉及式I化合物，其中Y為CONR。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，P為苯基，呋喃或噻吩或另外的含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的5或6元雜芳基。
在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的Q為吡啶。
在本發(fā)明的另一方面中，R為C0-6烷基(SO2)NR1R2，(SO2)R1R2或OC1-6烷基NR1R2。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及其中R在4位的化合物。
本發(fā)明涉及下列化合物；3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{2-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(氨基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，2-氨基-5-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺，3-氨基-6-{4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺?；鶀-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺和3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明另外的方面涉及化合物3-氨基-6-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及3-氨基-6-(4-{[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，5-二氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽和3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明另外的方面涉及化合物3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-{4[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺，6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-3-氨基-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺，3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺，3-氨基-6-[4-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-{5-[(二甲氨基)磺酰基]噻吩-2-基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺以及4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-(4-{[異丙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺?；?-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺?；鶀-3(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-2-(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{5-氟-2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(吡咯烷-基甲基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺鹽酸鹽，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[5-[(哌嗪-1-基羰基)-2-呋喃基]--N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽以及3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明另一方面涉及化合物叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜(diazepan)-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基](叔丁氧羰基)氨基}乙基羧酸酯，以及3-氨基-6-[4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，以及3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
用于公開本發(fā)明的說明書以及權(quán)利要求書的各種術(shù)語的定義列于如下。
本說明書中的“烷基”包括直鏈和支鏈烷基基團(tuán)。術(shù)語C1-6烷基具有1到6個(gè)碳原子，可以是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，新戊基，正己基或異己基。術(shù)語C1-3烷基具有1到3個(gè)碳原子，可以是甲基，乙基，正丙基，異丙基。術(shù)語C1-2烷基具有1到2個(gè)碳原子，可以是甲基或乙基。
相似的定義適用于其他基團(tuán)，例如“C0-6烷基芳基”包括1-苯乙基和2-苯乙基。
當(dāng)下標(biāo)為整數(shù)0(零)時(shí)，涉及該下標(biāo)的基團(tuán)顯示該基團(tuán)可以不存在，即在基團(tuán)之間存在過一條直接的鍵。
術(shù)語“環(huán)烷基”指任選地取代的，飽和的環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語“C3-6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“鏈烯基”指直鏈或支鏈鏈烯基基團(tuán)。術(shù)語C2-6鏈烯基具有2到6個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵，可以是乙烯基，烯丙基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，2-丁烯基，戊烯基，異戊烯基或己烯基。術(shù)語C2-3鏈烯基具有2到3個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，可以是乙烯基，烯丙基，丙烯基，異丙烯基。
術(shù)語“炔基”指直鏈或支鏈炔基基團(tuán)。術(shù)語C2-6炔基具有2到6個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵，可以是乙炔基，炔丙基，丁炔基，異丁炔基，戊炔基，異戊炔基或己炔基。術(shù)語C2-3炔基具有2到3個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵，可以是乙炔基或炔丙基。
術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘原子。
術(shù)語“芳基”含至少一個(gè)不飽和芳族環(huán)的任選地取代的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)。“芳基”可以與C5-7環(huán)烷基稠合，形成二環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語“芳基”的例子和合適的基團(tuán)為苯基，萘基，2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫萘基。
術(shù)語“雜芳基”和含一個(gè)或多個(gè)選自N，O和S的雜原子的“5或6元雜芳基環(huán)”可以是呋喃基，咪唑基，異惡唑基，異噻唑基，惡唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基或噻吩基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”和“含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的雜環(huán)”可以任選地含一個(gè)羰基官能團(tuán)并且優(yōu)選5，6或7元雜環(huán)，可以是咪唑烷基，咪唑啉基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，piperidonyl，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，1-甲基-1，4-二氮雜，四氫吡喃基，硫代嗎啉基。當(dāng)雜環(huán)含一個(gè)選自S雜原子時(shí)，該雜環(huán)任選地包含SO和SO2。
顯然，當(dāng)m大于一時(shí)，R4基團(tuán)可以相同或不同。同樣地，當(dāng)m大于一時(shí)，R3基團(tuán)可以相同或不同。
術(shù)語“鹽酸鹽”包括一鹽酸鹽，二鹽酸鹽，三鹽酸鹽和四鹽酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有足夠的堿性時(shí)，它的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為，例如，無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽。另外當(dāng)本發(fā)明化合物具有足夠的酸性時(shí)，它的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽，堿土金屬鹽或提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽。
某些式I化合物可具有手性中心和/或幾何同分異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，顯然本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及式I化合物的任何以及所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明也涉及式XI化合物
其中Y，X，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定義如式I。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式XIII化合物 其中X，Z，P，R，R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R12，A和n定義如式I而R13為氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式XV化合物 其中Y，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定義如I而R14為diethylboronate，1，3，2-dioxaborolane，1，3，2-dioxaborinane或1，3，2-benzodioxaborole。
本發(fā)明的另外的方面涉及式XVI化合物
其中Y，Z，X，P，Q，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A，m和n定義如式I而L離去基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及下列化合物，它們可以用作制備式I化合物的中間體；3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基煙酰胺，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，4-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}硼酸，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺酰胺，1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-3-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，叔丁基2-([4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯，4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基]苯磺酰胺，4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺，1-乙酰基-4-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌嗪，4-溴-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-乙基哌嗪，4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基-1，4-二氮雜，4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-(2-吡啶-1-基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠嗎啉，4-溴-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺，N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]乙酰胺，2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺，
1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲胺，1-[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯胺，1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌啶，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠四氫吡咯，1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺?；鵠哌啶，1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺?；鵠四氫吡咯，叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯，1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪，3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氫吡咯，叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]嗎啉，1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，1-[2-(1-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氫吡咯，5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺，叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀苯基硼酸，2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸，2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸，4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基硼酸，4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((4-乙?；哙?1-基)磺酰基]苯基硼酸，
4-(((2-二甲氨基)乙基(乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-(((二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基硼酸，4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-((4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺，4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺，4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，叔丁基4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(2-羥乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-基胺，5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，
叔丁基4-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-胺，2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺，2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺，3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酸酯，3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-羧酸，叔丁基4-甲?；拎?3-基氨基甲酸酯，3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酸，以及甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酸酯。
制備方法本發(fā)明另外的方面提供制備的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的式I化合物的方法。這樣的方法遍及以下的說明書，顯然，適當(dāng)時(shí)可能加入合適的保護(hù)基，并且隨后除去，某種方式的各種試劑和中間體可由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易地推斷。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及合適的保護(hù)基的例子已被公開，例如，可參見“Protective Groups inOrganic Synthesis”(有機(jī)合成中的保護(hù)基)T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。
中間體的制備方法除非另外具體說明，其中Y，X，Z，P，Q，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A，m和n定義如式I的中間體本制備方法包括 (i)可以使用合適的鹵化試劑如碘，溴，氯，鹵化物鹽如ICl，BrCl或HOCl或其他合適的鹵化試劑如N-溴琥珀酰亞胺或磷三溴化合物，鹵化式II化合物，其中X和Z為N或CH，R13為氫，C1-6烷基或當(dāng)R13為氫時(shí)，以鹽如鈉鹽的形式，得到式III化合物。該反應(yīng)可以通過金屬或酸如Fe，Cu-鹽，乙酸或硫酸催化，或由氧化劑如硝酸，過氧化氫或三氧化硫輔助。該反應(yīng)可以在合適的溶劑如水，乙酸或氯仿中進(jìn)行，溫度范圍為-70℃到+100℃。
(ii)其中Q為吡啶環(huán)，R4為氫(當(dāng)m＝0時(shí))，溴或碘化物，m為1以及其中至少一個(gè)Rx或Ry為形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合適的保護(hù)基而另一個(gè)Rx或Ry(在一個(gè)保護(hù)基的情況下)為氫，的式V化合物反應(yīng)，得到其中Q為吡啶環(huán)，R4為C0-6烷基NR6R7以及m為1的式IV化合物，該反應(yīng)可以通過下列方式進(jìn)行，a)在合適的溶劑如四氫呋喃或己烷中與丁基鋰反應(yīng)，接著加入合適的試劑如環(huán)氧乙烷，接著在合適的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，有或者沒有合適的堿如碳酸鉀或三烷基胺如三乙基胺的存在下，以及在介于0℃和+100℃之間的合適的反應(yīng)溫度下，通過使用合適的試劑如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ刃纬尚纬杉谆撬狨セ蚣妆交撬狨?，活化形成的醇，接著在介?℃和+100℃之間的反應(yīng)溫度下，加入適當(dāng)?shù)陌稨NR6R7；或， b)在合適的還原劑如氰基硼氫鈉或所乙酰基硼氫鈉的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷中以及在介于0℃和+80℃之間的反應(yīng)溫度下，使Q定義如上以及至少一個(gè)Rx或Ry為形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合適的保護(hù)基CO2R8，另一個(gè)Rx或Ry(在一個(gè)保護(hù)基的情況下)為氫，的式VI化合物與適當(dāng)?shù)陌稨NR6R7反應(yīng)；或，c)在銅(I)鹵化物如CuI，合適的堿如碳酸鉀或三烷基胺如三乙胺，以及流程I公開的化合物的存在下，使用合適的鈀試劑如四(三苯膦)鈀，使其中Q為吡啶環(huán)，R4為或碘以及m為1的式V化合物進(jìn)行催化反應(yīng)。
該反應(yīng)可以在溶劑如二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲苯或乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在+25℃到+100℃之間。
(iii)使其中Q定義如上的式VIII化合物轉(zhuǎn)化為其中Rx和Ry為氫或至少一個(gè)Rx或Ry為形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合適的保護(hù)基CO2R8以及另一個(gè)Rx或Ry(在一個(gè)保護(hù)基情況下)為氫的式VII化合物，該反應(yīng)可以通過下列方式進(jìn)行，a)在叔丁醇中以及在+25℃到+100℃的溫度范圍中，使式VIII化合物與合適的試劑如二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)；或， b)在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在0℃到+60℃之間的合適的溫度下，使用合適的叔丁基氨基甲酸酯形成試劑如二叔丁基二碳酸酯處理式IX化合物。
(iv)水解式IV化合物，得到式X化合物， 其中Q定義如上，R4為C1-6烷基NR6R7以及m為1，該反應(yīng)可以通過在使用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸的酸性條件下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?，乙腈，二氯甲烷或四氫呋喃中或在不使用溶劑的情況下，在0℃到+80℃之間的溫度范圍內(nèi)，處理式IV化合物而進(jìn)行。
(v)通過用適當(dāng)?shù)陌啡缡絏化合物或3-氨基吡啶處理III化合物，使其中X和Z為N或CH，R13為C1-6烷基的式III化合物的酰胺化，得到其中Y為CONR的式XI化合物。該反應(yīng)可以使用純的原料或使用合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯，在從-25℃到+150℃的溫度范圍下進(jìn)行。該反應(yīng)可以通過使用堿如碳酸鉀，三乙胺或1，8-二氮雜[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基鋁或?qū)妆交撬彷o助。
(vi)其中R3為氫的式III化合物的酰胺化，得到其中Y為CONR和R4為對某些偶聯(lián)劑不敏感的取代基，該反應(yīng)通過用偶聯(lián)試劑如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-(7氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽或使用酰鹵試劑如氰尿酰氯，草酰氯，亞硫酰氯或溴三吡咯烷膦六氟磷酸鹽處理而活化式III化合物，接著用適當(dāng)?shù)陌啡缡絏化合物或3-氨基吡啶處理而完成。
(vii)其中R13為氫或C1-6烷基的式II化合物的酰胺化，得到式XI化合物，該反應(yīng)可以在以上(v)和(vi)中公開的酰胺化條件下進(jìn)行，得到式XII化合物，其中Y為CONR5和R4為對某些偶聯(lián)劑不敏感的取代基；
接著，用如(i)所述的鹵化試劑鹵化式XII化合物，得到式XI化合物。
(viii)使式III化合物轉(zhuǎn)化為其中X和Z為N或CH，R13為C1-6烷基和R3，P和n定義如上的式XIII化合物，該反應(yīng)可以與合適的式XXIX化合物脫耦合而進(jìn)行。
該反應(yīng)可以通過使式III化合物與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚峄蚴絏XIX硼酸酯偶合而進(jìn)行。該反應(yīng)可以使用與合適的配位體如P(叔丁基)3或2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯結(jié)合的合適的鈀催化劑如鈀(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2或與Zn和三苯膦三偏磺酸鈉結(jié)合的鎳催化劑如鎳炭或Ni(dppe)Cl2進(jìn)行。合適的堿如，烷基胺，例如三乙胺，或碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉或氟化銫可以用于該反應(yīng)，該反應(yīng)在合適的溶劑或溶劑混合物如甲苯，四氫呋喃，二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中，在+20℃到+160℃的溫度范圍內(nèi)使用油浴或微波爐進(jìn)行。
(ix)使其中X，Z和R13定義如上以及R14定義如前的式XIV化合物與合適的芳基鹵反應(yīng)，得到式XIII化合物。該反應(yīng)可以使用與合適的配位體結(jié)合的合適的鈀催化劑如Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2，或與Zn和三苯膦三偏磺酸鈉結(jié)合的鎳催化劑如鎳炭或Ni(dppe)Cl2合適的堿如烷基胺，例如三乙基胺，或碳酸鉀，氫氧化鈉或氟化銫可用于該反應(yīng)，該反應(yīng)在+20℃到+120℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如甲苯，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中完成。
(x)其中R13為C1-6烷基的式XIII化合物轉(zhuǎn)化為其中R13為氫的式XIII化合物，該反應(yīng)可在合適的堿如碳酸鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰的存在下，在+20℃到+60℃的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑如四氫呋喃或水或其混合物中進(jìn)行。
(xi)式III化合物硼基化得到其中X和Z為N或CH以及R14可以是圖II描述的基團(tuán)，R15和R16為結(jié)合在一起形成5或6元硼-氧-C2-3環(huán)烷基的C1-6烷基或C1-3烷基，以及烷基，環(huán)烷基和芳基部分可以任選地被取代的式XIV化合物，該反應(yīng)可以使用下列物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)a)丁基鋰或鎂和合適的硼化物如硼酸三甲酯或三異丙基硼酸酯。該反應(yīng)可以在-78℃到+20℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如四氫呋喃，己烷或二氯甲烷中進(jìn)行；或，b)有或者沒有合適的配位體如2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯，和合適的硼化合物如二兒茶酚二硼烷(biscatecholatodiboron)，二頻那醇二硼烷(bispinacolatodiboron)或頻那醇硼烷(pinacolborane)存在的鈀催化劑如鈀四三苯膦，鈀二苯膦二茂鐵二氯化物或乙酸鈀?？梢允褂迷诜磻?yīng)條件下不促進(jìn)式III化合物的二聚作用的合適的堿。該反應(yīng)可以在+80℃到+100℃的溫度下，在溶劑如二氧六環(huán)，甲苯或乙腈中進(jìn)行。
(xii)式XI化合物硼基化為其中X和Z為N或CH，Y為CONR5，Q，R4和m定義如上以及R為圖II描述的基團(tuán)的式XV化合物，該反應(yīng)可以在公開于(xi)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
(xiii)其中X和Z為N或CH，R13為C1-6烷基以及R14，Q，R4和m定義如上的式XIV化合物酰胺化，得到其中Y為CONR5的XV化合物，該反應(yīng)可以通過式XIV化合物與合適的胺如式X化合物或3-氨基吡啶的反應(yīng)進(jìn)行，反應(yīng)條件公開于(v)和(vi)。
(xiv)轉(zhuǎn)化式XI化合物為式XVI化合物，其中L為圖III描述的離去基團(tuán)，Y為CONR以及R3，R4，m和n定義如上，該反應(yīng)可以通過與合適的芳基脫鹵素耦合進(jìn)行，反應(yīng)條件公開于(viii)。合適的芳基SO2-L可以按照在文獻(xiàn)中公開的已知方法制備。
(xv)鹵化其中R17為溴，NH2或CH3(CO)NH以及P，R3和n定義以上的式XVIII化合物，得到式XVII化合物，該反應(yīng)可以通過用鹵化試劑如亞硫酰氯或草酰氯處理式XVIII化合物進(jìn)行。該反應(yīng)可以在-20℃到+60℃的溫度范圍內(nèi)，在有或沒有合適的溶劑如四氫呋喃，二氧六環(huán)，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的情況下進(jìn)行。
(xvi)酰胺化其中R17為溴，NH2或CH3(CO)NH，鹵素為氟，氯或溴以及P，R3和n定義以上的式XVII化合物，得到其中R17為溴，NH2或CH3(CO)NH以及P，R1，R2，R3和n定義如上的式XIX化合物，該反應(yīng)可以通過式XVII化合物與合適的胺HNR1R2反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在0℃到+50℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如四氫呋喃，二氧六環(huán)，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進(jìn)行。
(xvii)將其中P，R3和n定義如上的式XX化合物轉(zhuǎn)化為其中P，R1，R2，R3和n定義如上的XIXa化合物，該反應(yīng)通過用磺化試劑如磺酰氯處理式XX化合物，接著加入合適的胺，HNR1R2而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有或沒有適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽燃淄榈那闆r下，在25℃到回流的溫度下進(jìn)行。
(xviii)將其中R17為CH3(CO)NM，以及R1，R2，R3，n和P定義如上的式XXI化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏XII化合物，該反應(yīng)可以通過在+25℃到+110℃的溫度范圍內(nèi)，用酸如鹽酸或氫溴酸反應(yīng)而進(jìn)行。
(xix)將式XXII化合物轉(zhuǎn)化為其中R1，R2，R3，n和P定義如上的式XXIII化合物，該反應(yīng)可以通過在0℃到+5℃的溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?，用亞硝酸鈉和氫溴酸處理式XXII化合物接著加入溴化物，如CuBr而進(jìn)行。
(xx)通過用適當(dāng)?shù)陌稨NR10R11處理其中R13為C1-6烷基的式XXV化合物，得到其中R1，R2，R3，n和P定義如上式XXIV酰胺。該反應(yīng)可以在有或沒有合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯的情況下，在-25℃到+150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)可以使用堿如碳酸鉀，三乙胺或1，8-二氮雜[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基鋁或?qū)妆交撬彷o助進(jìn)行。
(xxi)將其中R13為氫以及R3，n和P定義如上的式XXV化合物酰胺化，得到式XXIV化合物，通過使用偶聯(lián)試劑如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和和1-羥基苯并三唑水合物，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物，1，1′-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽，或使用酰鹵試劑如氰尿酰氯，草酰氯，亞硫酰氯或溴三吡咯烷膦六氟磷酸鹽化合物處理活化式XXV化合物，接著用適當(dāng)?shù)陌稨NR10R11處理而完成該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在有或者沒有合適的堿如烷基胺，例如三乙基胺，乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉，或碳酸鉀或氫氧化鈉存在的情況下，在-25℃到+150℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或二氯甲烷中進(jìn)行。
(xxii)溴化式XXVI化合物，得到其中R1，R2，R3，n和P定義如上的式XXIV化合物，該反應(yīng)可以通過在有或者沒有適當(dāng)?shù)膲A如乙酸鈉存在的情況下，在合適的溶劑如乙酸中，使用溴處理式XXVI化合物而進(jìn)行。
(xxiii)將其中R3，n和P定義如上的式XXVIII化合物轉(zhuǎn)化，得到其中R1，R2，R3，n，C1-6烷基和P定義如上的式XXVII化合物，該反應(yīng)可以通過式XXVIII化合物與合適的醇，R1R2C1-6烷基OH，在三苯基膦和適當(dāng)?shù)寞B氮二羧酸酯如二乙基疊氮二羧酸酯的存在下反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在0℃到60℃的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑如四氫呋喃，甲苯或二氯甲烷中完成。
(xxiv)轉(zhuǎn)化式XXIII，XXIV和XXVII化合物，得到其中R14，R1，R2，R3，R10，R11，n，C1-6烷基和P定義如上的式XXIX化合物，該反應(yīng)可以通過(xi)描述的硼化反應(yīng)進(jìn)行。
最終產(chǎn)品的制備方法本發(fā)明的另外的目的是制備通式I化合物的方法，其中Y，X，Z，P，Q，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A，m和n定義如式I，該方法包括A使其中R3和R4在本反應(yīng)中的對某些試劑不敏感的取代基的式XI化合物與合適的芳基化合物脫鹵素偶合，得到式I化合物 因此，按照方法A的脫鹵素偶合可以通過式XI化合物與下列化合物偶合而進(jìn)行a)適當(dāng)?shù)姆蓟u化物如芳基碘，芳基溴或芳基氯，該反應(yīng)在金屬如銅，鎳或鋅和鎳的配合物，氧化銅或乙酸鈀和溴化四丁銨和堿如碳酸鉀或三乙胺的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在20℃到180℃的溫度下，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或2-戊醇中完成；或，
b)適當(dāng)?shù)姆蓟鹚峄蚺鹚狨ト缡絏XIX化合物。該反應(yīng)可以使用與合適的配位體如P(叔丁基)3或2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯結(jié)合的合適的鈀催化劑如鈀(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2或與Zn和三苯膦三偏磺酸鈉結(jié)合的鎳催化劑如鎳炭或Ni(dppe)Cl2進(jìn)行。合適的堿如，烷基胺，例如三乙胺，或碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉或氟化銫可以用于該反應(yīng)，該反應(yīng)在合適的溶劑或溶劑混合物如甲苯，四氫呋喃，二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中，在+20℃到+160℃之間的溫度范圍內(nèi)使用油浴或微波爐進(jìn)行；或，c)適當(dāng)?shù)姆蓟鶜浠a，該反應(yīng)在鈀催化劑如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dba)3的存在下進(jìn)行，如果需要可以加入輔助試劑如4-叔丁基兒茶酚，氯化鋰或碳酸鉀。合適的溶劑可以是甲苯，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)的溫度范圍為+20℃到+120℃；或，d)適當(dāng)?shù)姆蓟u化物如芳基碘或芳基溴，該反應(yīng)通過在-78℃和-25℃的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑如四氫呋喃中，用丁基鋰處理，以及在合適的鈀催化劑如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2的存在下，在25℃到回流的反應(yīng)溫度下，用合適的堿如碳酸鈉或碳酸鉀處理，而完成。
B使用適當(dāng)?shù)陌肥蛊渲蠷3和R4為對該反應(yīng)中的某些試劑不敏感的取代基的式XIII化合物酰胺化 因此，按照方法B的酰胺化可以通過用適當(dāng)?shù)陌?，如式X化合物或3-氨基吡啶，處理其中R13為C1-C6烷基的式XIII化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)可以在-25℃到+150℃的溫度范圍內(nèi)，在有或沒有合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯的存在下完成。該反應(yīng)可以使用堿如碳酸鉀，三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基鋁或?qū)妆交撬嶙鳛檩o助試劑；或，其中R13為氫的式XIII化合物的酰胺化可以通過使用偶合試劑如如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽或使用酰鹵試劑如氰尿酰氯，草酰氯，亞硫酰氯或溴三吡咯烷啉六氟磷酸鹽處理活化式XIII化合物，接著用適當(dāng)?shù)陌啡缡絏化合物或3-氨基吡啶處理完成。
C使其中R3和R4為在本反應(yīng)中的對某些試劑不敏感的取代基的式XI化合物與一適當(dāng)?shù)姆蓟衔锩擕u素偶合，得到式I化合物，其中R14為 以及R15和R16為稠合形成5或6元硼-氧-C2-C3環(huán)烷基的C1-6烷基或C1-3烷基，那些烷基，環(huán)烷基和芳基部分可以任選地取代； 因此，按照方法C的脫鹵素偶合可以使用與合適的配位體如P(叔丁基)3或2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯結(jié)合的合適的鈀催化劑如Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2，或與Zn和三苯膦三偏磺酸鈉結(jié)合的鎳催化劑如鎳炭或Ni(dppe)Cl2，在合適的芳基溴，芳基碘或芳基氯的存在下進(jìn)行。合適的堿如烷基胺，例如三乙基胺，或碳酸鉀，氫氧化鈉或氟化銫可用于該反應(yīng)，該反應(yīng)在+20℃到+120℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如甲苯，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中完成。
D其中L為離去基團(tuán)的式XVI化合物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，得到式Ia化合物 因此，按照方法D的反應(yīng)可以通過在合適的溶劑如四氫呋喃，甲醇或水中，在0℃到+80℃的溫度范圍內(nèi)，在有或者沒有合適的堿如烷基胺，例如三乙胺，氫氧化鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行。
E使用適當(dāng)?shù)陌?，使其中R3和R4為對該反應(yīng)中的某些試劑不敏感的取代基的式Ib化合物酰胺化，得到Ic的化合物
因此，按照方法E的式I化合物的酰胺化可以通過使用偶合試劑如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸鹽或使用酰鹵試劑如氰尿酰氯，草酰氯，亞硫酰氯或溴三吡咯烷膦磷酸鹽，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)或四氫呋喃處理，接著在25℃到70℃的反應(yīng)溫度下，使用適當(dāng)?shù)陌稨NR10R11處理，活化其中R為COOH的式Ib化合物中的羧酸官能團(tuán)而完成。
通過在0℃到+25℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或二氯甲烷/甲醇混合物中，使用鹽酸處理可以由式I化合物得到式I化合物的鹽酸鹽。
實(shí)施例現(xiàn)在通過以下非限制的實(shí)施例說明本發(fā)明。
一般方法所有的原料都為市場上可買到的或在先有文獻(xiàn)中描述的。1H和13CNMR光譜使用Brucker 400，分別在400MHz和100MHz記錄。質(zhì)譜為熱噴射(Finnigan MAT SSQ 7000，buffer50nM NH4OAc inCH3CN∶H2O；3∶7)，電子轟擊(Finnigan MAT SSQ 710)或電噴射(LC-MS；LCWaters 2790，column XTerra MS Cs 2.5，μm 2.1×30mm，buffer gradient H2O+0.1％TFACH3CN+0.04％TFA，MSmicromassZMD)電離作用技術(shù)。
實(shí)施例13-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺在70℃，在3-氨基吡啶(10克，106毫摩爾)中加入甲基3-氨基-6-溴-2-吡嗪羧酸酯(1.0克，4.3毫摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(645微升，4.3毫摩爾)。將反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)，用水稀釋(75毫升)并且使用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空蒸發(fā)。通過硅膠柱純化粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脫，得到750毫克(59％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(br s，1H)，8.82(d，J＝3Hz，1H)，8.43(dd，J＝5和1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.23(ddd，J＝8,3和2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8,5Hz，1H)；MS(TSP)m/z 294(M++1)。
實(shí)施例2N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺在裝有滴定漏斗和冷凝器的三頸圓底燒瓶中裝入bispinacolatodiborone(508毫克，20毫摩爾)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷；1∶1(4.9毫克，6微摩爾)和乙酸鉀(59.9毫克，0.6毫摩爾)。該系統(tǒng)被抽空并且引入氮?dú)夥?。加入N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，并將該混合物在80℃攪拌。通過滴定漏斗在30分鐘內(nèi)將4-溴-(N，N-二甲基)苯磺酰胺(52.8毫克，0.2毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液加入反應(yīng)混合物。4小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸(aq)之間分配并且分層。在有機(jī)層加入0.5克硅膠并且將該混合物濃縮至干。通過硅膠柱純化殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到31毫克(55％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物1HNMR(CDCl3，400MHz)7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，2.67(s，6H)，1.34(s，12H)。
實(shí)施例3N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺使用3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺按照實(shí)施例2所述制備化合物產(chǎn)率66％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.20(br s，1H)，8.01(brd，J＝8Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，2.72(s，6H)，1.13(s，12H)。
實(shí)施例4N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺使用2-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺按照實(shí)施例2所述制備化合物產(chǎn)率14％；MS(ES)m/z 312(M++1)。
實(shí)施例52-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基煙酰胺將2-氨基-5-溴煙酸(0.25克，1.15毫摩爾)，3-氨基吡啶(0.22克，2.3毫摩爾)，二異丙基碳化二亞胺(0.27毫升∶0.22克，1.74毫摩爾)，1-羥基苯并三唑水合物(0.31克，2.3毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.38毫升∶0.35克，3.8毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中混合并且在室溫下攪拌4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱純化剩余的固體使用甲苯100％到乙酸乙酯100％作為洗脫液梯度洗脫，得到337毫克(52％產(chǎn)率)固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.93(dd，J＝6Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.55(d，J＝7Hz，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，8.20(s，1H)，10.30(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δ103.84，110.60，127.21，133.38，135.45，136.96，138.31，140.61，151.18，156.85，165.63；MS(MS)m/z 293和295(M++1)。
實(shí)施例64-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺使用4-溴苯磺酰胺，按照實(shí)施例2所述制備該化合物。4小時(shí)后，將0.75克硅膠加入反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。通過硅膠柱純化殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶1-＞3∶1)洗脫，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(64％產(chǎn)率)mp 240-242℃；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.83(s，4H)，7.43(s，2H)，1.31(s，12H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)134.89，124.95，84.20，24.70；EIMS(70eV)m/z 283(M+)。
實(shí)施例73-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺在氮?dú)夥障?，將三異丙基硼酸?2.35毫升，10.2毫摩爾)加入冷卻的(-78℃)4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺(0.626克，2.0毫摩爾)在無水四氫呋喃(30毫升)中的溶液中。在35分鐘內(nèi)，在該溶液中滴入正丁基鋰(6.4毫升，10.2毫摩爾)。將所得混合物在-78℃攪拌3.5小時(shí)并且在室溫下攪拌另外的16小時(shí)。加入水(10毫升)，將該混合物攪拌30分鐘，并且蒸干。將殘余物預(yù)吸附在硅膠上并且通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(4∶6)到甲醇洗脫，得到540毫克(88％產(chǎn)率)白色泡沫狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，2.36(t，J＝7Hz，2H)，2.16(s，6H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ137.7，135.1，126.2，59.6，45.7，42.0；MS(TSP)m/z 273(M++1)。
實(shí)施例84-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基)磺?；鶀苯基硼酸使用4-溴-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺酰胺，按照實(shí)施例7所述制備標(biāo)題化合物產(chǎn)率54％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.62(d，J＝8Hz，2H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，2.38(m，4H)，2.34(m，2H)，1.62(m，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ137.7，135.0，125.9，67.8，57.6，54.8，42.8，27.1。
實(shí)施例94-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸在-78℃及氮?dú)夥障聦⑷惐鹚狨?0.64毫升，2.8毫摩爾)加入1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪(0.602克，1.9毫摩爾)在無水四氫呋喃(7毫升)中的溶液，接著滴入正丁基鋰(1.4毫升，2.2毫摩爾)。將所得混合物在-78℃攪拌2小時(shí)并且在室溫下攪拌另外的16小時(shí)。加入水(2.0毫升)，將該混合物攪拌30分鐘，并且蒸干。將殘余物預(yù)吸附在硅膠上，通過柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1到1∶9)洗脫。將產(chǎn)物用水重結(jié)晶，得到311毫克(58％產(chǎn)率)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物mp 215-218℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(br s，1H)，8.47(br s，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，3.77(m，2H)，3.40(m，2H)，3.13(m，2H)，2.71(s，3H)，2.65(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ133.7，133.3，124.7，49.8，41.6，41.4；MS(TSP)m/z 285(M++1)。
實(shí)施例104-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺在攪拌著的4-溴苯磺酰氯(0.644克，2.5毫摩爾)的四氫呋喃(7.5毫升)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(0.55毫升，5.0毫摩爾)并且將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑并且將所得混合物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀標(biāo)題化合物產(chǎn)率99％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.37(t，J＝6Hz，2H)，2.12(s，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.6，134.1，130.5，129.3，58.7，46.5，41.8。
實(shí)施例114-溴-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺酰胺使用3-嗎啉-4-丙-1-胺，按照實(shí)施例10所述制備標(biāo)題化合物產(chǎn)率87％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(m，2H)，7.67(m，2H)，7.19(br s，1H)，3.73(t，J＝4Hz，4H)，3.10(m，2H)，2.45(m，6H)，1.68(quint，J＝6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ139.7，132.7，128.9，127.7，67.3，58.7，53.9，44.4，24.2。
按照實(shí)施例10所述合成實(shí)施例12-21化合物實(shí)施例121-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪原料4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率97％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，3.27(br s，4H)，2.53(br s，4H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.4，155.8，155.7，154.0，153.9，153.2，126.1，126.0，125.9，125.9，122.8，122.5，118.4，118.1，115.5，54.3，45.9，45.7。
實(shí)施例131-[(4-溴-2-乙基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪原料4-溴-2-乙基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率97％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.20(t，J＝5Hz，4H)，2.98(q，J＝8Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，4H)，2.30(s，3H)，1.28(t，J＝8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.4，134.3，143.2，132.0，129.3，128.1，54.4，46.0，45.3，26.2，15.7。
實(shí)施例141-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌嗪原料4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率96％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，3.27(m，4H)，2.50(m，4H)，2.32(s，3H)；13C NMR(CDCl3100MHz)δ146.5，146.5，133.0，130.1，129.6，128.4，124.2，124.2，121.5，118.9，116.3，54.5，45.9，45.7。
實(shí)施例151-[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪原料2-溴-4-氟苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率99％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(m，1H)，7.42(m，2H)，3.22(m，4H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.1，157.5，132.3，128.7，128.6，128.2，124.4，124.3，121.5，121.0，54.3，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 337和339(M++1)。
實(shí)施例161-[(4-溴-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪原料2-溴-4-甲基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率99％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，3.20(m，4H)，2.59(s，3H)，2.47(m，4H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.2，135.8，134.8，131.9，129.5，127.8，54.4，46.0，45.2，20.8；MS(TSP)m/z 333和335(M++1)。
實(shí)施例171-[(2-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪原料2-溴苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率97％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.43(m，2H)，3.39(br s，4H)，2.55(br s，4H)，2.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ137.6，136.1，133.9，132.4，127.7，120.7，54.5，45.9，45.5；MS(TSP)m/z 319和321(M++1)。
實(shí)施例181-[(3-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪原料3-溴苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，產(chǎn)率86％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(m，1H)，7.71(m，2H)，7.42(m，1H)，3.11(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ137.4，136.2，130.8，130.7，126.5，123.4，54.0，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 319和321(M++1)
實(shí)施例194-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺原料4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和N，N-二甲基乙二胺，產(chǎn)率99％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.56(m，2H)，3.03(m，2H)，2.40(m，2H)，2.17(s，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.4，132.3，131.0，129.8，128.1，123.1，123.1，121.6，119.0，57.3，44.9，40.4。
實(shí)施例204-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺原料4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和N，N-二甲基-N′-乙二胺，產(chǎn)率98％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.51(m，2H)，3.40(t，J＝7Hz，2H)，3.33(q，J＝7Hz，2H)，2.52(t，J＝7Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.3，132.8，132.1，129.8，127.9，123.5，123.5，121.6，119.0，58.1，45.5，44.9，43.2，14.2。
實(shí)施例21N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺原料4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和乙二胺，產(chǎn)率89％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.91(m，1H)，7.71(m，2H)，2.98(t，J＝6Hz，2H)，2.67(t，J＝6Hz，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ147.6，134.0，133.3，131.7，128.8，125.5，123.1，120.5，46.6，42.5。
實(shí)施例22叔丁基2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯在攪拌的N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.644克，1.77毫摩爾)溶于四氫呋喃(20毫升)的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.025克，0.20毫摩爾)和二叔丁基二碳酸酯(0.815克，3.73毫摩爾)并且將所得混合物攪拌回流45分鐘。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到0.94克(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(m，1H)，7.55(m，2H)，4.89(br s，1H)，3.94(m，2H)，3.44(m，2H)，1.43(s，9H)，1.31(s，9H)。
實(shí)施例234-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺在強(qiáng)烈攪拌以及冰浴冷卻下，將甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(0.89克，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(10毫升)稀釋。濾過沉淀析出物，用乙酸乙酯(10毫升)洗滌并且真空干燥。將該固體溶于水，用氫氧化鈉(2M，aq)堿化并且用乙酸乙酯萃取三次。將乙酸乙酯相干燥(硫酸鈉)并且真空蒸發(fā)，得到2.5克(96％產(chǎn)率)澄清油狀物MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
按照實(shí)施例23所述合成實(shí)施例24-38化合物實(shí)施例244-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺原料2-(二甲氨基)-1-甲基乙胺MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
實(shí)施例254-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺原料3-吡咯烷-1-基丙胺MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
實(shí)施例261-乙酰基-4-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌嗪在強(qiáng)烈攪拌以及冰冷卻下，將1-N-乙酰基哌嗪(1克，7.8毫摩爾)和三乙胺(1毫升，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液中。將該混合物攪拌48小時(shí)。減壓濃縮濾液，得到1.98克(73％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
實(shí)施例274-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-4-基)苯磺酰胺原料甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
實(shí)施例284-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺原料N，N，N′-三甲基丙-1，3-二胺MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
實(shí)施例294-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基苯磺酰胺原料N-乙基-N，N′-二甲基丙-1，2-二胺MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
實(shí)施例304-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺原料3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺MS(ES)m/z 376和378(M++1)。
實(shí)施例311-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-乙基哌嗪原料1-乙基哌嗪(使用乙醚而不是乙酸乙酯)MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
實(shí)施例32
4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺原料2-(吡咯烷-1-基)乙胺MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
實(shí)施例331-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基-1，4-二氮雜原料1-甲基-1，4-二氮雜MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
實(shí)施例344-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺原料2-二甲氨基丙胺MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
實(shí)施例354-溴-N-甲基-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺原料(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
實(shí)施例364-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺原料N，N′-二乙基丙-1，2-二胺MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
實(shí)施例374-溴-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯磺酰胺原料2-吡啶-2-基乙胺。通過硅膠柱純化粗產(chǎn)品，使用甲醇/二氯甲烷(1∶10)洗脫MS(ES)m/z 341和343(M++1)。
實(shí)施例384-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺原料N，N′-甲基丙-1，3-二胺MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
實(shí)施例391-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺在強(qiáng)烈攪拌以及冰浴冷卻下，將二甲基吡咯烷-3-基胺(0.89克，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩爾)在二氧六環(huán)(5毫升)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然后用乙醚(10毫升)稀釋。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，得到2.6克棕色油MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
按照實(shí)施例39所述合成實(shí)施例40-42化合物實(shí)施例404-[(4-溴苯基)磺?；鵠嗎啉原料嗎啉。從濾液得到長針晶狀標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 306和308(M++1)。
實(shí)施例414-溴-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺原料異丙基(2-甲氧基乙基)胺MS(ES)m/z 336和338(M++1)。
實(shí)施例424-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺原料2-甲氧基-1-甲基乙胺。通過硅膠柱純化粗產(chǎn)品，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫MS(ES)m/z 308和310(M++1)。
實(shí)施例434-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺將對溴苯甲酸(1克，4.97毫摩爾)在亞硫酰氯(10毫升)中的混合物回流10分鐘，然后冷卻到室溫，真空蒸發(fā)亞硫酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷(10毫升)并將該溶液冷卻到0℃。滴入2-二甲氨基乙胺(0.52毫升，4.73毫摩爾)，將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物用1M鹽酸酸化并且用二氯甲烷洗滌。水相用1M NaOH(aq)堿化，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑，得到1.07克(84％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物
mp 67-69℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，3.67(t，2H)，2.80(s，6H)，2.49(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.2，133.6，131.3，129.3，124.9，58.0，45.2，37.3；MS(EI)m/z 273(M++1)。
實(shí)施例444-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例43所述，使用N1，N1，N2-三甲基-1，2-二胺制備標(biāo)題化合物。通過硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(95∶5)洗脫，得到0.98克(72％產(chǎn)率)黃色油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，3.59(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.03(s，1H)，2.94(s，2H)，2.52(br s，1H)，2.35(br s，1H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.1，135.3，131.4，128.6，123.5，57.2，56.4，49.3，45.6；MS(EI)m/z 285(M++1)。
實(shí)施例45N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基]乙酰胺在室溫下，在4-(乙酰氨基)-3-氟苯磺酰氟(0.566克，2.4毫摩爾)在無水四氫呋喃(5毫升)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.25毫升，2.3毫摩爾)和三乙胺(0.52毫升，3.6毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌5天，然后在60℃加熱2天。將所得混合物冷卻到室溫，形成沉淀。將該沉淀過濾并且用冷二氯甲烷洗滌，真空干燥，得到0.724克(9 5％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3CN，400MHz)δ8.45(m，2H)，7.48(m，2H)，2.96(t，J＝5Hz，4H)，2.38(t，J＝5Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.16(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ170.5，153.9，151.4，132.4，131.4，131.4，125.4，122.5，118.3，115.8，115.5，54.8，47.0，45.9，24.6；MS(ESP)m/z 316(M++1)。
實(shí)施例46
2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯胺將2-甲基苯胺-5-磺酸(10.1克，54毫摩爾)在亞硫酰氯(80毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的懸浮液回流28小時(shí)，得到深色的溶液。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物懸浮在四氫呋喃/二氯甲烷(100∶50毫升)中。小心地加入1-甲基哌嗪(25毫升，225毫摩爾)，將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到6.34克(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(m，2H)，6.66(m，1H)，4.07(s，2H)，3.06(br s，4H)，2.58(br s，4H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ149.6，130.6，128.1，123.3，122.0，114.2，54.3，45.9，45.8，17.7。
實(shí)施例471-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪在5℃將亞硝酸鈉(0.385克，5.58毫摩爾)在水(2毫升)中的溶液滴入攪拌著的2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯胺(1.2克，4.45毫摩爾)在氫溴酸(aq.conc.17毫升)和水(10毫升)中的溶液。將所得混合物在5℃攪拌30分鐘，加入溴化銅(0.332克，2.31毫摩爾)在氫溴酸(aq.conc.12毫升)中的溶液。將所得混合物在5℃攪拌20分鐘，在70℃攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，小心地加入冰，得到橙色沉淀。收集結(jié)晶，用水洗滌，通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到0.62克(42％產(chǎn)率)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.10(br s，4H)，2.61(br s，4H)，2.46(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ139.8，134.6，134.0，130.8，129.7，126.6，53.8，45.5，45.4，23.3；MS(TSP)333和335(M++1)。
實(shí)施例48
2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯甲胺將鹽酸(30毫升，18％，水中)中的N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基]乙酰胺(0.724克，2.3毫摩爾)在110℃加熱30分鐘。將該溶液冷卻到0℃，滴入氫氧化鈉水溶液(conc.46％)，直到該溶液pH值達(dá)到5，沉淀形成。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，過濾沉淀，用冷水洗滌，得到0.484克(75％產(chǎn)率)灰白色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.31(m，2H)，6.89(m，1H)，4.91(br s，2H)，3.01(br s，4H)，2.56(br s，2H)，2.29(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ150.5，148.，140.6，140.5，125.1，125.0，121.9，121.9，117.0，115.1，115.0，114.7，114.5，53.1，45.0，43.9；MS(ESP)m/z 272和274(M++1)。
實(shí)施例491-[(4-溴-3-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪在0-5℃下，將水中(2毫升)的亞硝酸鈉(0.13克，1.89毫摩爾)滴入2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯胺0.430克，1.57毫摩爾)在氫溴酸(5毫升，46％，水中)中的溶液。在0-5℃攪拌30分鐘后，滴入氫溴酸(1毫升，46％，水中)中的溴化銅(75毫克，0.52毫摩爾)，將所得混合物在70℃攪拌1小時(shí)。加入冷水和冰，用飽和碳酸鈉(aq)堿化該溶液，形成沉淀。將含水混合物在水和二氯甲烷之間分配。將水相用二氯甲烷萃取(3次)，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并且真空蒸發(fā)。通過硅膠柱層析純化該產(chǎn)品，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到0.256克(48％產(chǎn)率)米色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.86(m，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，1H)，2.99(t，J＝5Hz，4H)2.38(t，J＝5Hz，4H)，2.18(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ159.8，157.3，136.9，136.9，134.4，124.4，124.4，117.0，115.6，115.4，114.1，113.9，53.4，45.7，44.5；MS(ESP)m/z 339(M++1)。
實(shí)施例504-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-2-(三氟甲基)苯胺在攪拌的同時(shí)將氯磺酸(6.5毫升，96毫摩爾)加入2-(三氟甲基)苯胺(5.0毫升，40毫摩爾)，使固體慢慢地加熱溶解。將該混合物在60℃加熱2小時(shí)，冷卻到室溫，倒入冰中，得到白色固體。將固體濾過，溶于四氫呋喃(30毫升)，加入1-甲基哌嗪(4.5毫升，41毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)品。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到0.414克(3％產(chǎn)率)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(m，1H)，7.62(m，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，4.68(br s，2H)，3.04(br s，4H)，2.52(br s，4H)，2.30(s，3H)。
實(shí)施例511-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌嗪按照實(shí)施例47所述，使用4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯胺產(chǎn)率32％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(d，J＝2Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.13(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.34(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.1，135.6，131.6，126.9，123.4，120.7，53.7，45.2，45.1；MS(ES)387和389(M++1)。
實(shí)施例521-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪將2-溴-4-氟-1-甲苯(1.5克，7.9毫摩爾)冷卻到0℃，慢慢地加入氯磺酸(1.85克，15.9毫摩爾)。10分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，連續(xù)攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃并且攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且慢慢地被加到冰/水混合物中。將沉淀溶于二氯甲烷/四氫呋喃混合物(10∶1，60毫升)，并且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，得到1.3克粗品磺酰氯，將其溶于四氫呋喃(20毫升)并且冷卻到0℃。加入N-甲基哌嗪(2毫升)，在室溫下連續(xù)攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(20毫升)，用二氯甲烷萃取該混合物。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的殘余物，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脫，得到1.09克(39％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.86(d，J＝10Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，3.04(m，4H)，2.38(s，3H)，2.34(m，4H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z 352(M++1)。
實(shí)施例531-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，按照實(shí)施例52所述，使用2-溴-1，4-二甲苯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率32％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(s，2H)，3.02(m，4H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(m，4H)，2.14(s，3H)。
實(shí)施例541-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌啶在0℃，將哌啶(3.0克，35.2毫摩爾)加入4-溴-苯磺酰氯(4.5克，17.6毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將該混合物攪拌2小時(shí)，加入NaOH(aq)(1M，5ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(40毫升)稀釋，用HCI(aq)(1M，10毫升)和水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)溶劑，得到5.1克(96％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物13C NMR(溶劑，100MHz)δ135.33，132.16，129.05，127.48，46.82，25.04，23.34；MS(ES)m/z 304和306(M++1)。
按照實(shí)施例54所述合成實(shí)施例55-57化合物實(shí)施例551-[(4-溴苯基)磺?；鵠四氫吡咯原料四氫吡咯和4-溴苯磺酰氯。產(chǎn)率98％，白色固體
13C NMR(溶劑，100MHz)δ135.93，132.17，128.84，127.39，47.84，25.13；MS(ES)m/z 290和292(M++1)。
實(shí)施例561-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]哌啶原料哌啶和4-溴-2，5-二氟苯磺酰。產(chǎn)率96％，白色固體MS(ES)m/z 340和342(M++1)。
實(shí)施例571-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺?；鵠四氫吡咯原料四氫吡咯和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯，產(chǎn)率97％MS(ES)m/z 326和328(M++1)。
實(shí)施例58叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯將4-二甲氨基吡啶(16毫克，0.13毫摩爾)和二叔丁基二碳酸酯(0.317克，1.45毫摩爾)加入攪拌著的1-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌嗪(0.40克，1.31毫摩爾)在四氫呋喃(12毫升)中的溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠層析純化粗產(chǎn)品，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到0.506克(95％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，3.52(t，J＝5Hz，4H)，2.98(t，J＝5Hz，4H)，1.42(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ154.3，134.7，132.7，129.4，128.4，80.7，46.0，28.5。
實(shí)施例591-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪將4-溴苯甲酸(3.0克，14.9毫摩爾)溶于回流著的亞硫酰氯(35毫升)，并將該溶液加熱回流1小時(shí)，然后冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑，用甲苯(3×40毫升)輔助蒸發(fā)，將所得固體真空干燥。將該固體溶于二氯甲烷(18毫升)，在冰浴上冷卻，滴入1-甲基哌嗪(1.5毫升，13.6毫摩爾)，得到固體狀物。加入二氯甲烷/碳酸鉀溶液(飽和，aq.)，用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到3.86克(91％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，3.59(m，4H)，2.34(m，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES)283和285(M++1)。
實(shí)施例603-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氫吡咯將對溴苯酚(0.5克，2.89毫摩爾)，1-甲基-3-吡咯烷醇(0.38毫升，3.47毫摩爾)和三苯基膦(0.91克，3.47毫摩爾)的混合物溶于無水四氫呋喃(8毫升)并且冷卻到0℃。滴入偶氮二羧酸二乙酯(0.55毫升，3.47毫摩爾)并且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析純化該產(chǎn)品，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得到0澄清油狀物，靜置時(shí)結(jié)晶，產(chǎn)率77％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.36(d，J＝9Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，4.83(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.59(m，1H)，2.34(m，2H)，2.25(s，3H)，1.73(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.6，132.1，117.3，111.7，76.9，61.6，54.5，41.6，32.2；MS(ESP)m/z 258(M++1)。
實(shí)施例61叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯將偶氮二羧酸二乙酯(1.72毫升，10.9毫摩爾)滴入冷卻(0℃)的叔丁基4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.10克，9.1毫摩爾；描述于Xue，C.B.Bioorg.Med.Chem.1997，5，693.)4-溴苯酚(1.58克，9.1毫摩爾)，和三苯基膦(3.10克，11.9毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌23小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(95，5，0.1)洗脫，得到0.50克(14％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.43(m，2H)，6.92(m，2H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，3.30(t，J＝5Hz，4H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，2.42(t，J＝5Hz，4H)，1.39(s，9H)。
按照實(shí)施例61所述合成下列實(shí)施例62-65化合物實(shí)施例62叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯原料4-溴-2，5-二氟苯酚，產(chǎn)率62％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.38(dd，J＝10,8Hz，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.30(m，4H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，2.43(m，4H)，1.39(s，9H)；MS(ES)421和423(M++1)。
實(shí)施例63叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]嗎啉原料4-溴-2，5-二氟苯酚和4-(2-羥乙基)嗎啉，產(chǎn)率55％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.68(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11,8Hz，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.56(t，J＝5Hz，2H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.46(t，J＝5Hz，4H)，1.18(m，2H)。
實(shí)施例641-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪原料2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(描述于Ide，W.S.etal，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1122)，產(chǎn)率64％
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.80(s.2H)，4.02(t，J＝6Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.31(m，10H)，2.14(m，3H)。
實(shí)施例651-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪原料2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(描述于Ide，W.S.etal，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1122)和4-溴-3-甲基苯酚，產(chǎn)率83％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.42(d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝3Hz，1H)，6.72(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.03(t，J＝6Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.29(m，7H)，2.14(s，3H)；MS(ES)313和315(M++1)。
實(shí)施例661-[2-(1-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氫吡咯將4-溴-2，5-二氟苯酚(0.36克，1.7毫摩爾)，1-(2-氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽(0.38克，2.2毫摩爾)，和碳酸鉀(0.86克，6.2毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在80℃攪拌16小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫，加入水，用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，用甲苯(4×30毫升)輔助蒸發(fā)，將所得固體真空干燥，得到0.51克(97％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.68(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.37(dd，J＝10,8Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，2.79(t，J＝6Hz，2H)，2.50(m，4H)，1.67(m，4H)。
實(shí)施例675-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺將5-溴噻吩-2-磺酰氯(1克，3.8毫摩爾)溶于四氫呋喃(20毫升)并將該溶液冷卻到0℃。加入二甲胺(8毫升，2M，乙醇中，16毫摩爾)，繼續(xù)攪拌20分鐘。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，加入?20毫升)和乙酸乙酯(40毫升)。分離各層，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠柱層析純化得到的殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(100∶0-＞0∶100)梯度洗脫，得到1克(97％產(chǎn)率)固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(d，J＝4Hz，1H)，7.15(d，J＝4Hz，1H)，2.77(s，6H)；MS(ES)m/z 270和272(M++1)。
實(shí)施例68叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯將1-(2-糠酰)哌嗪(2克，11.1毫摩爾)和乙酸鈉(1.8克，22毫摩爾)溶于乙酸(40毫升，0.7毫摩爾)。滴入溴，將該溶液攪拌12小時(shí)。將該溶液倒在冰上(300毫升)，用固體碳酸鈉中和該水溶液。用氯仿萃取該水溶液，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，將得到的殘余物溶于四氫呋喃(10毫升)。加入二叔丁基二羧酸酯(2.6克，12毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，通過硅膠柱層析純化殘余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100-＞0∶100)梯度洗脫，得到263毫克(7％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.82(m，1H)，6.24(m，1H)，3.61(m，4H)，3.34(m，4H)，1.31(s，9H)；MS(ES)m/z 359和361(M++1)。
按照實(shí)施例7所述合成下列實(shí)施例69-71化合物實(shí)施例693-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸原料1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，產(chǎn)率55％
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，3.22(m，4H)，3.01(q，J＝8Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J＝8Hz，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ144.3，138.1，136.1，132.3，130.1，55.2，45.8，45.6，27.6，16.9。
實(shí)施例704-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸原料1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)磺?；鶀-4-甲基哌嗪，產(chǎn)率61％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，3.19(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(s，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ146.6，132.7，130.7，126.7，126.3，125.8，123.3，120.7，55.4，46.7，46.0；MS(TSP)m/z 369(M++1)。
實(shí)施例714-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀苯基硼酸原料叔丁基4-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸酯，產(chǎn)率94％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(m，2H)，7.74(m，2H)，3.49(br s，4H)，2.95(br s，4H)，1.40(s，9H)；13CNMR(CD3OD，400MHz)δ156.1，135.6，81.9，47.3，28.6。
實(shí)施例722，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸在氮?dú)夥障拢瑢⒄』?13毫升，22.1毫摩爾)在30分鐘內(nèi)滴入冷卻的(-78℃)1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠哌啶(2.5克，7.35毫摩爾)和三異丙基硼酸酯(4.5克，22.1毫摩爾)在無水四氫呋喃(15毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后允許達(dá)到室溫。加入HCl(aq)(5毫升，2M)，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入另外的二氯甲烷(100毫升)，用HCl(aq)(20毫升，2M)洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并且蒸發(fā)。通過反相色譜法(C-18)純化剩余的殘余物，使用水/乙腈梯度洗脫，得到1.2克(53％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.41(dd，J＝10,5Hz，1H)，7.37(dd，J＝4,4Hz，1H)，3.12(m，4H)，1.58(m，4H)，1，47(m，2H)；MS(ES)m/z 306(M++1)按照實(shí)施例72所述合成下列實(shí)施例73-76化合物實(shí)施例732，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸原料1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺?；鵠四氫吡咯。產(chǎn)率48％1HNMR(CD3OD/CDCl3，(1∶1)，400MHz)δ6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.23(dd，J＝2,2Hz，1H)，2.50(m，4H)，1.31(m，4H)；MS(ES)m/z 292(M++1)。
實(shí)施例744-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸原料1-[(4-溴苯基)磺?；鵠四氫吡咯。通過硅膠柱純化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/乙醇(1∶1)梯度洗脫，得到白色固體狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70％13C NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，100MHz)δ136.79，133.50，125.48，47.19，24.30；MS(ES)m/z 256(M++1)。
實(shí)施例754-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸原料1-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌啶，產(chǎn)率78％，白色固體狀產(chǎn)物13CNMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，100MHz)δ136.35，133.56，125.84，46.39，24.87，24.52，22.76；MS(ES)m/z 270(M++1)。
實(shí)施例764-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基硼酸原料4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(2∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60％MS(ES)m/z 230(M++1)。
實(shí)施例774-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺?；?苯基硼酸在-78℃下，在4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺(333毫克，1毫摩爾)和三異丙基硼酸酯(1146微升，5毫摩爾)在四氫呋喃(7毫升)中的溶液中慢慢地加入正丁基鋰(2毫升，2.5M，己烷中的溶液)。將所得混合物在-78℃攪拌16小時(shí)然后被加熱到室溫。加入2毫升水，將該混合物攪拌另外的30分鐘。形成兩相系統(tǒng)，放棄輕相。在水相中加入1克硅藻土，蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法純化，使用二氯甲烷(100％)與甲醇(100％)，接著甲醇(100％)，到甲醇/水(1∶1)梯度洗脫，除去溶劑后得到300毫克標(biāo)題化合物MS(ES)m/z299(M++1)。
按照實(shí)施例77所述合成下列實(shí)施例78-80化合物實(shí)施例784-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸原料1-乙?；?4-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌嗪MS(ES)m/z 313(M++1)。
實(shí)施例794-(((2-二甲氨基)乙基(乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基苯磺酰胺MS(ES)m/z 301(M++1)。
實(shí)施例804-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯基硼酸原料1-[(4-溴苯基)磺酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺MS(ES)m/z 299(M++1)。
實(shí)施例814-(((二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸在-78℃下，在4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺(286毫克，1毫摩爾)和三異丙基硼酸酯(1146微升，5毫摩爾)在四氫呋喃(7毫升)中的溶液中慢慢地加入正丁基鋰(2毫升，2.5M，在己烷中的溶液)。將所得混合物在-78℃攪拌16小時(shí)然后被加熱到室溫。加入2毫升水，將該混合物攪拌另外的30分鐘。形成兩相系統(tǒng)，放棄輕相。在水相中加入1克硅藻土，蒸發(fā)除去溶劑。將該硅藻土置于容器中的5克C-18硅膠的上面，用40毫升水洗脫，接著真空蒸發(fā)MS(ES)m/z 287(M++1)。
按照實(shí)施例81所述合成下列實(shí)施例82-96化合物實(shí)施例824-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸原料4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺MS(ES)m/z 313(M++1)。
實(shí)施例834-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-4-基)苯磺酰胺MS(ES)m/z 313(M++1)。
實(shí)施例844-(((二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯磺酰胺MS(ES)m/z 301(M++1)。
實(shí)施例854-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基硼酸原料4-[(4-溴苯基)磺?；鵠嗎啉MS(ES)m/z 342(M++1)。
實(shí)施例864-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，原料4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺MS(ES)m/z 342(M++1)。
實(shí)施例874-((4-乙基哌嗪-1-基)磺?；?苯基硼酸原料1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-乙基哌嗪MS(ES)m/z 299(M++1)。
實(shí)施例884-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺MS(ES)m/z 299(M++1)。
實(shí)施例894-((4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；?苯基硼酸原料1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基-1，4-二氮雜MS(ES)m/z 299(M++1)。
實(shí)施例904-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺MS(ES)m/z 287(M++1)。
實(shí)施例914-((異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺MS(ES)m/z302(M++1)。
實(shí)施例92
4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺MS(ES)m/z 313(M++1)。
實(shí)施例934-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺MS(ES)m/z 301(M++1)。
實(shí)施例944-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯磺酰胺MS(ES)m/z 307(M++1)。
實(shí)施例954-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺MS(ES)m/z274(M++1)。
實(shí)施例964-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸原料4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺MS(ES)m/z 287(M++1)。
實(shí)施例97叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯將叔丁基4-甲?；拎?3-基氨基甲酸酯(0.10克，0.45毫摩爾)和二甲基銨鹽酸鹽在二氯甲烷(2毫升)中混合，并且攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.19克，0.90毫摩爾)，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。將粗產(chǎn)品混合物預(yù)吸附在硅膠上，通過硅膠層析法純化得，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脫，得到53毫克(47％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 252(M++1)。
實(shí)施例984-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺將二氯甲烷(10毫升)中的50％三氟乙酸加入叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.20克，0.796毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)品溶于水(5毫升)，冷凍干燥，得到0.115克(95％產(chǎn)率)棕色油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.67(d，J＝5Hz，1H)，6.93(d，J＝5Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.12(s，6H)；MS(ES)m/z 152(M++1)。
實(shí)施例994-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺將叔丁基分4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1克，3.6毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)，加入三氟乙酸(3毫升，39毫摩爾)，連續(xù)攪拌30分鐘。真空除去溶劑，加入乙酸乙酯(5毫升)，真空除去。將該步驟反復(fù)3次。將殘余物溶于甲醇(50毫升)，加入DOWEX-OH，直到甲醇溶液為堿性。過濾，真空除去溶劑，得到0.57克(90％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.05(d，J＝5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.49(m，4H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 178(M++1)。
按照實(shí)施例99所述合成下列實(shí)施例100-101化合物實(shí)施例1004-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺原料叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，產(chǎn)率80％
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，2.75(m，4H)，2.66(m，4H)，1.86(m，4H)；MS(ES)m/z 192(M++1)。
實(shí)施例1014-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺原料叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，產(chǎn)率80％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.02(d，J＝5Hz，1H)，2.59-2.49(m，8H)，1.87-1.79(m，6H)；MS(ES)m/z 206(M++1)。
實(shí)施例102叔丁基4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯氮?dú)夥障?，將叔丁?-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.03克，4.64毫摩爾；描述于Venuti，M.C.et al.J.Med.Chem.1988，31，2136-2145)溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)。加入四氫吡咯(0.41毫升，4.9毫摩爾)和乙酸(0.27毫升，4.72毫摩爾)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27克，6毫摩爾)，并連續(xù)攪拌10小時(shí)。加入氫氧化鈉溶液(1M，5毫升，5毫摩爾)，分離各層。用二氯甲烷萃取水層，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，得到殘余物。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(100∶2)到(100∶10)梯度洗脫，得到900毫克(70％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.83(s，1H)，9.21(s，1H)，8.16(d，J＝5Hz，1H)，6.96(d，J＝5Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.49(m，4H)，1.81(m，4H)，1.52(s，9H)；MS(ES)m/z 278(M++1)。
實(shí)施例103叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯在惰性氣體氣氛下，將叔丁基4-(2-羥乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1克，4.2毫摩爾)溶于二氯甲烷(40毫升)，冷卻到0℃。加入甲磺酰氯(0.48毫升，6.3毫摩爾)和三乙胺(1.8毫升，12.6毫摩爾)，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入四氫吡咯(1.76毫升，21毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入氯化鈉飽和水溶液(5毫升)，分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的殘余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶8-＞1∶1)洗脫，得到730毫克(60％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.09(br s，1H)，8.18(d，J＝5Hz，1H)，6.96(d，J＝5Hz，1H)，2.76(m，4H)，2.66(m，4H)，1.89(m，4H)，1.54(s，9H)；MS(ES)m/z 292(M++1)。
實(shí)施例104叔丁基4-(2-羥乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯在惰性氣體氣氛下，將叔丁基吡啶-3-基氨基甲酸酯(2克，10.3毫摩爾，描述于Kelly，T.A.，McNiel，D.W.，Tetrahedron Lett.1994，35，9003-9006)溶于四氫呋喃(60毫升)并將該溶液冷卻到-78℃。滴入叔丁基鋰(14毫升，1.7M，在戊烷中)，連續(xù)攪拌3小時(shí)。滴入環(huán)氧乙烷(1毫升，20毫摩爾)，并將反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝?。加入氯化銨飽和溶液(5毫升)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠柱層析純化得到的殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(10∶1-＞0∶100)洗脫，得到1.7克(70％產(chǎn)率)白色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，1.54(s，9H)；MS(ES)m/z 239(M++1)。
實(shí)施例105叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯將叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.23克，4毫摩爾)溶于20毫升甲醇。加入鈀(10％)炭(40毫克)，將反應(yīng)混合物在氫氣壓(40psi)下?lián)u動(dòng)12小時(shí)。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑，得到1.2克(97％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.17(br s，1H)，8.91(br s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.03(d，J＝5Hz，1H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.52(m，4H)，2.20(t，J＝6Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.86(m，2H)，1.53(s，9H)；MS(ES)m/z 306(M++1)。
實(shí)施例106叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯在惰性氣體氣氛下，將叔丁基4-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.1克，4.4毫摩爾)溶于二氯甲烷(40毫升)并且冷卻到0℃。加入甲磺酰氯(0.51毫升，6.6毫摩爾)和三乙胺(1.9毫升，13.2毫摩爾)，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入四氫吡咯(1.9毫升，22毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入氯化鈉飽和水溶液(5毫升)，分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的殘余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶8)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脫，得到1.25克(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.36(s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.21(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.07(br s，1H)，3.73(s，2H)，2.70(m，4H)，1.86(m，4H)，1.53(s，9H)；MS(ES)m/z 302(M++1)。
實(shí)施例107叔丁基5-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯按照實(shí)施例106所述，使用叔丁基5-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，6.71(s，1H)，2.88(m，4H)，1.92(m，4H)，1.51(s，9H)；MS(ES)m/z 302(M++1)。
實(shí)施例108
叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯將叔丁基4-碘吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.32克，1.0毫摩爾；公開于Crous，R.et al，Heterocycles，1999，51，721-726)，Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩爾)，碘化銅(I)(19毫克，0.1毫摩爾)，碳酸鉀(0.45克，3.0毫摩爾)，1-二甲氨基-2-丙炔(0.323毫升，3.0毫摩爾)在密封的反應(yīng)試管中與無水四氫呋喃(3毫升)混合。抽空所有的空氣，并將試管用氮?dú)獯祾?分鐘。將反應(yīng)混合物在55℃加熱過夜。將該混合物用硅藻土過濾。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠層析純化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脫，得到188毫克(73％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.38(d，J＝5Hz)，7.37(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.55(s，6H)，1.67(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.48，151.88，142.79，140.17，135.54，125.00，118.78，81.54，48.15，43.64，28.18，21.25；MS(ES)m/z 276(M++1)。
實(shí)施例1094-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-基胺使叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.31克，1.13毫摩爾)和鈀(10％)炭(10毫克)與甲醇(25毫升)混合。在氫氣氛下(2bar)將反應(yīng)混合物搖動(dòng)3小時(shí)。將該產(chǎn)物混合物用硅藻土過濾并且蒸發(fā)溶劑。將剩余油溶于三氟乙酸(50％，二氯甲烷中，10毫升)，攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通過反相色譜法(C-18)純化，水/乙腈梯度洗脫，得到0.202克(99％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 180(M++1)。
實(shí)施例1105-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺按照實(shí)施例109所述，使用叔丁基5-(3-吡咯烷-1基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)溶劑，將粗品殘余物溶于甲醇，加入陽離子交換樹脂(DOWEX-OH)，直到該溶液為堿性。過濾，蒸發(fā)溶劑，得到褐色糖漿狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％MS(ES)m/z 206(M++1)。
實(shí)施例111叔丁基4-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯在惰性氣體氣氛下，將叔丁基4-碘吡啶-3-基氨基甲酸酯(2.07克，6.5毫摩爾；公開于Crous，R.et al，Heterocycles，1999，51，721-726)，丙炔-2-基-1-醇(0.45毫升，7.7毫摩爾)，碘化銅(I)(120毫克，0.63毫摩爾)，三乙胺(3毫升，21.4毫摩爾)，Pd(PPh3)4(80毫克，0.07毫摩爾)溶于無水四氫呋喃(40毫升)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時(shí)。加入水(10毫升)和氯化鈉飽和水溶液(40毫升)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶10)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脫，得到1.3克(81％產(chǎn)率)固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.39(s，1H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.59(s，2H)，1.53(s，9H)。
實(shí)施例112叔丁基5-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯將叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯(4.0克，14.3毫摩爾)，炔丙醇(1.6克，29毫摩爾)，碳酸鉀(4.05克，29毫摩爾)，碘化銅(I)(0.279克，1.423毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.85克，0.73毫摩爾)在四氫呋喃(25毫升)中混合，并且在65℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，吸附在硅膠上，通過硅膠柱層析法純化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脫，得到1.0克(28％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(d，J＝2Hz，1H)8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，4.32(s，2H)，1.42(s，9H)；13C(CD3OD，100MHz)δ154.71，145.81，139.69，137.95，128，94，121.67，92.66，81.74，81.61，51.06，28.55；MS(ES)m/z 249(M++1)。
實(shí)施例113叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯按照實(shí)施例112所述，使用叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯和1-二甲氨基-2-丙炔制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％，為褐色固體13C NMR(CDCl3，100MHz)δ152.52，146.37，138.87，134.90，127.98，120.15，87.15，82.44，47.97，43.61，28.23.MS(ES)m/z 276(M++1)。
實(shí)施例114叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯使5-溴煙酸(10克，49.5毫摩爾)，二苯基磷?；B氮化物(11.2毫升，52毫摩爾)和三乙胺(7.25毫升，52毫摩爾)在叔丁醇(50ml)中混合。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌12小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑。將剩余的粗產(chǎn)品用二氯甲烷(500毫升)稀釋，用HCl(aq)(100毫升，0.2M)，水(100毫升)，碳酸氫鈉飽和溶液(aq)(100毫升)和水(100毫升)洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，通過硅膠柱層析法純化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脫，得到11克(81％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物13C NMR(CDCl3，100MHz)δ152.97，144.33，137.67，137.36，128.78，121.40，82.18，28.67；MS(ES)m/z 273和275(M++1)。
實(shí)施例115叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯使叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.310克，1.126毫摩爾)和鈀(10％)炭(10毫克)與甲醇(25毫升)在反應(yīng)瓶中混合。進(jìn)行3次真空-氮循環(huán)除去空氣。在氫氣氛下(2bar)將反應(yīng)混合物搖動(dòng)1.5小時(shí)。將該產(chǎn)物混合物用硅藻土過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇(2∶1)洗脫，得到1.8克(8 ％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 280(M++1)。
實(shí)施例1165-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-胺將二氯甲烷(10毫升)中的50％三氟乙酸加入叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.0克，358毫摩爾)的溶液，攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入甲醇，用DOWEX(8)OH-處理，過濾蒸發(fā)后得到0.60克(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD 400MHz)δ7.63(m，2H)，7.71(m，1H)，7.32(m，1H)，3.04(m，2H)2.91(m，2H)，2.63(m，6H)，2.50(t，J＝8Hz，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ149.88，142.37，129.41，128.74，125.12，57.93，43.43，30.14，26.21；MS(ES)m/z180(M++1)。
實(shí)施例1172-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺在室溫下(氮?dú)夥障?，將三乙基鋁(8.7毫升，17.4毫摩爾)滴入甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(2克，8.69毫摩爾)和3-氨基吡啶(0.82克，8.69毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。將該混合物回流5天，分批加入冰和水。將有機(jī)溶液用水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，得到0.143克(6％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.26(s，1H)，8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.29(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，2H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，6.54(br s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ166.8，149.2，144.5，135.6，134.9，130.7，127.6，123.4，118.6，115.8，105.0；MS(ES)m/z 292和294(M++1)。
實(shí)施例1182-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺將2-氨基-5-溴煙酸(60毫克，0.28毫摩爾)，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(60毫克，0.34毫摩爾)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(tetramethyluroniumtetrafluoroborate)(133毫克，0.41毫摩爾)，1-羥基苯并三唑水合物(56毫克，0.41毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.1毫升，0.6毫摩爾)懸浮在乙腈(8毫升)中，在室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的殘余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到(10∶1)梯度洗脫，得到96毫克(93％產(chǎn)率)固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.69(s，1H)，9.26(s，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，8.24(d，J＝3Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，7.34(br s，2H)，7.32(d，J＝4Hz，1H)，3.83(s，2H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 376和378(M++1)。
實(shí)施例1193-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺將3-氨基-6-溴丙炔-2-羧酸(148毫克，0.68毫摩爾；公開于Ellingson，R.C.；Henry，R.L.J.Am.Chem.Soc.1949，2798-2800)，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(100毫克，0.56毫摩爾)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯288毫克，0.89毫摩爾)，1-羥基苯并三唑水合物(118毫克，0.87毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.2毫升，1.15毫摩爾)懸浮在乙腈(8毫升)中，在惰性氣體氣氛及室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的粗產(chǎn)品，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到(4∶1)梯度洗脫，得到210毫克(98％產(chǎn)率)淺棕色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.97(s，1H)，9.41(s，1H)，8.46(s，1H)，8.30(d，J＝5Hz，1H)，7.84(br s，2H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.57(m，4H)，1.84(m，4H)。
按照實(shí)施例119所述合成下列實(shí)施例120-121化合物實(shí)施例1203-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺原料4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺。通過硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)到乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(4∶1∶0.05)梯度洗脫，得到棕色油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.43，s(1H)，8.33(d，J＝5Hz，1H)，7.72(br s，2H)，7.35(d，J＝5Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.67(m，2H)，2.49(m，4H)，1.63(m，4H)。
實(shí)施例1213-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺原料4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺。通過硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(2∶1)梯度洗脫，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝5Hz，1H)，7.26(d，J＝5Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.36(s，6H)；MS(ES)m/z 351和353(M++1)。
實(shí)施例1223-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺在0℃，將1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.81克，4.2毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.57克，4.2毫摩爾)加入5-(3-二甲氨基-丙基)吡啶-3-基胺(0.345克，1.93毫摩爾)，3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(0.546克，2.5毫摩爾，公開于Ellingson，R.C.，Henry，R.L.，J.Am.Chem.Soc.1949，71，2798-2800)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物。將該混合物攪拌30分。立即產(chǎn)生沉淀，過濾，用二異丙醚洗滌，得到0.402克(55％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物
1H NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，3.12(m，4H)，2.81(s，6H)，2.70(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.01(m，4H)；MS(ES)m/z 379和381(M++1)。
實(shí)施例1233-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺在0℃；將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.81克；4.2毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.57克；4.2毫摩爾)加入5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基胺(0.3克；1.46毫摩爾)；3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(0.382克；1.76毫摩爾；公開于Ellingson；R.C.；Henry；R.L.；J.Am.Chem.Soc.1949，2798-2800)在N；N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(2∶1)梯度洗脫，得到0.456克(7 7％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，8.20(dd，J＝2,2Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.84(m，2H)，2.80(m，2H)，2.04(m，2H)，1.98(m，4H)；13CNMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ163.52，153.98，149.13，143.65，138.60，136.79，134.34，127.35，124.09，121，63，54.49，53.27，29.47，28.01，22.29；MS(ES)m/z 405和407(M++1)。
實(shí)施例124甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]丙基}吡嗪-2-羧酸酯將3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(0.40克，1.72毫摩爾)，4-(N，N-二甲基磺酰胺基)丙基硼酸(0.474克，2.07毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(63毫克，86.2毫摩爾)在甲苯/乙醇(1∶1，2毫升)和碳酸鈉(2M(aq)，0.40毫升)中混合。將反應(yīng)混合物用氮?dú)夤呐?分鐘并且在80℃加熱16小時(shí)。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析法純化殘余物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脫，得到0.40克(69％產(chǎn)率)黃色固體1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.64(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.45(s，6H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
實(shí)施例1253-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-羧酸將甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酸酯(0.25克，0.74毫摩爾)和氫氧化鋰(0.20克，8.35毫摩爾)在四氫呋喃/水(10∶1，50毫升)中混合，并且攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在溶于水并且用氯仿洗滌。相分離并且用HCl(aq)(2M)酸化水相。用氯仿/乙醚(20∶1)萃取，蒸發(fā)后得到0.21克(87％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 323(M++1)。
實(shí)施例126叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯在氮?dú)夥障?，將叔丁基?13.3毫升，22.7毫摩爾)滴入冷卻的(-78℃)3-(叔丁氧羰基氨基)吡啶(2.0克10.3毫摩爾；公開于Kelly，T.A.，McNell，D.W.Tetrahedron Lett.1994，35，9003-9006)在無水四氫呋喃(20毫升)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3小時(shí)。將N-甲酰哌啶(1.4毫升，12.4毫摩爾)滴入冷卻的反應(yīng)混合物，連續(xù)攪拌1小時(shí)。加入5毫升水，將該混合物攪拌30分鐘。通過硅膠層析法純化預(yù)吸附在硅膠上的粗品反應(yīng)混合物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脫，得到1.83克(80％產(chǎn)率)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.92(s，1H)，9.81(s，1H)，9.74(s，1H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)142.87，141.87，135.29，125.93，124.45，81.64，28.03；MS(ES)m/z 195(M++1)。
實(shí)施例1273-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸將甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酸酯(1.0克，2.76毫摩爾)和氫氧化鋰(1.0克，24毫摩爾)在四氫呋喃/水(9∶1，20毫升)中混合并且在室溫下攪拌過夜(18小時(shí))。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過反相色譜法(C-18)純化粗產(chǎn)品，使用水/乙腈梯度洗脫，得到0.85克(88％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 349(M++1)。
實(shí)施例128甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酸酯將4-(吡咯烷基磺酰胺基)苯基硼酸(0.33克，1.29毫摩爾)，甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸酯(0.25克，1.08毫摩爾)，K3PO3(1.1毫升，3M，3.2毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(0.044克，54微摩爾)懸浮在乙二醇二甲醚/水(1.5∶0.5毫升)中，在微波爐中，在160℃加熱10分鐘。將該反應(yīng)反復(fù)3次。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過硅膠層析法純化粗產(chǎn)品，使用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.96克(82％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 363(M++1)。
目標(biāo)化合物實(shí)施例1293-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺將3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(0.25克，0.85毫摩爾)，4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸(0.26克，1.02毫摩爾)，Pd(dppf)Cl2(35毫克，42微摩爾)和碳酸鈉(2M，1.5毫升，3.0毫摩爾)與二甲氧基乙烷在schlenk試管中混合，在反應(yīng)管混合物中使用氮?dú)獯祾?分鐘。將該混合物加熱回流1小時(shí)。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析法純化殘余物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脫，得到0.335克(93％產(chǎn)率)黃色固體MS(ES)m/z 425(M++1)。
實(shí)施例1303-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例129所述，使用4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％MS(ES)m/z 439(M++1)。
按照實(shí)施例237所述合成下列實(shí)施例131-133化合物實(shí)施例1313-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，原料3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用甲醇/甲醇產(chǎn)率(95∶5)洗脫，產(chǎn)率62％1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(m，1H)，8.01(m，1H)，7.88(s，1H)，7.82(m，1H)，7.38(m，1H)，3.33(br s，4H)，3.12(m，2H)，2.62(br s，4H)，2.39(s，3H)，1.38(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ164.4，154.8，145.9，145.8，145.4，141.7，140.5，138.8，135.0，134.3，131.4，128.3，127.1，124.5，124.0，123.3，54.3，45.7，45.0，26.6，16.1；MS(TSP)m/z482(M++1)。
實(shí)施例1323-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷/甲醇產(chǎn)率(95∶5)洗脫，產(chǎn)率70％1H NMR(CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.45(m，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8，5Hz，1H)，3.41(br s，4H)，2.64(br s，4H)，2.41(s，3H)；MS(TSP)m/z 538(M++1)。
實(shí)施例133叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸酯原料4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷/甲醇產(chǎn)率(95∶5)洗脫，產(chǎn)率60％1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.86(s，1H)；8.76(s，1H)，8.45(d，J＝5Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.38(dd，J＝5,8Hz，1H)，3.54(br s，4H)，3.04(br s，4H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.9，154.3，145.9，145.8，141.7，140.5，138.5，135.5，134.2，128.8，127.4，126.4，124.6，124.0，80.7，46.1，28.5；MS(TSP)m/z 540(M++1)實(shí)施例1343-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺將4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸(0.149克，0.55毫摩爾)，3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺(0.175克，0.46毫摩爾)，碳酸鈉(0.147克，1.38毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(0.019克，23微摩爾)懸浮在乙二醇二甲醚/水(3∶1毫升，)中，用微波爐在160℃加熱10分鐘。用硅藻土過濾產(chǎn)物混合物，用二氯甲烷(25毫升)稀釋，用氫氧化鈉(aq，1M)和水洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，得到0.197克(82％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 524(M++1)。
實(shí)施例1353-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例134所述，使用4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率73％MS(ES)m/z 510(M++1)。
實(shí)施例1363-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酰胺使3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酸(71毫克，0.22毫摩爾)，4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺(40毫克，0.265毫摩爾)和溴三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(0.154克，0.33毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中混合并且攪拌5分鐘。加入N，N-二異丙基乙胺(90毫升，0.66毫摩爾)，將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗品殘余物溶于HCl(1M aq，2毫升)，通過反相柱色譜法(XTerra C819×300毫米)純化，用水/乙腈梯度洗脫。冷凍干燥，得到42毫克(42％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 456(M++1)。
實(shí)施例1373-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例136所述，使用3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酸和4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-胺制備標(biāo)題化合物。反相柱(XTerra C8 19×300毫米)純化標(biāo)題化合物用水/乙腈梯度洗脫得到25毫克(7％產(chǎn)率)黃色固體1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.78(d，J＝10Hz)，8.25(m，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，2.73(t，J＝8,8Hz，2H)，2.60(s，6H)，2.54(t，J＝8Hz)，2.28(s，6H)，1.85(m，2H)；MS(ES)m/z 484(M++1)。
實(shí)施例1383-氨基-6-(4-{[甲基(21-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺將4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺?；?苯基硼酸(298毫克，1毫摩爾)，3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(294毫克，1毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(42毫克，0.05毫摩爾)在甲苯(10毫升)，乙醇(2毫升)和碳酸鈉飽和水溶液(2毫升)中的混合物在80℃攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，濾過沉淀物質(zhì)，溶于含水HCl(1M，5毫升)，用含水NaOH(2M)堿化，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸干，通過硅膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫，得到103毫克(22％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)448(M++1)。
按照實(shí)施例138所述合成下列實(shí)施例139-152化合物實(shí)施例1393-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率4％MS(ES)482(M++1)。
實(shí)施例1403-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((二甲氨基)丙基(甲基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率20％。將該化合物溶于1M HCI(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)470(M++1)。
實(shí)施例1413-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率22％MS(ES)468(M++1)。
實(shí)施例1423-氨基-6-[4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(100∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率18％MS(ES)441(M++1)。
實(shí)施例143
3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率27％。將該化合物溶于1M HCl水平中心線，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)511(M++1)。
實(shí)施例1443-氨基-6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率62％MS(ES)468(M++1)。
實(shí)施例1453-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率30％。將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)468(M++1)。
實(shí)施例1463-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-((4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率5％。將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)468(M++1)。
實(shí)施例1473-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率26％MS(ES)456(M++1).將該堿溶于二氯甲烷/甲醇(9/1)，加入乙醚中的HCl(2M)酸化。過濾形成的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率90％(由堿計(jì)算)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09，(s，1H)，9.36(d，J＝2Hz，1H)，9.09(s，1H)，8.84(d，J＝9Hz，1H)，8.66(m，1H)，8.51(d，J＝9Hz，2H)，8.28(t，J＝6Hz，1H)，7.99(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，3.37(m，1H)，3.19(m，1H)，2.97(m，1H)，2.72(d，J＝5Hz，3H)，2.66(d，J＝5Hz，3H)，1.22(d，J＝5Hz，3H)。
實(shí)施例1483-氨基-6-(4-{[異丙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-((異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，產(chǎn)率43％。將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)471(M++1)。
實(shí)施例1493-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-((((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，產(chǎn)率8％。將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)482(M++1)。
實(shí)施例1503-氨基-6-[4-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率81％。將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥1H NMR(D2O，400MHz)δ8.90(s，1H)，8.25(m，2H)，8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，2H)，7.31(d，2H)，3.07(m，9H)，1.11(t，6H)；MS(ES)470(M++1)。
實(shí)施例1513-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺原料4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率12％MS(ES)476(M++1)。
實(shí)施例1523-氨基-6-(4-{[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸。通過硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80％將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥1H NMR(D2O，400MHz)□9.40(s，1H)，8.73(d，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(d，2H)，7.95(dd，1H)，7.75(d，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.04-3.14(m，2H)，3.06(s，3H)，0.84(d，3H)；MS(ES)443(M++1)。
實(shí)施例1533-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺在微波管形瓶中，將四氫呋喃(3毫升)和碳酸鈉飽和水溶液(1毫升)加入4-(((2-二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸(286毫克，1毫摩爾)，3-氨基-6-溴-N-3-基吡嗪-2-羧酰胺(235毫克，0.8毫摩爾)并且Pd(dppf)Cl2XCH2Cl2(42毫克，0.05毫摩爾)的混合物。在160℃使該混合物接受15分鐘微波輻射。將該混合物冷卻到室溫，濾過沉淀物質(zhì)，溶于含水HCl(1M，5毫升)，用含水NaOH堿化，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸干，通過硅膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫，得到67毫克(15％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)456(M++1)。
按照實(shí)施例153所述合成下列實(shí)施例154-157化合物
實(shí)施例1543-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-1[叁-吡咯烷-1-基丙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺原料4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，產(chǎn)率5％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.85(s，1H)，8.82(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，1H)，8.26(m，1H)，8.01(d，2H)，7.95(d，2H)，7.34(dd，1H)，3.11(t，2H)，2.62(t，2H)，2.57(m，4H)，1.82(m，4H)，1.71(t，2H)；MS(ES)482(M++1)。
實(shí)施例1556-{4-[(4-乙?；哙?1-基)磺?；鵠苯基}-3-氨基-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料4-((4-乙?；哙?1-基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率2％MS(ES)482(M++1)。
實(shí)施例1563-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((2-二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸。該化合物作為鹽酸鹽沉淀，產(chǎn)率26％1H NMR(D2O，400MHz)δ8.92(s，1H)，8.27(m，2H)，8.07(s，1H)，7.69(m，1H)，7.57(d，2H)，7.32(d，2H)，3.28(m，2H)，3.18(m，2H)，2.97(m，2H)，2.77(s，6H)，0.75(t，3H)；MS(ES)470(M++1)。
實(shí)施例1573-氨基-6-[4-({[3-(二甲氨基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率22％
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.29(m，2H)，8.12(s，1H)，7.71(m，1H)，7.58(d，2H)，7.32(d，2H)，3.04(t，2H)，2.80(t，2H)，2.73(s，6H)，1.76(m，2H)。
將該化合物溶于1M HCl(aq)，蒸發(fā)并且冷凍干燥MS(ES)456(M++1)。
實(shí)施例1582-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺將4-[(4-甲基哌嗪)磺?；鵠苯基硼酸(117毫克，0.41毫摩爾)，2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺(54毫克，0.14毫摩爾)，碳酸鈉(50毫克，0.47毫摩爾)，Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(28毫克，0.04毫摩爾)懸浮在乙二醇二甲醚/水(2.5∶0.6毫升)中并且在微波爐中在160℃加熱10分鐘。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過層析法純化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脫液洗脫，進(jìn)一步通過反相色譜法(柱XTerra C8 19×300毫米，梯度水/乙腈/乙酸銨)純化得到的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，將有機(jī)層用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，得到65毫克(87％產(chǎn)率)黃色油狀標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.76(br s，1H)，9.57(s，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝5Hz，1H)，6.88(br s，2H)，3.74(br s，2H)，3.04(m，4H)，2.47(m，8H)，2.25(s，3H)，1.51(m，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ165.7；159.3；151.0；145.1；142.7；142.6；135.5；134.8；134.5；134.0；128.7；126.7；124.2；123.6；1 10.4；59.1；54.2；53.9；46.1；45.9；23.6；MS(ES)m/z 536(M++1)。
實(shí)施例1593-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺將N，N-二甲基甲酰胺(0.1毫升)中的三乙胺(33.2毫克，0.255毫摩爾)加入4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸(52.9毫克，0.15毫摩爾)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.18毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(8.5毫升)中的溶液。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.33毫升)中的N′-乙基-N，N-二甲基乙-1，2-二胺(17.4毫克，0.15毫摩爾)，將該混合物在室溫下?lián)u動(dòng)24小時(shí)。除去大部分溶劑，將粗品反應(yīng)混合物溶于二甲亞砜(1毫升)，通過層析法純化，用乙腈/水(12分鐘內(nèi)5∶95增至95∶5，XTerraC8柱19×100毫米)洗脫。通過第二次層析進(jìn)一步純化產(chǎn)物，用乙腈/水(13分鐘內(nèi)10∶90增至60∶10，Xterra C8柱19×300毫米)洗脫，得到8毫克(12％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 434(M++1)。
按照實(shí)施例159所述合成下列實(shí)施例160-175化合物實(shí)施例1603-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料N，N，N′-三甲基丙-1，3-二胺，產(chǎn)率25％MS(ES)m/z 434(M++1)實(shí)施例1613-氨基-6-[4-({[3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-3-羧酰胺原料N，N′-甲基丙-1，3-二胺，產(chǎn)率5％MS(ES)m/z 420(M++1)。
實(shí)施例1623-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺原料2-吡咯烷-1-基乙胺，產(chǎn)率29％MS(ES)m/z 432(M++1)。
實(shí)施例1633-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺原料3-吡咯烷-1-基-丙胺，產(chǎn)率14％MS(ES)m/z446(M++1)。
實(shí)施例1643-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜(diazepan)-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料1-甲基-[1，4]二氮雜，產(chǎn)率18％MS(ES)m/z 432(M++1)。
實(shí)施例1653-氨基-6-(4-{[甲基(21-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺原料甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺，產(chǎn)率36％MS(ES)m/z432(M++1)。
實(shí)施例1663-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺原料N，N-二甲基乙二胺，產(chǎn)率MS(ES)m/z 406(M++1)。
實(shí)施例1673-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料N1，N1-二甲基丙-1，2-二胺，產(chǎn)率39％MS(ES)m/z 420(M++1)。
實(shí)施例1683-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料二甲基吡咯烷-3-基胺，產(chǎn)率41％MS(ES)m/z 432(M++1)。
實(shí)施例169
3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料2-(氨甲基)-1-乙基四氫吡咯，產(chǎn)率7％MS(ES)m/z 446(M++1)。
實(shí)施例1703-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺，產(chǎn)率23％MS(ES)m/z 476(M++1)。
實(shí)施例1713-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺，產(chǎn)率27％MS(ES)m/z 446(M++1)。
實(shí)施例1723-氨基-6-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺原料2-哌啶-1-基乙胺，產(chǎn)率5％MS(ES)m/z 446(M++1)。
實(shí)施例1733-氨基-6-(4-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料1-乙基哌啶-3-基胺，產(chǎn)率8％MS(ES)m/z 446(M++1)。
實(shí)施例1743-氨基-6-[4-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺原料2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺，產(chǎn)率30％MS(ES)m/z 446(M++1)。
實(shí)施例1753-氨基-N-吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺原料4-吡咯烷-1-基哌啶，產(chǎn)率38％MS(ES)m/z 472(M++1)。
實(shí)施例1764-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺將4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸(0.06克，0.20毫摩爾)，2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(0.155克，0.54毫摩爾)，碳酸鈉(0.065克，0.62毫摩爾)，Pd(dppf)Cl2(4毫克，0.006毫摩爾)懸浮在乙二醇二甲醚/水(2.6∶0.6毫升)中并且在160℃的微波爐中加熱10分鐘。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到58毫克(63％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.86(d，J＝5Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.12(m，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8,4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，6.70(br s，2H)，2.89(m，4H)，2.35(m，4H)，2.13(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ150.4，144.5，144.4，142.3，135.7，131.8，131.0，128.2，127.7，127.7，123.1，124.3，123.5，117.1，114.5，53.5，45.8，45.3；MS(ESP)m/z 452(M++1)。
實(shí)施例1773-氨基-6-{2，5-二氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽在-78℃氮?dú)夥障?，將三異丙基硼酸?1.95毫升，8.4毫摩爾)加入1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(1.0克，2.8毫摩爾)在無水四氫呋喃(15毫升)中的溶液中，接著在30分鐘內(nèi)滴入正丁基鋰(5.0毫升，8.0毫摩爾)。將所得混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，加入HCl(3M，aq，4.7毫升，14.1毫摩爾)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍＜尤胩妓徕c(3克，28.3毫摩爾)接著加入3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-(0.585克，1.99毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(80毫克，0.10毫摩爾)。將所得混合物在70℃加熱16小時(shí)。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑，通過柱層析純化粗品混合物使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到0.55克(57％產(chǎn)率)淺黃色固體狀堿1HNMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.94(s，1H)，8.81(s，1H)，8.57(m，1H)，8.38(m，1H)，8.17(m，1H)，8.03(br s，2H)，7.71(m，1H)，7.44(m，1H)，3.13(br s，4H)，2.38(br s，4H)，2.15(s，3H)；MS(TSP)m/z 491(M++1)將乙醚中的HCl(1M，0.81毫升)加入該堿(0.096克，0.21毫摩爾)在二氯甲烷/甲醇(0.95∶0.05，8毫升)中的溶液。濾過黃色沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥，得到102毫克(99％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(D2O)δ9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63(m，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.08(dd，J＝11,6Hz，1H)，8.02(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.73(dd，J＝10,6Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.63(m，2H)，3.27(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，3H)；MS(TSP)m/z 491(M++1)。
按照實(shí)施例177所述合成下列實(shí)施例178-206化合物實(shí)施例1783-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率49％的堿1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(m，1H)，7.79(m，2H)，7.37(m，1H)，3.36(br s，4H)，2.76(s，3H)，2.62(br s，4H)；MS(TSP)m/z 472(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率93％
1H NMR(D2O)δ9.40(d，J＝2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.63(m，1H)，8.53(m，1H)，8.03(m，1H)，7.95(dd，J＝12,1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.80(m，1H)，3.96(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，3.04(m，2H)，2.86(s，3H)；MS(TSP)m/z 472(M++1)。
實(shí)施例1793-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率62％的堿1H NMR(CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.85(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(d，J＝5Hz，1H)，8.30(dd，J＝8,1Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.34(br s，4H)，2.74(s，3H)，2.62(br s，4H)，2.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.8，146.0，145.8，141.9，140.3，139.1，138.7，135.4，134.2，131.4，130.0，127.3，124.6，124.0，123.4，54.3，45.8，45.0，21.4；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率99％1H NMR(D2O)δ9.32(d，J＝2Hz，1H)，8.56(m，2H)，8.49(s，1H)，8.02(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.58(m，2H)，3.14(m，4H)，2.90(s，3H)，2.44(s，3H)；13C NMR(D2O)δ164.9，153.9，145.3，139.7，139.2，137.5，137.1，137.0，133.3，132.6，131.0，129.4，128.0，123.6，123.1，53.1，43.3，42.6，20.3；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
實(shí)施例1803-氨基-6-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率29％的堿
1H NMR(CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.94(s，1H)，8.47(m，1H)，8.35(m，2H)，7.98(m，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，2H)，7.29(m，1H)，3.27(br s，4H)，2.40(br s，4H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.7，154.1，146.6，145.3，141.8，140.1，137.9，136.9，135.1，133.0，132.0，129.6，129.1，126.7，124.1，123.8，54.5，45.9，45.3；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率99％1H NMR(D2O)δ9.36(s，1H)，8.51(m，3H)，7.99(m，2H)，7.85(m，1H)，7.72(m，2H)，3.73(m，2H)，3.51(m，2H)，3.15(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.4，154.1，147.6，139.6，137.9，137.3，136.3，136.1，135.3，134.7，132.9，132.8，130.3，129.9，128.0，123.2，53.3，43.3，42.7；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
實(shí)施例1813-氨基-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率63％的堿1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.82(d，J＝8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.43(d，J＝4Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.35(m，1H)，3.26(br s，4H)，2.72(br s，4H)，2.42(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.7，145.8，145.5，141.7，138.7，137.4，136.5，134.3，130.2，130.1，127.8，127.3，124.9，124.5，124.0，54.1，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率84％1H NMR(D2O)δ9.33(d，J＝2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.55(m，2H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(m，1H)，7.67(m，2H)，3.93(m，2H)，3.58(m，2H)，3.23(m，2H)，2.87(s，3H)，2.83(m，2H)；13C NMR(D2O)δ165.2，154.1，145.3，137.7，137.6，137.2，137.0，136.8，135.1，132.8，131.1，131.0，128.0，127.7，124.0，123.8，53.0，43.5，43.2；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
實(shí)施例1823-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率74％的堿1H NMR(CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(s，2H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.31(m，1H)，3.16(br s，4H)，2.64(br s，4H)，2.48(s，3H)，2.37(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，154.1，147.5，145.6，141.5，140.8，140.5，137.6，134.7，134.1，130.1，126.9，125.7，124.1，123.6，53.8，45.6，45.3，20.8。
鹽酸鹽，產(chǎn)率95％1H NMR(D2O)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.56(m，1H)，8.43(s，1H)，8.03(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，3.26(m，2H)，2.91(s，3H)，2.86(m，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.7，153.9，147.8，141.6，140.5，139.0，137.9，137.4，137.0，133.8，133.2，131.0，130.1，128.0，125.6，43.9，43.1，20.2；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
實(shí)施例1833-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。產(chǎn)率56％的堿1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.07(s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.35(m，2H)，8.20(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.79(br s，1H)，7.45(m，1H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，2.28(t，J＝7Hz，2H)，2.07(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.8，154.9，145.8，145.6，145.5，145.1，142.8，141.7，135.3，134.6，132.6，130.3，128.2，124.3，124.1，123.5，121.3，118.7，118.3，58.2，44.9；MS(TSP)m/z 526(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率99％
1H NMR(D2O)δ9.84(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.45(m，1H)，7.99(m，2H)，7.94(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，3.33(s，4H)，2.95(s，6H)；13C NMR(D2O)δ162.9，152.4，144.5，143.7，140.3，135.6，135.4，134.2，134.0，130.9，129.7，127.2，125.9，122.0，121.4，119.7，115.3，54.8，41.3，35.9；MS(TSP)m/z 526(M++1)。
實(shí)施例1843-氨基-6-[4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-3(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。產(chǎn)率87％的堿1H NMR(CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.44(m，1H)，8.25(m，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.87(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.55(m，2H)，3.40(q，J＝7Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.39(s，6H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.0，155.1，146.8，146.0，145.6，142.0，141.6，137.0，134.1，132.7，132.1，126.9，124.7，124.5，124.0，122.9，121.9，119.3，117.0，58.0，45.2，44.6，43.5，14.4；MS(TSP)m/z 554(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率91％1H NMR(D2O)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，8.50(m，1H)，8.06(m，1H)，7.95(m，2H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，3.42(t，J＝6Hz，2H)，3.33(q，J＝7Hz，2H)，2.98(s，6H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(D2O)δ162.7，152.1，144.0，143.4，140.0，135.3，134.9，134.4，133.6，130.3，130.1，127.1，125.8，121.7，121.2，114.8，53.5，41.3，41.1，11.3，10.2；MS(TSP)m/z554(M++1)。
實(shí)施例185叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基](叔丁氧羰基)氨基}乙基羧酸酯原料叔丁基2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步分析用于下一步驟。
實(shí)施例1863-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-4-甲基哌嗪。通過反相柱純化(XTerra C8 19×300毫米)，使用水/乙腈梯度洗脫，得到該堿，產(chǎn)率3％1H NMR(CDCl3)δ9.79(br s，1H)，8.81(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.41(m，1H)，8.21(m，2H)，8.03(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.32(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.19(m，4H)，2.63(m，4H)，2.37(br s，3H)；MS(TSP)m/z 522(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率99％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.18(br s，1H)，8.47(m，2H)，8.41(m，1H)，8.28(m，1H)，8.17(m，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.88(m，1H)，4.04(m，2H)，3.64(m，2H)，3.49(m，1H)，3.30(m，2H)，3.12(m，1H)，2.92(s，3H)；MS(TSP)m/z 522.0(M++1)。
實(shí)施例1873-氨基-6-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽原料N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N，N-二甲氨基(公開于Ruenitz，P.，等人J.Med.Chem.1982，25，1056-1060)。產(chǎn)率19％的堿
1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.97(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，J＝3Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.58(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,4Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，2.64(t，J＝6Hz，2H)，2.22(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.3，158.8，153.9，145.0，144.4，143.0，138.9，134.7，128.4，127.2，123.5，123.0，115.7，114.6，65.8，57.7，45.6；MS(EI)m/z 379(M++1)。
鹽酸鹽產(chǎn)率45％。
實(shí)施例1883-氨基-6-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽原料4-溴-N-溴苯氧基)乙基]嗎啉(公開于Lednicer，D.，etal，J.Med.Chem.1965，8，52-57)。產(chǎn)率20％的堿1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.4(m，1H)，8.22(d，J＝8Hz，2H)8.12(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，4.08(t，J＝6Hz，1H)，3.58(m，6H)，2.72(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，158.7，157.5，153.8，144.9，144.3，143.0，138.8，132.3，128.3，127.1，123.4，123.0，114.8，114.6，66.1，65.3，56.9，53.6；MS(EI)m/z 421(M++1)。
鹽酸鹽產(chǎn)率46％。
實(shí)施例1893-氨基-6-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽原料4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺。產(chǎn)率20％的堿
1H NMR(CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.98(s，2H)，8.36(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.21(m，1H)，7.73(br s，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.42(dd，J＝8,4Hz，1H)，3.32(br s，4H)，2.96(br s，3H)，2.23(br s，3H)，1.99(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ139.4，154.2，145.5，145.3，141.5，134.1，127.0，125.5，124.0，123.8，109.5，76.7，58.4，50.8，45.5，29.7，22.7，18.4；MS(EI)m/z 420(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率28％1H NMR(D2O)δ9.34(s，1H)，9.33(s，1H)，8.65(s，1H)，8.58(d，J＝9Hz，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，3.48(t，J＝7Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.00(s，6H)。
實(shí)施例1903-氨基-6-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺原料1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(公開于Ide，et al，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1122-1125)。產(chǎn)率66％的堿1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.34(dd，J＝5,2Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，2.72(t，J＝6Hz，2H)，2.57(br s，8H)，2.31(s，3H)；MS(ES)m/z 434(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率92％1H NMR(D2O)δ9.4(s，1H)，8.66(s 1H)，8.63(d，J＝9Hz，1H)，8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.05(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，4.43(t，J＝5Hz，2H)，3.62(br s，10H)，3.0(s，3H)；13C NMR(D2O)δ166.2，158.8，154.0，145.4，140.8，138.3，137.6，137.4，133.8，129.7，128.4，128.0，124.0，115.9，62.9，56.7，51.2，50.2，43.9。
實(shí)施例1913-氨基-6-[4-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺原料4-溴-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺，公開于Rafii，H.，et al，Life Sci.1996，58，1159-1170，產(chǎn)率1％的堿1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，2H)，9.02(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.49(m，1H)，8.34(d，J＝9Hz，2H)，8.20(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.78(br s，2H)，7.44(dd，J＝8,4Hz，1H)，3.57(t，J＝5Hz，4H)，3.40(m，4H)，2.42(m，4H)；MS(ES)m/z 448(M++1).
實(shí)施例1923-氨基-6-[4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺原料3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氫吡咯。產(chǎn)率79％的堿1HNMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.34(dd，J＝5,2Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,5Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，4.93(m，1H)，2.79(m，1H)，2.66(m，2H)，2.35(m，2H)，2.26(s，3H)，1.78(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，157.6，153.8，144.9，144.3，142.9，138.8，134.6，128.2，127.2，123.4，123.0，115.2，76.7，61.7，54.6，41.6，32.4；MS(ES)m/z391(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率96％1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.96(m，2H)，8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.08(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，5.25(m，1H)，3.97(m，1H)，3.65(m，2H)，3.17(m，2H)，2.85(m，3H)，2.29(m，1H)。
實(shí)施例1933-氨基-6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-3-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。產(chǎn)率36％的堿MS(ES)m/z 472(M++1)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率28％1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.96(m，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.53(t，J＝8Hz，1H)，8.35(dd，J＝4,2Hz，1H)，8.2(m，1H)，7.92(br s，2H)，7.68(m，2H)，7.42(m，1H)，2.97(m，4H)，2.37(m，4H)，2.14(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.6，160.2，157.7，154.4，147.9，145.0，142.8，135.8，134.4，132.8，131.5，128.3，128.2，124.8，124.8，123.6，115.3，53.4，45.7，45.2。
實(shí)施例1943-氨基-6-{5-氟-2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脫，接著在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的鹽酸，形成鹽酸鹽，用乙醚洗滌，干燥，得到92毫克(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.41(d，J＝3Hz，1H)，8.62(m，1H)，8.56(m，1H)，8.39(s，1H)，8.04(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝11Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.62(m，2H)，3.24(m，2H)，3.10(m，2H)，2.92(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ES)m/z 486(M++1)。
實(shí)施例1953-氨基-6-{2，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪。硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脫，接著在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的鹽酸，形成鹽酸鹽，用乙醚洗滌，干燥，得到90毫克(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.40(m，1H)，8.59(m，1H)，8.55(m，1H)，8.36(s，1H)，8.03(ddd，J＝9,6,1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，3.90(d，J＝12Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.18(quint，J＝13Hz，4H)，2.93(s，3H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES)m/z 482(M++1)。
實(shí)施例1963-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-溴-N-溴苯氧基)乙基]哌啶(公開于Stauffer，S.R.et al，Bioorg.Med.Chem.2001，9，151-162)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.56(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.36(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.57(br s，2H)，7.43(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，2.67(t，J＝6Hz，2H)，2.44(m，4H)，1.50(m，4H)，1.39(m，2H)。
鹽酸鹽，產(chǎn)率28％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.18(s，1H)，10.91(m，1H)，9.50(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，8.78(d，J＝5Hz，1H)，8.35(d，J＝9Hz，2H)，8.15(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，4.64(m，2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，2H)，1,93(m，4H)，1.26(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ165.7，157.9，153.9，145.1，138.9，137.9，136.5，136.0，133.2，128.8，127.4，127.3，122.1，114.8，62.5，54.6，52.6，22.2，21.2；MS(ES)419(M++1)實(shí)施例1973-氨基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]四氫吡咯(公開于Penning，T.D.et al，J.Med.Chem.2000，43，721-735)。鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.26(br s，1H)，11.10(s，1H)，9.41(d，J＝2Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.93(d，J＝7Hz，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，8.07(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，4.44(m，2H)，3.58(m，4H)，3.12(m，2H)，1.94(m，4H)；MS(ES)405(M++1)。
實(shí)施例198叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯原料叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，產(chǎn)率70％的堿1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.66(s，1H)，10.09(d，J＝2Hz，1H)，9.99(s，1H)，9.46(m，1H)，9.32(m，1H)，9.28(d，J＝9Hz，2H)，8.68(s，2H)，8.54(dd，J＝8,5Hz，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，5.26(t，J＝6Hz，2H)，4.42(m，4H)，3.85(t，J＝6Hz，2H)，3.57(m，4H)，2.50(s，9H)；MS(ES)520(M++1)。
實(shí)施例1993-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪。鹽酸鹽，產(chǎn)率26％1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.41(brs，1H)，11.11(s，1H)，9.40(s，1H)，9.06(s，1H)，8.90(d，J＝9Hz，1H)，8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.38(d，J＝8Hz，2H)，8.06(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，3.39(m，4H)，3.13(m，2H)，2.77(s，3H)，2.50(m，2H)；MS(ES)418(M++1)。
實(shí)施例200叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯原料叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1羧酸酯，產(chǎn)率22％的堿1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝2Hz，1H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.29(dd，J＝13，8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.44(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.35(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，2.75(t，J＝6Hz，2H)，3.31(m，4H)，2.46(m，4H)，1.39(s，9H)。
實(shí)施例2013-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]嗎啉鹽酸鹽，產(chǎn)率63％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.07(s，1H)，9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.86(d，J＝9Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.68(m，1H)，8.33(dd，J＝12,7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.77(br s，2H)，7.36(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.66(m，2H)，3.96(m，4H)，3.63(m，2H)，3.50(m，2H)，3.27(m，2H)。
實(shí)施例2023-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料叔丁基1-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氫吡咯，產(chǎn)率31％1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.88(s，1H)，10.74(br s，1H)，9.21(d，J＝2Hz，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.58(m，2H)，8.34(dd，J＝12,7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8,5Hz，2H)，7.41(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.54(m，2H)，3.64(m，4H)，3.13(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(m，2H)；MS(ES)441(M++1)。
實(shí)施例203
3-氨基-6-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪。鹽酸鹽，產(chǎn)率7％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.46(s，1H)，9.31(s，1H)，8.93(d，J＝2Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.21(m，2H)，7.62(br s，2H)，7.38(m，1H)，6.76(s，1H)，4.12(m，2H)，2.79(m，10H)，2.50(s，3H)，2.09(s，6H)；MS(ES)462(M++1)。
實(shí)施例2043-氨基-6-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪。鹽酸鹽，產(chǎn)率23％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.10(s，1H)，9.38(d，J＝2Hz，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，8.67(d，J＝5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.04(dd，J＝9,5Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.97(m，1H)，4.52(m，2H)，3.81(m，10H)，2.84(s，3H)，2.41(s，3H)；MS(ES)448(M++1)。
實(shí)施例2053-氨基與-{5-[(二甲氨基)磺?；鵠噻吩-2-基}-N-吡啶-3-基哌嗪-2-羧酰胺原料5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺。硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脫，得到80毫克(28％產(chǎn)率)作為堿的標(biāo)題化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.47(s，1H)，8.98(m，2H)，8.39(m，1H)，8.18(m，1H)，7.97(m，1H)，7.91(m，2H)，7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，2.72(s，6H)13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ164.4，154.5，147.6，145.1，144.5，143.1，133.7，133.4，133.2，128.6，123.9，123.6，123.4，37.7；MS(ES)m/z 405.24(M++1)。
實(shí)施例206叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2糠酰)哌嗪-1-羧酸酯原料叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯。硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脫，得到作為堿的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率33％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.02(m，1H)，8.74(s，1H)，8.33(m，2H)，7.48(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.31(d，J＝4Hz，1H)7.20(d，J＝4Hz，1H)，3.87(m，4H)，3.58(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z 494(M++1)。
實(shí)施例2072-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺鹽酸鹽將4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸(157毫克，0.55毫摩爾)，2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基煙酰胺(54毫克，0.18毫摩爾)，碳酸鈉(58毫克，0.54毫摩爾)，Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(7毫克，0.01毫摩爾)懸浮在乙二醇二甲醚/水(2.5∶0.6毫升)中并且在微波爐中在160℃加熱10分鐘。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過層析純化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脫，再通過反相色譜法進(jìn)一步純化得到的產(chǎn)物(水/乙腈/乙酸銨梯度洗脫，柱XTerra C8 19×300毫米)。除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷。將有機(jī)層用氯碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，將得到的油狀物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)。加入鹽酸(5毫升，1M，乙醚中)，將沉淀用乙醚洗滌，真空干燥，得到50毫克(53％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物
1HNMR(D2O，400MHz)δ9.35(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，8.64(ddd，J＝9,2,1Hz，1H)，8.57(m，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.89(m，4H)，3.92(d，J＝14Hz，2H)，3.57(d，J＝13Hz，2H)，3.21(m，2H)，2.86(s，3H)，2.82(m，2H)；13CNMR(D2O，100MHz)δ163.2，151.1，140.6，137.9，137.7，135.7，135.5，135.4，131.7，131.6，126.7，125.7，125.5，121.6，112.9，50.7，41.2，40.9；MS(ES)m/z453(M++1)。
按照實(shí)施例207所述合成下列實(shí)施例208-213化合物實(shí)施例2083-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通過硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(1/1)洗脫，通過加入乙醚中的鹽酸(5毫升，1M)在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中形成鹽酸鹽，用乙醚洗滌并且干燥，得到70毫克(23％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.79(d，J＝6Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.15(m，3H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.90(d，J＝14Hz，2H)，3.56(d，J＝12Hz，2H)，3.39(br m，4H)，3.20(t，J＝12Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.79(m，2H)；2.03(br s，4H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ166.9，154.5，146.0，143.8，143.4，142.7，141.1，138.4，135.1，133.6，128.6，127.8，126.9，124.4，55.5，53.1，52.9，43.5，43.1，22.9；MS(ES)m/z 537(M++1)。
實(shí)施例2093-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[4-(2-吡咯烷基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通過硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(10∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗脫，接著通過加入乙醚(5毫升，1M)中的鹽酸在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中形成鹽酸鹽，用乙醚洗滌并且干燥，得到40毫克(35％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.02(dd，J＝10,6Hz，1H)，7.89(d，J＝6Hz，1H)，7.75(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.59(br m，4H)，3.36(m，6H)，3.04(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.82(m，4H)；MS(ES)m/z 558(M++1)。
實(shí)施例2103-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通過C-8反相硅膠過濾產(chǎn)物混合物，用乙腈洗脫。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)品通過反相色譜法純化(柱XTerra C8 91×300毫米)，使用水/乙腈梯度洗脫，得到21毫克(20％產(chǎn)率)的堿。將該堿溶于二氯甲烷/甲醇(89∶1，5.0毫升)，冷卻到0℃。滴入乙醚中的HCl(5毫升，1M)，將混合物在0℃攪拌30分鐘。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到15毫克(12％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.26(dd，J＝11,6Hz，1H)，7.65(dd，J＝10,5Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.30(m，4H)，3.03(m，2H)，2.93(dd，J＝8,8Hz，2H)，2.10(m，4H)，1.96(m，2H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 572(M++1)。
實(shí)施例2113-氨基-6-[2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸，產(chǎn)率15％
1HNMR(CD30D，400MHz)δ9.41(m，1H)，8.75(m，2H)，8.53(s，1H)，8.25(dd，J＝11,8Hz，1H)，7.58(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)3.10(m，4H)，3.01(m，2H)，2.93(m，2H)2.12(m，2H)，2.06(m，2H)，1.54(m，4H)，1.43(m，2H)，1.06(m，2H)；MS(ES)m/z 586(M++1)。
實(shí)施例2123-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸。通過反相色譜法純化(C18，水/乙腈梯度洗脫)，沉淀，得到標(biāo)題化合物，26％產(chǎn)率1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.80(s，2H)，8.50(s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.23(m，2H)，3.02(m，2H)，2.89(m，6H)，2.14(m，2H)，2.06(m，2H)，1.95(m，2H)，1.52(m，4H)，1.32(m，2H)；MS(ES)m/z 550(M++1)。
實(shí)施例2133-氨基-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，產(chǎn)率23％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.84(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.29(m，2H)，3.21(m，4H)，3.08(m，2H)，2.97(dd，J＝8，8，2H)，2.15(m，4H)，2.00(m，2H)，1.70(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
實(shí)施例2143-氨基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽在惰性氣體氣氛下，將3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸(66毫克，0.19毫摩爾)，4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺(30毫克，0.16毫摩爾)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(91毫克，0.28毫摩爾)，1-羥基苯并三唑水合物(35毫克，0.26毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.1毫升，0.57毫摩爾)懸浮在乙腈(8毫升)中并且在室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠層析法純化得到的粗產(chǎn)品，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶2)洗脫。將該產(chǎn)物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)，加入乙醚中的鹽酸(5毫升，1M)。用乙醚洗滌沉淀，真空干燥，得到15毫克(15％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.12(s，1H)，8.80(s，1H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)，7.95(m，3H)，3.54(m，4H)，3.38(m，2H)，3.26(m，4H)，2.97(m，2H)，1.87(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，4H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
按照實(shí)施例214所述合成下列實(shí)施例215-216化合物實(shí)施例2153-氨基-N-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，產(chǎn)率13％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.25(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)，8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.27(m，4H)，3.19(t，J＝8Hz，2H)，3.07(t，J＝8Hz，2H)，2.79(m，2H)，2.11(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(m，2H)，1.71(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
實(shí)施例2163-氨基-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺。硅膠層析純化，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(2∶1)梯度洗脫，接著在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的鹽酸，形成鹽酸鹽，用乙醚洗滌，干燥，得到50毫克(34％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.78(m，1H)，8.68(m，1H)，8.66(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝5Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.38(br s，4H)，3.11(t，J＝6Hz，4H)，2.01(m，4H)，1.61(m，4H)；MS(ES)m/z 508(M++1)。
實(shí)施例2173-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺在惰性氣體氣氛下，將4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸(174毫克，0.68毫摩爾)，3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺(220毫克，0.62毫摩爾)，碳酸鈉(181毫克，在0.9毫升水中，1.71毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(40毫克，0.05毫摩爾)懸浮在四氫呋喃(10毫升，)中，將反應(yīng)混合物加熱到50℃，攪拌2小時(shí)。加入氯化鋰(100毫克，2.3毫摩爾)，Pd(PPh3)4(20毫克，0.01毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(30毫克，0.04毫摩爾)，在50℃繼續(xù)攪拌10小時(shí)。加入氯化鈉飽和水溶液(5毫升)，乙酸乙酯(15毫升)和四氫呋喃(20毫升)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，通過硅膠柱層析純化得到的殘余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脫。將該產(chǎn)物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)，加入乙醚中的鹽酸(5毫升，1M)。用乙醚洗滌沉淀，真空干燥，得到35毫克(10％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.10(m，1H)，8.85(m，1H)，8.66(m，1H)，8.24(m，1H)，8.00(m，2H)，7.72(m，2H)，4.66(s，2H)，3.14(s，4H)，2.92(m，6H)，1.61(m，4H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ166.7，154.2，145.4，144.1，142.5，141.5，140.0，138.4，136.1，134.5，128.9，128.3，126.5，124.4，55.7，48.7，43.8，25.1；MS(ES)m/z 482(M++1)。
實(shí)施例2183-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例217所述，使用4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率14％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.03(s，1H)，8.80(m，J＝6Hz)，8.69(s，1H)，8.17(m，1H)，8.06(d，J＝7Hz，2H)，7.69(d，J＝7Hz，2H)，4.62(s，2H)，2.91(s，6H)，2.88(s，4H)，1.50(m，4H)，1.32，(m，2H)；MS(ES)m/z 496(M++1)。
按照實(shí)施例240所述合成下列實(shí)施例219-225化合物實(shí)施例2193-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，產(chǎn)率99％1H NMR(D2O)δ9.34(d，J＝2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.01(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.59(m，2H)，3.16(m，4H)，2.91(s，3H)，2.89(q，J＝8Hz，2H)，1.26(t，J＝8Hz，3H)。
實(shí)施例2203-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺產(chǎn)率96％
1H NMR(D2O)δ9.34(s，1H)，8.66(s，1H)，8.56(d，J＝5Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H)，7.98(m，3H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.60(m，2H)，3.19(m，4H)，2.91(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.0，154.6，146.6，145.8，142.7，137.9，137.4，136.0，135.9，133.3，132.6，127.9，127.7，124.2，123.6，117.5，53.3，43.29，43.1；MS(TSP)m/z 538(M++1)實(shí)施例2213-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，產(chǎn)率95％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.33(d，J＝2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.00(m，2H)，7.96(m，1H)，7.91(m，1H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)；MS(TSP)m/z 498(M++1)。
實(shí)施例2224-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺鹽酸鹽原料4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺鹽酸鹽，產(chǎn)率62％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.50(m，2H)，7.96(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，7.64(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，3.86(d，J＝14Hz，2H)，3.55(d，J＝13Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.83(s，3H)，2.75(m，2H)；13C NMR(D2O)δ145.0，144.95，138.5，137.3，136.7，133.1，132.6，131.9，130.1，128.6，127.9，127.8，127.4，120.7，118.0，52.9，43.5，43.1。
實(shí)施例2232-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺鹽酸鹽原料2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺，產(chǎn)率85％1H NMR(D2O，400MHz)δ9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.78(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)；8.04(d，J＝6Hz，1H)，7.99(m，4H)，4.68(s，2H)，3.98(m 2H)，3.61(m，2H)，3.26(br m，6H)，2.90(s，3H)，2.89(br m，2H)，2.10(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
實(shí)施例2243-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，產(chǎn)率97％13C NMR(CD3OD，100MHz)δ166.72，156.06，147.03，141.26，139.74，139.30，138.16，137.43，137.14，134.08，129.17，128.20，127.48.127.48.124.58，26.22；MS(ES)m/z 425(M++1)。
實(shí)施例2253-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽原料3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，產(chǎn)率95％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.54(m，1H)，8.84(m，2H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，8.31(d J＝8Hz，2H)，8.9(d，J＝8,6Hz，1H)，7,82(d J＝8Hz，2H)，2.97(t，J＝6Hz，4H)，1.59(m，4H)，1.40(m，2H)；MS(ES)m/z 439(M++1)。
實(shí)施例2263-氨基-6-[4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽將叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸酯(0.3克，0.56毫摩爾)在甲醇/二氯甲烷(10∶2毫升)中的溶液在60℃加熱6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于甲醇/水(2∶1)，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到0.28克(98％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.31(d，J＝2Hz，1H)，8.58(s，1H)8.53(m，1H)，8.50(m，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.97(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，3.26(br s，8H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ165.1，154.1，145.5，140.3，137.6，137.4，137.1，137.0，133.5，132.7，128.5，128.0，126.4，123.9，43.1，43.1；MS(ES)m/z 440.20(M++1)。
實(shí)施例2273-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺將乙醚(1.0M，25毫摩爾)中的HCl加入叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-}苯基)磺?；鵠-(叔丁氧羰基)氨基}乙基氨基甲酸酯在甲醇(40毫升)中的溶液。將所得混合物攪拌回流38小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入碳酸鈉飽和水溶液和二氯甲烷的混合物。將有機(jī)相用用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。通過層析法純化，使用二氯甲烷/甲醇(7∶3)洗脫，得到0.26克(62％產(chǎn)率)褐色固體狀標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.67(s，1H)，9.07(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.43(dd，J＝8,1Hz，1H)，8.37(m，1H)，8.34(m，1H)，8.21(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.55(t，J＝7Hz，2H)；MS(ES)m/z 498(M++1)實(shí)施例2283-氨基-6-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽將HCl(4.2毫升，1.0M，乙醚中)滴入冷卻(0℃)的叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯(0.300克，0.58毫摩爾)在甲醇(35毫升)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌92小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將所得固體溶于回流著的甲醇(160毫升)。加入HCl(4.0毫升，0.7M，乙醚中)，將所得混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.25克(88％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.09(s，1H)，10.00(br s，2H)，9.41(d，J＝2Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.93(m，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，8.06(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.12(d J＝9Hz，2H)，4.51(m，2H)，3.57(m，10H)；MS(ES)m/z 420(M++1)。
實(shí)施例2293-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例228所述，使用叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯制備標(biāo)題化合物。在60℃加熱1小時(shí)，使反應(yīng)完全，產(chǎn)率91％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.99(s，1H)，9.79(br s，2H)，9.29(s，1H)，8.74(s，1H)，8.73(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.33(dd，J＝12,7Hz，1H)，7.92(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.40(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.61(m，2H)，3.66(m，2H)，3.58(m，4H)，3.49(m，4H)。
實(shí)施例2303-氨基-6-[5-[(哌嗪-1-基羰基)-2-呋喃基]--N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽將叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯(97毫克，0.2毫摩爾)溶于甲醇(2毫升)和二氯甲烷(2毫升)。加入鹽酸(1毫升，1M，乙醚中)，將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇(3毫升，5∶1)洗滌殘余物，得到40毫克(43％產(chǎn)率)黃色固體狀標(biāo)題化合物
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.35(m，1H)，8.63(ddd，J＝9,2,1Hz，1H)，8.53(m，1H)，8.45(s，1H)，8.01(m，1H)，7.08(d，J＝4Hz，1H)，7.00(d，J＝4Hz，1H)，4.05(br s，4H)，3.38(m，4H)，13C NMR(D2O，100MHz)δ165.2，160.3，153.9，152.8，144.7，144.6，137.8，137.2，136.8，133.0，131.7，127.9，123.7，120.0，109.2，43.3；MS(ES)m/z 394(M++1)。
實(shí)施例2313-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽將乙醚中的HCl(1M，5毫升)滴入冷卻的(0℃)3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺(0.175克，0.33毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌30分鐘。濾出形成的沉淀，用乙醚洗滌并且干燥。通過反相色譜法(柱XTerra C8 19×300毫米)純化，使用水/乙腈梯度洗脫，得到53毫克原料化合物。重復(fù)如上所述形成鹽的步驟，得到41毫克(85％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 524(M++1)。
實(shí)施例2324-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸將Pd(PPh3)4(1.05克，0.91毫摩爾)加入3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(2.0克，6.8毫摩爾)，4-羧基苯基硼酸(1.12克，6.7毫摩爾)，和碳酸鈉(2.88克，27.2毫摩爾)在四氫呋喃/水(1∶1，240毫升)中的溶液，將所得混合物在75℃加熱16天。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于水。用乙酸乙酯萃取水相，于HCl(10％aq)中和(pH 7)。濾出形成的結(jié)晶，真空干燥，得到1.7克(77％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 336(M++1)。
實(shí)施例2333-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺在裝有冷凝器的圓底燒瓶中，將3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(23毫克，78微摩爾)，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺(24毫克，78微摩爾)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(3.2毫克，3.9微摩爾)在甲苯(2毫升)，乙醇(0.2毫升)和碳酸鈉溶液(2M，0.2毫升)中的混合物在80℃攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入硅膠(0.5克)，將該混合物濃縮至干。通過硅膠柱純化殘余物，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到30毫克(96％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(s，1H)，9.05(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.22(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.85(brs，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，2.65(s，6H)；MS(ES)m/z 399(M++1)。
實(shí)施例2343-氨基-6-{3-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例233所述，使用N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制備該化合物產(chǎn)率24％；mp 234.5-238.0℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.65(s，1H)，9.03(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.64-8.61(m，1H)，8.37-8.36(m，2H)，8.21(ddd，J＝8,2和3Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.44(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.68(s，6H)；MS(ES)m/z 399(M++1)。
實(shí)施例2353-氨基-6-{2-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例233所述，使用N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制備該化合物產(chǎn)率60％；
mp 221.5-223.0℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.32(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.19(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.79-7.78(m，2H)，7.75(br s，2H)，7.70(dq，J＝12和4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.75(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ164.90，154.14，147.59，144.90，141.74，139.05，137.08，136.46，134.82，132.73，132.69，129.16，128.39，127.08，123.74，122.26，37.13；MS(ES)m/z 399(M++1)。
實(shí)施例2363-氨基-6-[4-(氨基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例233所述，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制備該化合物產(chǎn)率40％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(br s，1H)，9.03(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，2H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.82(br s，2H)，7.44(dd，J＝8,5Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.06，154.70，145.52，145.22，143.46，143.27，138.86，137.03，134.63，128.73，126.06，126.01，123.85，123.56；MS(ES)m/z 370.97(M++1)。
實(shí)施例2372-氨基-5-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺使2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基煙酰胺(0.10克，0.34毫摩爾)，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺(0.13克，0.41毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(12.4毫克，17.2微摩爾)在甲苯/乙醇(1∶1，2毫升)和飽和碳酸鈉(aq)溶液(0.20毫升)中混合。將反應(yīng)混合物用氮?dú)夤呐?分鐘并且將該混合物加熱16小時(shí)。加入硅膠，蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析純化殘余物，使用庚烷100％乙酸乙酯100％梯度洗脫，得到95毫克(79％產(chǎn)率)產(chǎn)物。使用反相色譜法(C18，水/乙腈梯度洗脫)再純化，得到36毫克(26％產(chǎn)率)固體狀標(biāo)題化合物
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.70(s，6H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，6Hz，1H)，8.13(d，J＝9Hz，2H)，8.62(d，J＝6Hz 1H)，8.67(d，J＝9Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.28(s，1H)，11.60(s，1H)；MS(ES)m/z 398(M++1)。
實(shí)施例2383-氨基-6-(4-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺使用4-溴-N-{((3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺?；鶀苯基硼酸，按照實(shí)施例233所述制備標(biāo)題化合物產(chǎn)率86％；mp 219-227℃(decomp.)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(m，1H)，8.47(d，J＝8Hz，2H)，8.38(d，J＝4Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，4H)，7.69(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.50(t，J＝4Hz，4H)，2.80(q，J＝7Hz.2H)，2.22(m，6H)，1.52(quint，J＝7Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.0，154.7，145.5，145.2，143.2，139.6，139.3，136.8，134.6，128.6，126.9，126.2，123.8，123.5，66.2，55.3，53.2，40.8，25.9；MS(ES)m/z 498(M++1)。
實(shí)施例2393-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照實(shí)施例233所述，使用4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸制備標(biāo)題化合物產(chǎn)率79％；分解熔點(diǎn)220-229℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.85(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.45(d，J＝4Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.37(m，4H)，2.92(m，4H)，2.56(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.1，162.6，153.7，153.6，149.6，146.2，142.9，142.0，136.4，135.0，134.4，132.5，131.7，61.5，52.6；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
實(shí)施例240
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽將乙醚中的HCl(1M，0.81毫升)加入3-氨基-6-{4-[(4-結(jié)晶哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(0.096克，0.21毫摩爾)在二氯甲烷/甲醇(0.95∶0.05，8毫升)中的溶液。濾過黃色沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物熔點(diǎn)217-223℃(分解)。
藥物制劑按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種包括式I化合物的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病的藥物制劑。
該組合物可以為適于口服的形式，例如片劑，丸劑，糖漿，粉末，顆?；蚰z囊，為腸胃外注射形式(包括靜脈內(nèi)的，皮下的，肌內(nèi)的，血管內(nèi)的或輸注的)，如無菌溶液，懸浮液或乳濁液，為局部給藥形式，如軟膏，補(bǔ)片或乳劑，或者為直腸給藥形式，如栓劑。
一般說來，上述組合物可以使用常規(guī)的賦形劑，藥物稀釋劑或惰性載體以常規(guī)的方式制備。治療哺乳動(dòng)物，包括人的式I化合物的合適的每日劑量，口服給藥大約為0.01到250毫克/千克體重，腸胃外給藥大約為0.001到250毫克/千克體重?；钚猿煞值囊话愕娜談┝吭趶V泛的范圍內(nèi)變化，取決于各種因素，如有關(guān)的適應(yīng)癥，給藥途徑，患者的年齡，體重和性別，可以比醫(yī)師確定。
以下舉例說明用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病的含式I化合物的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽(下文化合物X)的典型的藥物


上述制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法得到。
醫(yī)學(xué)用途令人吃驚地，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物，其游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽，最適合用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。相應(yīng)地本發(fā)明化合物預(yù)期可用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3活性有關(guān)的疾病，即該化合物可用來對需要這樣的預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人產(chǎn)生GSK3抑制作用。GSK3在中樞的以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及在其他組織中含量非常高。因此，本發(fā)明化合物預(yù)期最適合用于預(yù)防和/或治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病。特別地，發(fā)明化合物預(yù)期特別適合于預(yù)防和/或治療與下列疾病有關(guān)的癥狀癡呆，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，帕金森氏病型額顳癡呆，Gaum帕金森癡呆復(fù)征，HIV癡呆，神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)關(guān)聯(lián)的疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆，Down綜合癥，亨廷頓氏病，后腦震顫麻痹，進(jìn)行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中風(fēng)，頭外傷及其他慢性神經(jīng)變性的疾病，雙極神經(jīng)元疾病，情感障礙，抑郁癥，精神分裂癥，認(rèn)知疾病，I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病變，脫發(fā)和避孕藥物。
治療或預(yù)防一種特殊疾病需要的劑量的變化當(dāng)然取決于治療的患者，給藥途徑和被治療的疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明也涉及定義如上的式I化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療與GSK3有關(guān)的疾病的藥劑中的用途。
本申請說明書中，除非有具體的相反指示，術(shù)語“治療”包括治療和預(yù)防。術(shù)語“治療的”和“治療地”應(yīng)該相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明也提供一種治療和/或預(yù)防正在患有或很容易患有的與GSK3有關(guān)的疾病的方法，其中包括對該患者使用有效量的在上文中定義的式I化合物。
非醫(yī)學(xué)用途除它們在治療藥物的用途之外，式(I)化合物的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽也可作為藥理學(xué)工具，用于使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓，狗，兔，猴，大鼠和小鼠評價(jià)GSK3抑制劑效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的研制和標(biāo)準(zhǔn)化，用于新治療劑的尋找。
藥理學(xué)在閃爍接近度GSK3測定中的ATP競爭測定GSK3閃爍接近度測定用一式兩份的10種不同濃度的抑制劑在透明底微量滴定板(Wallac，F(xiàn)inland)中進(jìn)行競爭實(shí)驗(yàn)。將最后濃度為1μM的生物素化的肽底物，Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)加入含1mU重組體人類GSK3β(Dundee University，UK)，12mM嗎啉丙磺酸(MOPS)，pH值7.0，0.3mM EDTA，0.01％β-mercaptorethanol，0.004％Brij 35(一種天然去垢劑)，0.5％甘油和0.5微克BSA/25微升的測定緩沖劑。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最后濃度1μM的未標(biāo)記的ATP開始反應(yīng)，測定量為25微升。在室溫下培養(yǎng)20后，通過加入25微升含5mM EDTA，50μM ATP，0.1％Triton X-100和0.25毫克涂敷閃爍親近測定法(SPA)小珠的抗生蛋白鏈菌素(Amersham，UK)的停止溶液終止各反應(yīng)。6小時(shí)后在液體閃爍計(jì)數(shù)器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中測定放射性。使用GraphPadPrism，USA，通過非線性回歸分析抑制曲線。對于GSK3β，于計(jì)算各種化合物的抑制常量(Ki)的ATP Km值為20μM。
以下為已經(jīng)使用的縮寫MOPS嗎啉丙磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA 小牛血清白蛋白ATP 三磷酸腺苷SPA 閃爍親近測定法GSK3合酶激酶3Pd(dppf)Cl2[[1.1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)Ni(dppe)Cl2[1.1′-二(二苯基膦)乙烷]二氯鈀(II)結(jié)果本發(fā)明化合物典型的Ki值的范圍為約0.001到約10,000nM，優(yōu)選約0.001到約1000nM，特別優(yōu)選約0.001nM到約300nM。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中Z為CH或N；Y為CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，C1-6亞烷基，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；X為CH或N；P為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的苯基或5或6元雜芳基環(huán)，該苯基環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)可以任選與一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)選自C，N，O或S的原子的5或6元飽和，部分飽和或不飽和的環(huán)稠合；Q為苯基或含一個(gè)或多個(gè)選自NO或S的雜原子，其中至少原子選自氮的5或6元雜芳基環(huán)；R為CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC0-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，C0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR8，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2，OR12或SO3R1；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，(CO)OR8，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-5烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)R6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-5烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以任選地由一個(gè)或多個(gè)A取代；m為0，1，2，3或4；n為0，1，2，3或4；R5為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，C1-6烷基NR6R7或C1-6烷基CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，(CO)OR8，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR8R9；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R10為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基或C1-6烷基NR8R9；R11為C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基雜環(huán)烷基；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R12為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；其中任何的R5至R12定義的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為鹵素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R8，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是該化合物不是丁酸4-[4-[5-氨基-6-(苯基甲基)吡嗪基]苯氧基]-乙酯。
2.I化合物 其中Z為N；Y為CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；X為CH或N；P為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的苯基或5或6元雜芳基環(huán)，該苯基環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)可以任選地與一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)選自C，N，O或S的原子的5或6元飽和，部分飽和或不飽和的環(huán)稠合；Q為苯基或含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子，其中至少原子選自氮的5或6元雜芳基環(huán)；R為CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC1-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC0-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，OC0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR1，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2或SO3R1；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基可以任選地由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-6烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO2)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)R6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-6烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基，其中C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可以任選地在碳原子由一個(gè)或多個(gè)A取代以及該雜芳基含-NH-基團(tuán)，氮可以任選地由A取代；m為0，1，2，3或4；n為0，1，2，3或4；R5為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，C1-6烷基NR6R7，或C1-6烷基CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR8R9；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R10為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基或C1-6烷基NR8R9；R11為C1-6烷基NR8R9；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，如果該雜環(huán)含-NH-基團(tuán)，環(huán)中的氮可以任選地由A取代；R5至11定義的任何C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基都可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為鹵素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R6，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
3.權(quán)利要求1和2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Z為CH或N；Y為CONR5；X為CH或N；P為苯基或含一個(gè)選自O(shè)或S的雜原子的5元雜芳基；Q為含一個(gè)選自N的雜原子的6元雜芳基；R為C0-6烷基(SO2)NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(CO)OR8或OR12；R1和R2獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，(CO)OR8，C0-6烷基雜環(huán)烷基，C1-6烷基NR6R7和C0-6烷基雜芳基，其中任何的C1-6烷基或C0-6烷基雜環(huán)烷基可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；R1和R2可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N或O的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R3和R4獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7和C1-6烷基；m為0或1；n為0，1或2；R5為氫；R6和R7獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基和(CO)OR8；R6和R7可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R8和R9獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；R8和R9可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N或O的雜原子的取代的5或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R10為氫或C1-6烷基；R11為C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基雜環(huán)烷基；R10和R11可一起形成含一個(gè)或多個(gè)選自N的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；R12為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的取代的5，6或7元雜環(huán)，其中雜環(huán)可以任選地由A取代；其中R5到R12定義的C0-6烷基雜環(huán)烷基可以由一個(gè)或多個(gè)A取代；A為OR6，C1-6烷基，C0-6烷基NR6R7，COR6或CO2R8。
4.權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)的化合物，其中Y為CONR5。
5.權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)的化合物，其中P為苯基。
6.權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)的化合物，其中P為含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子的5或6元雜芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中P為呋喃或噻吩。
8.權(quán)利要求1到7中任何一項(xiàng)的化合物，其中Q為吡啶。
9.權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為C0-6烷基(SO2)NR1R2。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R為(SO2)R1R2。
11.權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為OC1-6烷基NR1R2。
12.權(quán)利要求1到11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R在4位的化合物。
13.下列化合物3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{2-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(氨基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，2-氨基-5-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺，3-氨基-6-{4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺?；鶀-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺或3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，或3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
14.下列化合物3-氨基-6-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及3-氨基-6-(4-{[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，5-二氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽和3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
15.化合物3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-{4[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺，6-{4-[(4-乙?；哙?1-基)磺?；鵠苯基}-3-氨基-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺，3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺，3-氨基-6-[4-[[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-{5-[(二甲氨基)磺酰基]噻吩-2-基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺以及4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，或3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺?；鶀苯基)吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-(4-{[異丙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺?；?-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-3(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-2-(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{5-氟-2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基煙酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-[4-(吡咯烷-基甲基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺?；鶀-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-N-吡啶-3-基-1，1′-聯(lián)苯-3-羧酰胺鹽酸鹽，2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺鹽酸鹽，3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，3-氨基-6-[5-[(哌嗪-1-基羰基)-2-呋喃基]--N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽以及3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
16.下列化合物叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸酯，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺?；鶀苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜(diazepan)-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-(4-{[(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺?；鵠(叔丁氧羰基)氨基}乙基羧酸酯，以及3-氨基-6-[4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，的游離堿或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，或3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽，以及3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}磺?；?苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺鹽酸鹽。
17.藥物制劑，其中包含作為活性成分的治療有效量的與藥學(xué)上可接受的稀釋劑，賦形劑或惰性載體結(jié)合的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物。
18.用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病的按照權(quán)利要求17的藥物制劑。
19.用于預(yù)防或/或治療帕金森氏病，帕金森氏病型額顳癡呆，Gaum帕金森癡呆復(fù)征，HIV癡呆，神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)關(guān)聯(lián)的疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆，Down綜合癥，亨廷頓氏病，后腦震顫麻痹，進(jìn)行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中風(fēng)，頭外傷及其他慢性神經(jīng)變性的疾病，雙極神經(jīng)元疾病，情感障礙，抑郁癥，精神分裂癥，認(rèn)知疾病，I型或II型糖尿病或糖尿病性神經(jīng)病變，脫發(fā)或避孕給藥的按照權(quán)利要求17的藥物制劑。
20.用于預(yù)防和/或治療癡呆或阿爾茨海默氏病的按照權(quán)利要求17的藥物制劑。
21.用于預(yù)防和/或治療糖尿病的按照權(quán)利要求17的藥物制劑。
22.用于治療的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的化合物。
23.用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病的權(quán)利要求22定義的化合物。
24.用于預(yù)防或/或治療帕金森氏病，帕金森氏病型額顳癡呆，Gaum帕金森癡呆復(fù)征，HIV癡呆，神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)關(guān)聯(lián)的疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆，Down綜合癥，亨廷頓氏病，后腦震顫麻痹，進(jìn)行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中風(fēng)，頭外傷及其他慢性neurodegenative疾病，雙極神經(jīng)元疾病，情感障礙，抑郁癥，精神分裂癥，認(rèn)知疾病，I型或II型糖尿病或糖尿病性神經(jīng)病變，脫發(fā)或避孕給藥的權(quán)利要求22定義的化合物。
25.用于預(yù)防和/或治療癡呆或阿爾茨海默氏病的權(quán)利要求22定義的化合物。
26.用于預(yù)防和/或治療糖尿病的權(quán)利要求22定義的化合物。
27.權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防或/或治療帕金森氏病，帕金森氏病型額顳癡呆，Gaum帕金森癡呆復(fù)征，HIV癡呆，神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)關(guān)聯(lián)的疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆，Down綜合癥，亨廷頓氏病，后腦震顫麻痹，進(jìn)行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中風(fēng)，頭外傷及其他慢性neurodegenative疾病，雙極神經(jīng)元疾病，情感障礙，抑郁癥，精神分裂癥，認(rèn)知疾病，I型或II型糖尿病或糖尿病性神經(jīng)病變，脫發(fā)或避孕給藥的的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療癡呆或阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的化合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的用途。
31.預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的疾病的方法，其中對需要這樣的預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人使用治療有效量的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的式I化合物。
32.預(yù)防和/或治療帕金森氏病，帕金森氏病型額顳癡呆，Gaum帕金森癡呆復(fù)征，HIV癡呆，神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理學(xué)關(guān)聯(lián)的疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆，Down綜合癥，亨廷頓氏病，后腦震顫麻痹，進(jìn)行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中風(fēng)，頭外傷及其他慢性neurodegenative疾病，雙極神經(jīng)元疾病，情感障礙，抑郁癥，精神分裂癥，認(rèn)知疾病，I型或II型糖尿病或糖尿病性神經(jīng)病變，脫發(fā)或避孕給藥的方法，其中包括對需要這樣的預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人使用治療地有效量的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的式I化合物。
33.預(yù)防和/或治療癡呆或阿爾茨海默氏病的方法，其中包括對需要這樣的預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人使用治療有效量的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的式I化合物。
34.預(yù)防和/或治療糖尿病的方法，其中包括對需要這樣的預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人使用治療有效量的權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)定義的式I化合物。
35.制備其中Y，X，Z，P，Q，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A，m和n定義如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)的式I化合物的方法，該方法包括A)使用芳基化合物使式XI化合物脫鹵素偶合，得到式I化合物 B)用適當(dāng)?shù)陌肥故絏III化合物酰胺化 C)使用芳基化合物使式XV化合物脫鹵素偶合，得到式I化合物 其中R14為 和R15和R16為稠合形成5或6元硼-氧-C2-C3環(huán)烷基的C1-6烷基或C1-3，烷基，其中烷基，環(huán)烷基和芳基部分可以任選地取代；D)其中L為離去基團(tuán)的式XVI化合物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，得到式Ia化合物 E)使用適當(dāng)?shù)陌肥蛊渲蠷為COOH的式Ib化合物酰胺化，得到式Ic化合物 其中途徑A和C中的芳基化合物選自芳基鹵化物，芳基硼酸和芳基氫化錫，途徑B，D和E中的適當(dāng)?shù)陌愤x自式X化合物，HNR1R2，HNR10R11或3-氨基吡啶。
36.式XI化合物 其中Y，X，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定義如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)中的式I。
37.式XIII化合物 其中X，Z，P，R，R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A和n定義如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)中的式I而R13為氫或C1-6烷基。
38.式XV化合物 其中Y，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定義如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)中的式I而R14為diethylboronate，1，3，2-dioxaborolane，1，3，2dioxaborinane或1，3，2-benzodioxaborolebenzodioxaborole。
39.式XVI化合物 其中Y，Z，X，P，Q，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A，m和n定義如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)中的式I而L離去基團(tuán)。
40.下列化合物3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基煙酰胺，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，4-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]磺?；鶀硼酸，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺，或4-溴-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺酰胺。
41.下列化合物1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-3-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(3-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，叔丁基2-([4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯，4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基]苯磺酰胺，4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺，1-乙?；?4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪，4-溴-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-乙基哌嗪，4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-4-甲基-1，4-二氮雜，4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-(2-吡啶-1-基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠嗎啉，4-溴-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺，4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺，N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]乙酰胺，2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯胺，1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯甲胺，1-[(4-溴-3-氟苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-2-(三氟甲基)苯胺，1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠哌啶，1-[(4-溴苯基)磺?；鵠四氫吡咯，1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺?；鵠哌啶，1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]四氫吡咯，叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯，1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪，3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氫吡咯，叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]嗎啉，1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，1-[2-(1-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氫吡咯，5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺，叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基硼酸，4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀苯基硼酸，2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸，2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸，4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基硼酸，4-(哌啶-1-基磺?；?苯基硼酸，4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基硼酸，4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((4-乙?；哙?1-基)磺?；鵠苯基硼酸，4-(((2-二甲氨基)乙基(乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-(((二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-(((二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基硼酸，4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-((異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺?；?苯基硼酸，4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺，4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺，4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，叔丁基4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(2-羥乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-基胺，5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，叔丁基4-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-(3-羥基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯，叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-胺，2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺，2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]煙酰胺，3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酸酯，3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-羧酸，叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯，3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡嗪-2-羧酸，以及甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸酯。
42.用于制備權(quán)利要求1到16中任何一項(xiàng)的化合物的權(quán)利要求36到41的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中Z，Y，X，P，Q，R，R
文檔編號C07D207/06GK1551869SQ02813545
公開日2004年12月1日 申請日期2002年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月5日
發(fā)明者S·貝里, S·赫爾貝里, S 貝里, 蠢 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司