專利名稱：肽去甲酰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎抗菌化合物的應(yīng)用，以及這些化合物用作肽去甲酰酶抑制劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
細菌啟動子甲硫氨酰tRNA被甲硫氨酰tRNA甲酰轉(zhuǎn)移酶(FMT)修飾生成甲酰甲硫氨酰tRNA。然后，甲酰甲硫氨酰酸(f-met)與新生成的多肽的N端相結(jié)合。隨后，初級翻譯產(chǎn)物經(jīng)多肽去甲酰酶(PDF或Def)去甲?；蒒-甲硫氨酰多肽。絕大多數(shù)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)進一步被甲硫氨酸氨基肽酶(MAP)處理后生成成熟肽及游離甲硫氨酸，此過程再周而復(fù)始進行。PDF及MAP兩者皆為細菌生長的必需因素，此外，PDF同時也是MAP具有活性的必需條件。這一系列反應(yīng)參考下列甲硫氨酸循環(huán)(

圖1)。
圖1.甲硫氨酸循環(huán)到目前為止，多肽去甲酰酶同源基因已在細菌、含葉綠體植物、鼠類及人體中發(fā)現(xiàn)。植物蛋白是核編碼的，但其似乎攜帶了葉綠體定位信號。這與觀察到的葉綠體RNA及蛋白質(zhì)合成過程與真細菌的相應(yīng)過程高度相似是一致的。然而，關(guān)于哺乳動物PDF基因同系物的蛋白表達的信息非常有限(Bayer Aktiengesellschaft，Pat.W02001/42431)，到目前為止，這些蛋白的功能作用還不清楚(Meinnel，T.，Parasitology Today 16(4)，165-168，2000)。
由于有大量的基因序列信息可資利用，多肽去甲酰酶已在所有真細菌中發(fā)現(xiàn)。PDF同系物間的序列多態(tài)性非常高，關(guān)系較遠的序列之間的一致性低達20％。然而，活性位點處的一致性很高，有幾個完全保守的殘基，包括與活性位點金屬絡(luò)合所需要的一個半光氨酸及二個組氨酸(Meinnel，T等，J.Mol.Biol.267，749-761，1997)。
由于PDF已被證明是細菌體外生長所必需的(Mazel，D.等，EMBOJ.13(4)，914-923，1994)，且被認為與真核生物的蛋白合成無關(guān)(Rajagopalan等，J.Am.Chem.Soc.119，12418-12419，1997)，而僅廣泛保留在原核生物中(Kozak，M.，Microbiol.Rev.47，1-45，1983)，因此其已視為一個具有誘人前景的靶標。因此，PDF抑制劑為潛在的廣譜抗菌劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用式(I)表示的新穎抗菌化合物及其作為PDF抑制劑的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明一方面提供了式(I)的化合物 (1)X＝O，NR3或化學(xué)鍵；Y＝O，CH2或化學(xué)鍵其中R表示C2-6烷基(任選被烷氧基，鹵原子或C1-3烷硫基取代)、C2-6鏈烯基(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)、C2-6鏈炔基(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)、(CH2)n-C3-6碳環(huán)(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)、(CH2)n-R4{其中、R4是苯基、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(benzo[1，3]dioxole)、R4任選被一或多個氯原子、溴原子、碘原子、C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)或C1-2烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)任選}；R1表示氫原子，C1-6烷基(任選被羥基、鹵原子、氨基、胍基、苯基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、哌啶基、嗎啉基、喹啉基、哌嗪基或二甲氨基苯基取代)或(CH2)n-C3-7碳環(huán)；R2表示氫原子(條件是X不是O)、C1-3取代的烷基、C2-3取代的鏈烯基、C2-3取代的鏈炔基、(CH2)n-C3-6取代的碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羧基(條件是X不是NR3或O)或氨基羰基(條件是X不是NR3或O)；R3表示氫原子、C1-3取代的烷基、苯基、或與R2和與其相連的氮原子一起形成被任選取代的雜環(huán)、該雜環(huán)任選與芳基、雜芳基或另一個雜環(huán)相稠合。
X表示O，NR3或共價鍵；Y表示O，CH2或共價鍵；n＝0-2；或其鹽，溶劑合物或具有生理功能的衍生物等。
本發(fā)明最優(yōu)選的R1基團是氫原子。此外，在本發(fā)明中，式(I)化合物的最優(yōu)選絕對構(gòu)型顯示如下 X＝O、NR3或化學(xué)鍵；Y＝O、CH2或化學(xué)鍵。
本發(fā)明另一方面提供了式(I)的化合物，其中X＝O，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定義如上；或其鹽，溶劑合物或具有生理功能的衍生物等。
本發(fā)明進一步提供了式(I)的化合物其中X＝NR3，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定義如上；或其鹽，溶劑合物或具有生理功能的衍生物等。
本發(fā)明還提供了式(I)的化合物，其中X是共價鍵，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定義如上；或其鹽，溶劑合物或具有生理功能的衍生物等。
用在此處的術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和烴基。此處應(yīng)用的“烷基”實例包括，但不僅限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等。
用在此處的術(shù)語“取代烷基”指直鏈或支鏈飽和烴基，任選由選自包括C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)、C2-3鏈烯基、C2-3鏈炔基、C1-2烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)、硫基、亞磺酰基、磺酰基、氧代、羥基、巰基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)基、氨基磺?；?、磺酰氨基、酰胺基(carboxyamide)、脲基、硝基、氰基以及鹵原子等中的基團取代，且可經(jīng)多重取代。
用在此處的術(shù)語“鏈烯基”指包含至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。此處應(yīng)用的“鏈烯基”實例包括，但不僅限于乙烯基，丙烯基。
用在此處的術(shù)語“取代鏈烯基”指包含至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，任選由選自包括C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)、氨基、芳基、氰基以及鹵原子等中的基團取代，且可經(jīng)多重取代。
用在此處的術(shù)語“鏈炔基”指包含至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。此處應(yīng)用的“鏈烯基”實例包括，但不僅限于乙炔基、1-丙炔基。
用在此處的術(shù)語“取代鏈炔基”指包含至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，任選由選自一組包括C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)、氨基、芳基以及鹵原子等的基團取代，且可經(jīng)多重取代。
用在此處的術(shù)語“鹵原子”指氟原子、氯原子、溴或碘原子，且“鹵”指鹵素基氟、氯、溴及碘。
用在此處的術(shù)語“碳環(huán)(carbocycle)”指包含3至7個碳原子的無芳香性的環(huán)烴基。對于5至7員碳環(huán)，可包含雙鍵。典型的“碳環(huán)”包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
用在此處的術(shù)語“取代碳環(huán)”指包含3至7個碳原子的非芳香性的環(huán)烴基，其任選由選自一組包括C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)、C2-3鏈烯基、C2-3鏈炔基、C1-2烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)、硫基、亞磺?；⒒酋；?、氧代、羥基、巰基、氨基、胍基、羧基、氨羰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基磺?；⒒酋０被?、酰胺基、脲基、硝基、氰基以及鹵原子等的基團取代，且可經(jīng)多重取代。對于5至7員碳環(huán)，可包含雙鍵。
用在此處的術(shù)語“芳基”指任選取代的苯環(huán)或其與一或多個任選取代苯環(huán)相稠合形成的環(huán)系。典型的任選取代基包含C1-3取代烷基、C2-3取代鏈烯基、C2-3取代鏈炔基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基、C1-3烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；㈦s芳?；?、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫基、亞磺酰基、磺?；?、氨基磺?；?、磺酰氨基、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、或脲基以及鹵原子取代，且可經(jīng)多重取代。此類環(huán)或環(huán)系可任選與一或多個任選取代的芳環(huán)(包括苯環(huán))、脂環(huán)或雜環(huán)稠合。典型的“芳基”包括、但不限于苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、2，3-二氫化茚基、蒽基或菲基以及相應(yīng)的取代衍生物。
用在此處的術(shù)語“雜芳基”指任選取代的5至6員單芳環(huán)，包括一或多個選自S，SO2，SO，O，N，或氮氧化物的雜原子，或指此類芳環(huán)與一或多個任選取代的環(huán)，如雜芳環(huán)，芳環(huán)，雜環(huán)或碳環(huán)(如雙環(huán)或三環(huán)系)稠合。任選取代基的實例選自C1-3取代烷基、C2-3取代鏈烯基、C2-3鏈炔基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基、C1-3烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、雜芳?；?、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫基、亞磺?；⒒酋；?、氨基磺?；⒒酋０被?、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、鹵原子或脲基，且可經(jīng)多重取代。此處應(yīng)用的“雜芳基”實例包括，但不限于苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、曾啉基、呋喃基、呋喃并[2，3-b]吡啶基(furo[2，3b]pyridinyl)、咪唑基、咪唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、1，5-二氮雜萘基、噁唑基、噁噻二唑基、噁二唑基、2，3-二氮雜萘基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡唑基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolizinyl)、噠嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、4-氧代-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-4-基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻唑基、噻唑烷基及取代形式。
用在此處的術(shù)語“雜環(huán)基”指3至7員雜環(huán)，其包含一或多個選自硫原子、亞磺?；?、磺酰基、氧原子、氮原子、氮氧化物的雜原子，任選由選自下列一組的基團取代，取代基包括C1-3取代烷基，C2-3取代鏈烯基，C2-3鏈炔基，雜芳基、雜環(huán)基、芳基、C1-3烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫基、亞磺?；?、磺?；?、氨基磺?；?、磺酰氨基、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、鹵原子或脲基，且可經(jīng)多重取代。這類環(huán)系可為飽和的或有一或多個不飽和度。此類環(huán)或環(huán)系任選與一或多個任選取代的雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)或脂環(huán)稠和。此處應(yīng)用的“雜環(huán)基”實例包括，但不限于1，4-二氧雜環(huán)己基、1，3-二氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-羰基(pyrrolidin-2-onyl)、哌啶基、咪唑烷-2，4-二酮哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2，5-二羰基(piperazine-2，5-dionyl)、嗎啉基、二氫吡喃基、二氫曾啉基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧雜環(huán)己烯(2，3-dihydrobenzo[1，4]dioxinyl)、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]-二氧雜環(huán)庚三烯基(3，4-dihydrobenzo[1，4]dioxepinyl)、四氫吡喃基、2，3-二氫呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、二氫異噁唑基、四氫苯并二氮雜卓基、四氫喹啉基、四氫呋喃基、四氫1，5-二氮雜萘、四氫嘌呤基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、四氫喹噁啉基、四氫吡啶基、四氫咔啉基、4H-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，3]-dioxonyl、2，2-二氟苯并[1，3]-dioxonyl、2，3-二氫-2，3-二氮雜萘-1，4-二羰基、異吲哚-1，3-二羰基等。
用在此處的術(shù)語“烷氧基”指基團-ORa，其中Ra為定義如上的烷基。用在本發(fā)明中的典型的烷氧基包括但不僅限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。
用在此處的術(shù)語“芳烷氧基”指基團ORaRh，其中Ra是烷基及Rh是如上定義的芳基。
用在此處的術(shù)語“芳氧基”指基團-ORa，其中Ra是如上定義的芳基。
用在此處的術(shù)語“巰基”指基團-SH。
用在此處的術(shù)語“硫基”指基團-SRa，其中Ra是如上定義的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“亞磺?；敝富鶊F-S(O)Ra，其中Ra是如上定義的取代的烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“磺酰基”指基團-S(O)2Ra，其中Ra指如上定義的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“氧代”指基團＝O。
用在此處的術(shù)語“羥基”指基團-OH。
用在此處的術(shù)語“氨基”指基團-NH2。其中氨基可任選被如上定義的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代。
用在此處的術(shù)語“氰基”指基團-CN。
用在此處的術(shù)語“氨基磺?；敝富鶊F-S(O)2NH2，其中氨基磺酰基可任選被定義如上的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代。
用在此處的術(shù)語“磺酰氨基”指基團NHS(O)2Ra，其中Ra為定義如上的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“酰胺基”指基團-NHC(O)Ra，其中Ra指定義如上的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“羧基”指基團-C(O)OH。其中羧基可任選被定義如上的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代。
用在此處的術(shù)語“氨基羰基”指基團-C(O)NH2，其中氨基羰基可任選被定義如上的取代烷基、取代碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代。
用在此處的術(shù)語“脲基”指基團-NHC(O)NHRa，其中Ra指如上定義的氫原子、烷基、碳環(huán)或芳基。
用在此處的術(shù)語“胍基”指基團-NHC(＝NH)NH2。
用在此處的術(shù)語“?；敝富鶊F-C(O)Ra，其中Ra指如上定義的烷基、碳環(huán)、雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“芳?；敝富鶊F-C(O)Ra，其中Ra指如上定義的芳基。
用在此處的術(shù)語“芳?；敝富鶊F-C(O)Ra，其中Ra指如上定義的雜芳基。
用在此處的術(shù)語“酰氧基”指基團-OC(O)Ra，其中Ra指如上定義的烷基、碳環(huán)烷基、或雜環(huán)基。
用在此處的術(shù)語“芳酰氧基”指基團-OC(O)Ra，其中Ra指如上定義的芳基。
用在此處的術(shù)語“雜芳酰氧基”指基團-OC(O)Ra，其中Ra指如上定義的雜芳基。
本發(fā)明還包括其具有藥理活性的鹽類及復(fù)合物，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽以及鈉鹽、鉀鹽與鎂鹽。本發(fā)明的化合物也包含一或多個不對稱碳原子，存在外消旋體及光學(xué)活性形式。所有這些化合物及非對映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通用合成順序結(jié)合下列合成路線，本發(fā)明的化合物及合成方法將更易被理解。這些路線僅是說明性的(按照這些路線可制備出本發(fā)明的化合物)，然而其并不能限制附錄的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明提供了可自常用消旋中間體(8)或常用手性中間體(17)及(25)制備的式(1)化合物。
(1)X＝O，NR3或化學(xué)鍵；Y＝O，CH2或化學(xué)鍵 路線1如路線1所示，中間體(8)可通過以下步驟制備。首先將單取代的丙二酸二烷基酯(2)與堿，如氫氧化鉀在適當?shù)娜軇┤缫掖蓟蛩拇嬖谙逻M行反應(yīng)生成單酸(3)，然后在偶聯(lián)劑如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDCI)及堿如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下在合適的溶劑如二氯甲烷中，將(3)與O-芐基羥胺偶聯(lián)得酰胺(4)。然后，室溫條件下，在合適溶劑如四氫呋喃中以還原劑如硼氫化鋰將(4)的酯基還原得醇(5)。再在Mitsunobu條件下處理醇(5)得內(nèi)酰胺(6)。當(5)以三苯基磷、四氯化碳及堿如三乙胺處理可同樣生成(6)。內(nèi)酰胺(6)在適當溶劑如四氫呋喃-水-甲醇中經(jīng)氫氧化鋰水解得酸化合物(7)。最后，在溶劑如二氯甲烷中，以甲酸、乙酐將(7)胺基甲酰化生成甲?；衔?8)。
外消旋體混合物可在合成過程中的任何中間體階段或在生成最終產(chǎn)品時拆分，例如可以手性色譜的方法得產(chǎn)物(8)的消旋混合物中的任一異構(gòu)體。
此外，中間體(8)的一個對映異構(gòu)體，如路線(2)中的(17)或路線(3)中的(25)可經(jīng)下列步驟制備。首先，以適當?shù)孽Ｂ?9)與手性試劑如Evans手性噁唑烷酮，在堿如正丁基鋰的存在下制得路線(2)中的(10)或路線(3)中的(18)。然后，先以堿如二異丙基乙胺在螯合劑如四氯化鈦存在下，在溶劑如四氫呋喃中處理化合物(10)或(18)，再加入親電試劑如芐氧甲基氯，依選擇的手性輔劑將生成手性化合物(11)或(19)。
路線2 路線3按照先將手性噁唑烷酮氧化裂解，如使用雙氧水及氫氧化鋰處理(11)或(19)得對應(yīng)中間體(12)或(20)，然后再氫解的順序可將化合物(11)或(19)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羥基酸(13)或(21)。再在偶合試劑如EDCI/DMAP存在下，將酸(13)或(21)與芐氧胺偶合生成酰胺(14)或(22)。然后，在Mitsunobu條件下或聯(lián)用三苯基磷、四氯化碳及三乙胺可將(14)或(22)環(huán)合成相應(yīng)的環(huán)丁-2-酮(15)或(23)。在適當溶劑存在下，使用如氫氧化鋰水解環(huán)丁-2-酮(15)或(23)成相應(yīng)的酸(16)或(24)。然后，在適當溶劑如二氯甲烷存在條件下，以適當?shù)募柞；噭┤缂姿峒耙音蚣姿峒柞⒒衔?16)或(24)轉(zhuǎn)化成甲酰物(17)或(25)。
具體實施方案第二實施方案作為本發(fā)明的第二實施方案，式(1)中X＝O的化合物被公開，即消旋化合物(34)及手性化合物(36)及(38)。這些化合物優(yōu)選R1＝H。
用在本發(fā)明中的優(yōu)選化合物選自下列一組化合物N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-異丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-異丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苯乙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-環(huán)己基甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3-吡啶-3-基-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(4-羥基-丁基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；
N-(4-氨基-丁基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(四氫吡喃-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(3-羥基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2S)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-(苯氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-戊基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-異戊基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-環(huán)己基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(1-乙基-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-異丙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-甲氧羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲基-乙氧基]羰基}-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼。
下列合成路線僅是說明性的(按照這些路線可制備出本發(fā)明的化合物)，然而其并不能限制附錄的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
如路線4所示，高溫下，在溶劑如乙醇中以肼處理烷基氯化物R1X(26)生成肼衍生物(27)。然后以碳酸酯R2OC(O)OC(O)OR2或氯甲酸酯R2OCOC1與(27)反應(yīng)得中間體(28)?；蛘撸?28)也可先以Boc保護的肼(29)與醛或酮R’COR”反應(yīng)，再在鈀存在下以氫氣還原生成肼衍生物(30)。然后，先以碳酸酯R2OC(O)OC(O)OR2或氯甲酸酯R2OCOCl與肼(30)反應(yīng)，再以適當?shù)乃崛缛宜崦撊OC保護基得肼衍生物(28)，其中R1＝CHR′R″?；蛘?，(29)的一級胺可被保護成鄰苯二甲酰亞胺(31)。然后，在Mitsunobu條件下，將化合物(31)與醇反應(yīng)生成化合物(32)，(32)再經(jīng)肼解極易轉(zhuǎn)變?yōu)槭?10)的肼化合物，其中，R2＝叔丁其 路線4如路線5所示，在DMAP/EDCI或EDCI/HOAt/NMM條件下，以肼衍生物(28)偶聯(lián)酸(8)生成酰肼(33)。然后，再在適當溶劑如乙醇的條件下，以催化劑如10％Pd/C催化氫化脫去芐基生成目標化合物(34)。同樣，以肼衍生物(28)偶聯(lián)手性酸(17)或(25)生成相應(yīng)的酰肼(35)或(37)。氫化脫去芐基生成目標化合物(36)或(38)。
路線5
合成實施例本發(fā)明將參考下列實施例進行描述，所述實施例僅是說明性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
應(yīng)用在這些方法、路線及實施例中的符號及約定與當代科技文獻如《美國化學(xué)會期刊》(the Journal of the American Chemical Society)或《生物化學(xué)期刊》(the Journal of Biological Chemistry)中用法相一致。標準的單字母或三字母的縮寫通常用來指氨基酸殘基，其均為L構(gòu)型的，除非另外說明。除非另有說明，所有起始原料均外購，使用時無需純化。
Hz(赫茲)； TLC(薄層層析)；Tr(保留時間)； RP(反相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(異丙醇)；EtOH(乙醇)； TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)； THF(四氫呋喃)；DMSO(二甲亞砜)； AcOEt或EtOAc(乙酸乙酯)；DCM(二氯甲烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；CDI(1，1-羰基二咪唑)； HOAc(乙酸)；HOSu(正羥基琥珀酰亞胺)； Ac(乙酰基)；HOBT(1-羥基苯并三唑)； BOC(叔丁氧羰基)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)； CBZ(芐氧羰基)；NMM(N-甲基嗎啉)；HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Bn(芐基)；TBAF(氟化四正丁基銨)；HPLC(高壓液相色譜)； BOP(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；EDCI(1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽)；HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)-六氟磷酸鹽)。
所有的醚皆指乙醚，鹽水皆指飽和氯化鈉水溶液。除非另外說明，所有的溫度皆以℃表示(攝氏度)。除非另外說明，所有反應(yīng)皆在室溫惰性環(huán)境下進行；并且所有溶劑皆指能得到的最高純度，除非另外說明。
1HNMR(此后也記為“NMR”)譜在Varian VXR300，Varian Unity-300，Varian Unity-400，Brucker AVANCE-400，GeneralElectric QE-300儀器上或Bruker AM 400分光計上記錄?；瘜W(xué)位移以百萬分比例(ppm，δ單位)表示。偶合常數(shù)的單位為赫茲(Hz)，裂分類型可描述明顯的裂分情況，其可分為s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)。
質(zhì)譜使用電噴霧電離，運行于開放入口的LC-MS系統(tǒng)。LC條件4.5％至90％的乙腈(0.02％TFA)3.2分鐘處，0.4分鐘的保持，1.4分鐘的再平衡時間。以質(zhì)譜、214納米紫外、使用散射光監(jiān)測器(ELS)檢測，色譜柱為1×40毫米的Aquasil(C18)。
對于制備性HPLC，將約50毫克終產(chǎn)品溶解于500微升DMSO后注入50×20毫米I.D.YMC CombiPrep ODS-A柱中，然后，在10分鐘內(nèi)從10％乙腈(0.1％TFA)至90％乙腈(0.1％TFA)水溶液以20毫升/分鐘流速梯度沖洗，其中包含2分鐘的保持時間，快速層析的硅膠為Merck Silica gel 60(230-400目)。
紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)經(jīng)使用1毫米氯化鈉池的Nicolet 510FT-IR分光計獲得。絕大多數(shù)反應(yīng)以薄層層析監(jiān)測，以紫外光或5％磷鉬酸乙醇溶液或茴香醛溶液顯色檢視。
在實施例2至30中公開的化合物按照實施例1中的描述的通用方法制備。
制備1(4S)-芐基-3-庚?；?噁唑烷基-2-酮在-78℃，將正丁基鋰(7.4毫升，2.5M正己烷溶液，18.6毫摩爾)滴加至(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷基酮(3.3克，18.6毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液中。繼續(xù)在該溫度下攪拌30分鐘后，反應(yīng)液以庚酰氯(2.76克，18.6毫摩爾)處理。反應(yīng)液在攪拌的條件下用5小時升溫至10℃，加入100毫升飽和氯化銨水溶液結(jié)束反應(yīng)。水層以乙酸乙酯萃取(100毫升×2)后，合并有機層并以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后得4.63g(86％)目標產(chǎn)物。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(m，5H)，4.69(m，1H)，4.19(m，2H)，3.31(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.79(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，1.71(m，2H)，1.42-1.32(m，6H)，0.92(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+290.
制備2(4S)-芐基-3-[(2R)-芐基氧甲基庚?；鵠噁唑烷基-2-酮在0℃將二異丙基乙胺(3.1毫升，17.62毫摩爾)滴加入(S)-4-芐基-3-庚?；鶉f唑烷-2-酮(4.63克，16.02毫摩爾)及氯化鈦(IV)(1.9毫升，16.82毫摩爾)的二氯甲烷(55毫升)溶液中。在0℃攪拌1小時后，生成的鈦烯醇化物再與芐基氯甲基醚(TCI-America，4.9毫升，32.04毫摩爾)于0℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)物再加入水(100毫升)結(jié)束反應(yīng)。水層以二氯甲烷萃取(100毫升×2)。合并有機層并以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，以快速層析純化，洗脫劑為環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶1)，得4.39克(67％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，10H)，4.74(m，1H)，4.57(m，2H)，4.28-4.13(m，3H)，3.82(t，J＝8.7Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.5，3.1Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.5，9.3Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.54(m，1H)，1.31-1.28(m，6H)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+410.
制備3(3R)-芐氧基-2-戊基丙酸先于0℃以30％雙氧水(4.5毫升，39.12毫摩爾)溶液處理0.05M的(S)-4-芐基-3-[(R)-2-芐基氧甲基庚?；鵠噁唑烷-2酮(2.0克，4.89毫摩爾)的四氫呋喃水(四氫呋喃∶水＝3∶1)溶液，然后以氫氧化鋰(0.48克，9.78毫摩爾)處理。生成的混合物攪拌并溫熱至室溫過夜。然后，真空下除去四氫呋喃，產(chǎn)物再以二氯甲烷(50毫升×2)洗滌以除去(S)-4-芐基噁唑烷-2-酮。然后，以乙酸乙酯萃取酸化的水層(pH1-2)即分離得目標產(chǎn)物，無需進一步純化。高真空放置后得1.16g(95％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CHCI3)δ11.1(brs，1H)，7.36(m，5H)，4.57(s，2H)，3.69(m，1H)，3.58(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.74(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.34-1.30(m，6H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+251.
制備43-羥基-(2R)-戊基丙酸將10％Pd/C(310毫克)加至(R)-3-芐氧基-2-戊基-丙酸(1.54克，6.16毫摩爾)的乙醇溶液中(100毫升)。然后再將反應(yīng)混合物于室溫氫化反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液通過Celite墊過濾并以乙醇洗滌(50毫升×3)。除去溶劑得目標化合物(0.92克，93％)，無需進一步純化。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.30(brs，1H)，3.81(d，J＝5.4Hz，2H)，2.64(m，1H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.41-1.27(m，6H)，0.91(t，J＝7.7Hz，3H)。
MH+161.
制備5N-芐氧基-3-羥基-(2R)-戊基丙酰胺于0℃將1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.11克，5.75毫摩爾)加至(R)-3-羥基-2-戊基丙酸(0.92克，5.75毫摩爾)，O-芐基羥胺鹽酸鹽(0.92克，5.75毫摩爾)及4-(二甲氨基)吡啶(1.41克，11.50毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。室溫攪拌過夜后，加入25毫升1N鹽酸溶液(25mL)結(jié)束反應(yīng)。然后以二氯甲烷(25毫升×2)萃取。有機萃取層以水，飽和食鹽水洗滌過后，再以硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后得目標產(chǎn)物(1.43克，94％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(brs，1H)，7.41-7.28(m，5H)，4.89(q，J＝10.6Hz，2H)，3.70-3.37(m，3H)，2.17(m，1H)，1.54(brs，1H)，1.27(m，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+266.
制備61-芐氧基-(3R)-戊基氮雜環(huán)丁-2-酮在0℃將偶氮二甲酸二乙酯滴(1.1毫升，6.39毫摩爾)加至(R)-N-芐氧基-3-羥基-2-戊基丙酰胺(1.41克，5.32毫摩爾)及三苯基膦(1.68克，6.39毫摩爾)的四氫呋喃(53毫升)溶液中。反應(yīng)液在攪拌條件下溫熱至室溫，反應(yīng)過夜后，加入水(50mL)結(jié)束反應(yīng)。水層以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取后，合并有機層并以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以硫酸鎂干燥。真空下除去溶劑后，粗品以快速柱層析(環(huán)己烷∶乙酸乙酯5/1)純化，得1.17克(89％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，5H)，4.87(s，2H)，3.28(t，J＝4.85Hx，1H)，2.84(q，J2.35Hz，1H)，2.77(m，1H)，1.62(m，1H)，1.36(m，1H)，1.25-1.16(m，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+248.
制備73-芐氧氨基-(2R)-戊基丙酸將一水氫氧化鋰(1.91克，38.9毫摩爾)加至(R)-1-芐氧基-3-戊基氮雜環(huán)丁-2-酮(0.96克，3.89毫摩爾)的四氫呋喃-水-甲醇(50毫升，3∶1∶1v/v)溶液中。室溫攪拌過夜后，加入25毫升水。然后，以3N鹽酸水溶液將反應(yīng)液酸化至pH5-6。以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取后，合并有機層以硫酸鎂干燥。真空下除去溶劑后，得0.98g(95％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(brs，1H)，7.37(m，5H)，4.75(m，2H)，3.14(m，2H)，2.74(m，1H)，1.70(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38-1.25(m，6H)，0.91(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+266.
制備8(2R)-[(芐氧甲酰氨基)甲基]庚酸在0℃將乙酸酐(3.9毫升，41.2毫摩爾)加至(R)-3-芐氧氨基-2-戊基丙酸(1.03克，3.89毫摩爾)的甲酸(19毫升)與二氯甲烷(19毫升)混合溶液中?；旌衔镌?℃攪拌3小時后，以真空除去揮發(fā)性成份。然后，加入二氯甲烷(50毫升)并以飽和食鹽水(50毫升×2)洗滌，硫酸鎂干燥后，過濾。真空干燥后，得1.08g(95％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(brs，1H)，7.29(m，5H)，4.91-4.71(m，2H)，3.76(m，2H)，2.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.41(m，1H)，1.20(m，6H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H).
MH+294.
制備9丁基肼自冷凝管將1-碘丁烷(5.1毫升，45.1毫摩爾)用30分鐘加至回流的一水合肼(11.3克，225.5毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液中。攪拌后回流18小時，真空下除去乙醇。粗品以乙醚(50毫升×2)萃取，合并有機層以碳酸鉀干燥，過濾蒸干后得2.6克(66％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(brs，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.44(m，2H)，1.33(m，2H)，0.89(t，J7.2Hz，3H).
MH+89.
制備10N-丁肼基甲酸叔丁酯在0℃將重碳酸二叔丁基酯(di-t-butyl dicarbonate)(1.26克，5.80毫摩爾)加至丁基肼(510毫克，5.80毫摩爾)及三乙胺(1.2毫升，8.69毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。反應(yīng)液在攪拌的條件下升溫至室溫，反應(yīng)過夜后，加入水(20毫升)。水層以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有機層并以硫酸鎂干燥。過濾并于真空下除去溶劑后，得820毫克(75％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(brs，2H)，3.29(t，J＝7.1Hz，2H)，1.46(m，2H)，1.40(s，9H)，1.24(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).
MH+189.
制備11N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(芐氧甲酰氨基)甲基]庚?；鶀-肼在0℃將1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(142毫克，0.737毫摩爾)加至(R)-2-[(芐氧甲酰氨基)甲基]庚酸(180毫克，0.614毫摩爾)， N-丁基-肼羧酸叔丁酯(140毫克，0.737毫摩爾)及4-二甲氨基吡啶(90毫克，0.737毫摩爾)的二氯甲烷(6.5毫升)溶液中。室溫攪拌過夜后，加入1N鹽酸水溶液于反應(yīng)液中以結(jié)束反應(yīng)，然后以二氯甲烷(15毫升×2)萃取。有機萃取層以飽和食鹽水(30毫升)洗滌后，以硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后，粗品以快速柱層析純化，得195毫克(69％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.25(s，5H)，4.80(m，2H)，4.10(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，10H)，0.90(m，6H).
MH+464.
實施例1N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼將10％Pd/C(60毫克)加至N′-{(R)-2-[(芐氧甲酰胺基)甲基]庚?；鶀-N-丁基肼甲酸叔丁酯(195毫克，0.421毫摩爾)的乙醇(15毫升)溶液中。將反應(yīng)液于室溫氫化反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液通過Celite墊過濾并以乙醇(10毫升X2)洗滌。除去溶劑得粗品，粗品以高效液相純化后得目標化合物52毫克(33％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，9.39(s，1H)，8.32(s，1H)，4.10(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，10H)，0.90(m，6H).
MH+374.
制備12N-丁基肼甲酸苯基酯在0℃將氯甲酸苯酯(0.53毫升，4.20毫摩爾)加至丁基肼(370毫克，4.20毫摩爾)及三乙胺(0.88毫升，6.30毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中。反應(yīng)液在攪拌的條件下升溫至室溫，反應(yīng)過夜后，加入水(20毫升)。水層以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有機層并以硫酸鎂干燥。過濾并于真空下除去溶劑后，快速柱層析純化得250毫克(29％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.20(t，J＝7.1Hz，2H)，3.60(brs，2H)，1.71(m，2H)，1.41(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).
MH+209.
實施例2N-丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰羥胺及)甲基]庚酰基}-肼以制備性HPLC純化后得49毫克(41％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，9.39(s，1H)，8.27(s，1H)，7.40-7.10(m，5H)，4.20-3.30(m，4H)，2.70(m，1H)，1.80-1.20(m，10H)，0.90(m，6H).
MH+394.
實施例3N-異丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼以制備性HPLC純化后得44毫克(22％，2步)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，9.54(s，1H)，8.32(s，1H)，4.11(dd，J＝3.9，14.1Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，3.12(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H)，2.54(m，1H)，1.88(m，1H)，1.72(m，1H)，1.50(s，9H)，1.49-1.25(m，7H)，0.950.88(m，9H).
MH+374.
實施例4N-異丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼以制備性HPLC純化后得44毫克(22％，2步)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，9.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.41-7.13(m，5H)，4.08(dd，J＝3.9，14.1Hz，1H)，3.37(m，2H)，2.65(m，1H)，2.02(m，1H)，1.74(m，1H)，1.32-1.02(m，7H)，0.92-0.82(m，9H).
MH+394.
實施例5N-苯乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，9.03(s，1H)，8.35(s，1H)，7.22(s，5H)，4.11-3.36(m，4H)，2.86(t，3H)，2.52(m，1H)，2.07(m，1H)，1.72(m，1H)，1.41-1.34(m，15H)，0.92(t，3H).
MH+422.
實施例6N-環(huán)己基甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.70(brs，1H)，4.20-3.05(m，4H)，2.50(m，1H)，1.74-0.90(m，31H).
MH+414.
實施例7N-芐基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，1H)，8.77(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.64-7.28(m，5H)，5.00(d，J＝14.7Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56(m，1H)，1.52(s，9H)，1.48-1.10(m，6H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H).
MH+408.
實施例8N-(3-吡啶-3-基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.79-7.25(m，5H)，4.15-3.03(m，4H)，2.75(m，1H)，2.56(m，2H)，2.07-1.72(m，4H)，1.49(s，9H)，1.46-1.28(m，6H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+437.
實施例9N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(brs，1H)，7.88(brs，1H)，4.20-3.30(m，8H)，2.70(m，1H)，2.60-2.45(m，6H)，1.72(m，1H)，1.50(s，9H)，1.39(m，1H)，1.29(m，6H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).
MH+431.
實施例10N-(4-羥基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(brs，1H)，8.37(brs，1H)，4.07-3.46(m，6H)，2.54(m，1H)，1.64-1.30(m，12H)，1.47(s，9H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+390.
實施例11N-(4-氨基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，4.00(m，2H)，3.70-3.40(m，4H)，3.0(m，2H)，2.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50(m，1H)，1.49(s，9H)，1.48-1.20(m，10H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+389.
實施例12N-(四氫吡喃-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(brs，1H)，8.31(s，1H)，4.16-4.00(m，4H)，3.44-3.39(m，3H)，2.60(m，1H)，1.97-1.26(m，12H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+402.
實施例13N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(brs，1H)，8.90(brs，1H)，8.29(brs，1H)，4.06(m，1H)，3.24(m，1H)，3.10(s，3H)，2.43(m，1H)，1.64(m，1H)，1.42(s，9H)，1.31(m，1H)，1.19(m，6H)，0.79(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+332.
實施例14N-(3-氨基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.78(s，1H)，3.76-332(m，4H)，2.84(m，2H)，2.68(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74(m，1H)，1.48(s，9H)，1.35(m，8H)，0.93(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+375.
實施例15N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.17(s，1H)，6.68(s，1H)，4.11(m，1H)，3.38(m，1H)，2.63(m，1H)，1.70(m，1H)，1.49(s，9H)，1.42(m，1H)，1.29(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+318.
實施例16N-(3-羥基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.33(s，1H)，7.83(s，1H)，3.83-3.43(m，6H)，2.81(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.52-1.29(m，8H)，1.45(s，9H)，0.87(s，9H).
MH+376.
實施例17N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+374.
實施例18N-丁基-N-(苯氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.32-7.04(m，5H)，3.80-3.31(m，4H)，2.55(s，1H)，1.66(s，1H)，1.59-1.24(m，11H)，0.90-0.82(m，6H).
MH+394.
實施例19N-[2-(4-二甲氨基苯基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.89(s，1H)，8.33(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.17-3.33(m，4H)，2.93(s，6H)，2.80(m，2H)，2.48(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(s，9H)，1.32(m，7H)，0.91(t，3H).
MH+465.
實施例20N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，9.54(s，1H)，8.46(s，1H)，6.78(s，1H)，3.85-3.37(m，2H)，2.80-2.62(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(s，9H)，1.30-1.25(m，7H)，0.89(t，3H).
MH+318.
實施例21N-戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.43(s，1H)，4.14-3.05(m，4H)，2.86-2.48(m，1H)，1.61(m，1H)，1.41(m，9H)，1.25-1.16(m，13H)，0.84(m，6H).
MH+388.
實施例22N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.15(s，1H)，7.55-7.05(m，5H)，4.10-3.92(m，2H)，3.71-3.30(m，2H)，3.02(m，2H)，2.40(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.20(m，16H)，0.89(m，6H).
MH+461.
實施例23N-異戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.39(s，1H)，4.05-3.63(m，2H)，3.31(t，2H)，2.54(m，1H)，1.70(m，1H)，1.55(m，1H)，1.50-1.18(m，18H)，0.88(m，9H).
MH+388.
實施例24N-環(huán)己基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，4.11(m，1H)，3.85(m，1H)，3.35(m，1H)，2.55(m，1H)，1.94(m，1H)，1.81-1.57(m，5H)，1.51-1.18(m，18H)，0.89(m，3H).
MH+400.
實施例25N-(1-乙基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.41(s，1H)，4.11-3.32(m，3H)，2.55(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58-1.15(m，20H)，1.05(m，3H)，0.89(m，6H).
MH+388.
實施例26N-異丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.3 1(s，1H)，4.34-4.08(m，2H)，3.37(m，1H)，2.76(m，1H)，1.73(m，1H)，1.51(s，9H)，1.31(m，7H)，1.11(m，6H)，0.88(m，3H).
MH+360.
實施例27
N-丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.24(s，1H)，4.03-3.17(m，4H)，2.42(m，1H)，1.61(m，1H)，1.52-1.31(m，11H)，1.20(rm，7H)，0.82(m，6H).
MH+360.
實施例28N-乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.05(s，1H)，4.21-3.25(m，4H)，2.48(m，1H)，1.51-1.02(m，20H)，0.88(m，3H).
MH+346.
實施例29N-甲氧羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(s，1H)，3.68(m，3H)，3.37(d，J＝5.5Hz，2H)，2.72(m，1H)，1.61(m，1H)，1.41-1.12(m，7H)，0.85(m，3H)MH+276.
實施例30N-{[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲基-乙氧基]羰基}-N′-{2[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，6.62(s，1H)，6.36(d，J＝4.7Hz，1H)，3.83-3.69(m，7H)，3.38(m，1H)，2.70(m，1H)，1.82-1.55(m，7H)，1.43-1.21(m，7H)，0.84(m，3H).
MH+440.
第三實施方案作為本發(fā)明的第三實施方案，(1)式中的X＝NR3的化合物，即消旋化合物(42)、手性化合物(44)及(46)被公開。這些化合物優(yōu)選R1＝H。
用在本發(fā)明中的優(yōu)選化合物選自下列一組化合物N-丁基-N-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；
N-丁基-N-二苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-(叔丁氨基)羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-丁基-N-[(3，5-二甲基-4，5-二氫-異噁唑-4-基)氨基羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-4-苯基-丁?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-己?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-苯丙?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-(3，4二氯苯基)-丙酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2-甲氧苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2，4-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(2，6-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(甲基-苯基-氨基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼。
下列路線僅是說明性的(按照這些路線可制備出本發(fā)明的化合物)，然而其并不能限制附錄的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
如路線6所示，在高溫下，以烷基鹵代物R1X(26)與肼在溶劑如乙醇中反應(yīng)生成肼衍生物(27)。然后將(27)與氨基甲酰氯R2R3NC(O)Cl反應(yīng)生成中間體(39)?；蛘?，化合物(39)也可經(jīng)由叔丁氧羰基保護的肼(29)先與醛或酮R′COR”反應(yīng)，然后在鈀存在下以氫氣還原生成肼衍生物(30)進行制備。此后，先將肼(30)與氨基甲酰氯R2R3NC(O)Cl反應(yīng)，再以適當?shù)乃崛缛宜岢ケＷo基Boc生成肼衍生物(39)，其中R1＝CHR′R”。或者，將異氰酸酯R2NCO(40)與肼反應(yīng)也可生成化合物(39)，其中R1＝H，R3＝H?；蛘撸瑢惽杷狨2NCO(40)與Boc保護的肼反應(yīng)后，再以酸處理生成化合物(39)的鹽的形式，其中R1＝H，R3＝H?；蛘撸瑢惽杷狨2NCO(40)與Cbz保護的肼反應(yīng)后，再經(jīng)氫化也可生成化合物(39)，其中R1＝H，R3＝H。
路線6.
如路線7所示，將羧酸(8)與肼衍生物(39)偶合得酰肼(41)。在適當溶劑如乙醇中，使用催化劑如10％ Pd/C氫解脫去芐基生成化合物(42)。在相似條件下，偶合肼衍生物(39)與手性酸(17)或(25)生成相應(yīng)的酰肼(43)或(45)。然后氫解脫去芐基生成最終產(chǎn)物(44)或(46)。
路線7.
或者，如路線8所示，氨基甲酸酯(34)，其中R2＝叔丁基或芐基，分別以酸處理或氫解后將轉(zhuǎn)化為酰肼(47)。在適當溶劑如二氯甲烷及任選在適當?shù)牡膲A如三乙胺存在情況下，將(47)與異氰酸酯反應(yīng)生成化合物(42)，其中R3＝H。以類似方法，先適當?shù)孛撊ナ中园被姿狨?36)及(38)的保護基，然后再與異氰酸酯反應(yīng)生成手性酰肼(44)及(46)，其中R3＝H。
路線8.
合成實施例本發(fā)明參考下列實施例進行描述的，但所述實施例僅是說明性的，并不限制本發(fā)明的范圍。在第二實施方案實驗部分中描述的實驗條件及方法在本節(jié)也是適用。
實施例31至51中公開的化合物按照實施例1中描述的通用方法制備。
制備13N-[(4-甲基哌嗪)羰基]-N-丁基肼在-78℃的條件下，將4-甲基-1-哌嗪羰基氯鹽酸鹽(0.45克，2.27毫摩爾)加至丁基-肼(200毫克，2.27毫摩爾)及三乙胺(0.95毫升，6.81毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。反應(yīng)液在攪拌的條件下升溫至室溫，反應(yīng)過夜后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。水層以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有機層并以硫酸鎂干燥。過濾并于真空下除去溶劑后，以快速柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝9∶1∶0.05)，得350毫克(72％)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(brs，2H)，3.41(t，J＝4.9Hz，2H)，3.31(t，J＝4.9Hz，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，1.64(m，2H)，1.32(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).
MH+215.
實施例31
N-丁基-N-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N′-1(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼以制備性HPLC純化后得44毫克(22％，2步)目標產(chǎn)物。
MH+400.
實施例32N-丁基-N-二苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼以制備性HPLC純化后得85毫克(16％，2步)目標產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.35(s，1H)，7.39-7.07(m，10H)，4.03(m，1H)，3.51-3.26(m，3H)，2.54(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(m，1H)，1.30-1.07(m，10H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H).
MH+469.
實施例33N-丁基-N-(叔丁基氨基)羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10-3.20(m，6H)，3.01(brs，1H)，2.42(m，1H)，1.55-1.20(m，12H)，1.27(s，9H)，0.88-0.85(m，6H).
MH+373.
實施例34N-丁基-N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.81(s，1H)，7.25(brs，1H)，4.10-3.20(m，6H)，3.00(brs，1H)，2.42(m，1H)，1.60-1.15(m，12H)，0.88-0.83(m，6H).
MH+393.
實施例35N-丁基-N-[(3，5-二甲基-4，5-二氫-異噁唑-4-基)氨基羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，3.90-3.20(m，6H)，2.75(m，1H)，2.20-1.90(m，6H)，1.80-1.32(m，12H)，0.97-0.91(m，6H).
MH+414.
實施例36N-丁基-N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.80(s，1H)，3.80-3.20(m，12H)，2.75(m，1H)，1.80-1.30(m，14H)，0.96-0.90(m，6H)
MH+387.
實施例37N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-4-苯基丁?；鶀-肼MH+371.
實施例38N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-己酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.29(m，5H)，3.90-3.40(m，2H)，2.86(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.15(m，SH)，0.89(m，3H).
MH+323.
實施例39N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-苯基-丙?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(brs，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30-7.00(m，10H)，4.15-3.55(m，4H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H).
MH+357.
實施例40N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-(3，4二氯苯基)-丙?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(brs，1H)，8.50(s，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.05(m，8H)，4.10-3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H).
MH+425.
實施例41N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.8 1(s，1H)，7.41-6.95(m，SH)，3.90-3.40(m，2H)，2.83(m，1H)，1.61(m，1H)，1.42-1.12(m，7H)，0.87(m，3H).
MH+337.
實施例42N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22-7.15(m，4H)，3.98-3.29(m，2H)，2.85-2.43(m，1H)，1.59(m，1H)，1.41-1.15(m，7H)，0.80(m，3H).
MH+406.
實施例43N-苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.71(s，1H)，7.27-6.81(m，SH)，3.81-3.25(m，2H)，2.75-2.41(m，1H)，1.45(m，1H)，1.31-1.01(m，7H)，0.72(m，3H).
MH+337.
實施例44N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(d，J＝7Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38-6.81(m，3H)，3.81-3.38(m，2H)，2.81-2.52(m，1H)，1.68-1.07(m，8H)，0.78(m，3H).
MH+405.
實施例45N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15(s，IH)，4.08-3.49(m，6H)，3.35(m，4H)，2.78-2.55(m，1H)，1.52(m，1H)，1.41-1.08(m，7H)，0.79(m，3H).
MH+331.
實施例46N-[(2-甲氧基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.99(s，1H)，7.05-6.70(m，4H)，4.14-3.32(m，5H)，2.85-2.59(m，1H)，1.60(m，1H)，1.42-1.18(m，7H)，0.87(m，3H).
MH+367.
實施例47N-[(2，4-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+405.
實施例48N-[(2，6-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+405實施例49N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
MH+344實施例50N-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+439實施例51N-[(甲基-苯基-氨基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+351第四實施方案作為本發(fā)明的第四實施，其中X為共價鍵的式(1)化合物，即消旋化合物(55)、手性化合物(57)及(59)被公開。這些化合物優(yōu)選RI＝H。
用在本發(fā)明中的優(yōu)選化合物選自下列一組化合物N-[(苯基氨基羰基)-羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[1-(叔丁氧羰基)-哌嗪-4-基]-羰基}-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁氧羰基)-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁基氨基羰基)哌嗪-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁基羰基)哌嗪-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-[(1，2，3，4-四氫-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(對-甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯氧乙?；?N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(對-甲氧基-苯氧基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；
N-(2，6-二氯苯基-乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(乙氧羰基)羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(2，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(2，3-二氯苯氧乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3，4-二甲氧基苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1H-吲哚-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[(2-甲基-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(四氫-呋喃-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(四氫-呋喃-(2R)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(3-甲基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(吡啶-2-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-{3-[3-(4-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙?；鶀-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(嘧啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(異喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；
N-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-苯基-丙酰基}-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-(3，4-二氯)苯基丙?；鶀-肼；N-[(4-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-甲基-5-氧代-2-S-(吡啶-3-基)-吡咯烷-(3S)-基]羰基}-N-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1，2-二氫-曾啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-苯基乙?；?N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2R)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5S)-苯基-3，6-二氧代-哌嗪-(2S)-基]乙?；鵠-N′-{(2R)[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[(1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(N”-乙?；?L-酪氨酰)-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-乙?；?1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼；
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-{[1-(2-羥基乙酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1H-吲哚基-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{4-[甲基-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-胺基]苯甲?；鶀-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)甲基]苯甲?；鶀-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[4-(嗎啉-4-基)-苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[4-羥基-3-(嗎啉-4-基)甲基-苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[(1-異丙基-1H-苯并三唑-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-(3S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-氯-苯并呋喃-2-基)羰基1-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鵠-肼；N-{[1-(二甲基氨基羰基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5-氨基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(4-氧代-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；
N-[(7-羥基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(5-乙酰胺基苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3-氨基-4，6-二甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(7-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼；N′-[(6，7，9，10，12，13，15，16-八氫-5，8，11，14，17-五氧雜-苯并環(huán)十五碳烯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-戊?；?N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯甲?；?N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-三氟乙酰胺基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3-羥基-萘-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-苯基乙?；?N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(4-甲氧基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[(1H-吲哚-3-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(4-二甲基氨基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；
N-(2-羥基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(哌嗪-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-[(喹啉-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(4-氯-3-甲氧基-苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼.；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰羥基氨基)甲基]-4-苯基丁?；鶀-肼；N-[(3-甲氧基-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(N”-甲磺?；?-L-酪氨酰]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-{[(5-氧代-吡咯烷-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(4-(吡咯-1-基)苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-乙酰胺基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；
N-[(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-環(huán)戊基-丙?；鶀-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-環(huán)戊基-丙酰基}-肼；N-[3-(嗎啉-4-基)丙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-1，5-二氮雜萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(9H-β-咔啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼。
下列路線僅是說明性的(按照這些路線可制備出本發(fā)明的化合物)，然而其并不能限制附錄的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
如路線9所示，高溫下，在溶劑如乙醇中以肼處理烷基鹵代物R1X(26)得肼衍生物(27)。然后，以酰氯R2C(O)Cl與化合物(27)反應(yīng)生成中間體(50)?；蛘撸衔?50)也可經(jīng)由先以Boc保護的肼(29)與醛或酮R′COR”反應(yīng)，再在金屬鈀存在下以氫氣還原得肼衍生物(30)進行制備。將肼(30)先與酰氯R2C(O)Cl反應(yīng)，然后以適當?shù)乃崛缛宜崦撊oc保護基生成肼(50)，其中RI＝CHR′R″?；蛘?，酯51也可經(jīng)由肼解得(50)，其中R1＝H。或者，酸(52)可與氯甲酸酯反應(yīng)生成中間體混合酸酐(53)，經(jīng)肼解后生成(50)，其中R1＝H。
路線9如路線10所示，偶聯(lián)酸化合物(8)與肼衍生物(50)生成酰肼(54)，然后，在適當溶劑如乙醇中以催化劑如10％Pd/C氫解除去芐基得化合物(55)。以類似方法偶聯(lián)手性酸(17)或(25)與肼衍生物(50)得相應(yīng)的酰肼(56)或(58)，然后氧解脫去芐基生成最終化合物(57)或(59)。
路線10或者，如路線11所示，氨基甲酸酯(34)，其中，R2＝叔丁基或芐基，分別經(jīng)由以酸處理或氫解可轉(zhuǎn)化為酰肼(47)。然后，在適當溶劑如二氯甲烷及任選地在適當堿如三乙胺存在下將(47)與酰氯R2C(O)Cl或混合酸酐R2C(O)OC(O)OEt反應(yīng)生成化合物(55)。以類似方法，首先合適地脫去手性氨基甲酸酯(36)及(38)的保護基團，然后再與酰氯或混合酸酐反應(yīng)生成手性酰肼(57)或(59)。
路線11合成實施例參考下列實施例進行對本發(fā)明描述的，所述實施例僅是說明性的，并不限制本發(fā)明的范圍。在第二實施方案實驗部分中的實驗條件及方法在本節(jié)也是適用的。
實施例52至165中公開的化合物按照實施例1中描述的通用方法制備。
實施例52N-[(苯基氨基羰基)-羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，9.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70-7.00(m，5H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，1.63(m，1H)，1.39-1.15(m，7H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+365.
實施例53N-丁基-N-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-羰基}-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(brs，1H)，8.33(brs，1H)，7.81(brs，1H)，4.30-3.20(m，8H)，2.80-2.50(m，2H)，1.92-1.22(m，14H)，1.47(s，9H)，0.97-0.90(m，6H).
MH+485.
實施例54
N-丁基-N-{[(1-叔丁氧羰基)-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，4.51-3.20(m，6H)，2.86(m，1H)，2.18-1.41(m，6H)，1.38(s，9H)，1.38-1.17(m，10H)，0.88(m，6H).
MH+471.
實施例55N-丁基-N-{[(1-叔丁基氨基羰基)哌啶-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(brs，1H)，8.38(s，1H)，4.15-3.47(m，8H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H)，1.75-1.26(m，16H)，1.37(s，9H)，0.99-0.90(m，6H).
MH+484.
實施例56N-丁基-N-{[(1-叔丁基羰基)哌啶-4-基]羰基}}-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(s，1H)，4.39-3.34(m，8H)，2.95(m，1H)，2.79(m，1H)，1.89-1.25(m，16H)，1.29(s，9H)，0.99-0.90(m，6H).
MH+469.
實施例57N-丁基-N-[(1，2，3，4-四氫-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，6.70-6.51(m，4H)，4.16-3.22(m，6H)，2.87(m，1H)，2.75(m，1H)，1.64-1.26(m，12H)，0.970.87(m，6H).
MH+434.
實施例58N-(對-甲氧基苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.30(s，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，J＝16.3Hz，2H)，6.90(d，J＝16.3Hz，2H)，3.95-3.38(m，4H)，3.77(s，3H)，2.83(m，1H)，1.64(m，1H)，1.34(m，1H)，1.29(m，6H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H).
MH+366.
實施例59N-苯氧乙?；?N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼
MH+352實施例60N-[(對-甲氧基-苯氧基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.53(s，1H)，7.48(s，1H)，6.79-6.73(m，4H)，4.49(m，2H)，3.73(s，3H)，3.44(m，2H)，2.82(m，1H)，1.64(m，1H)，1.25(m，1H)，1.24-1.19(m，6H)，0.80(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+382.
實施例61N-(2，6-二氯苯基-乙?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30-7.10(m，3H)，4.09(s，2H)，3.85-3.50(m，2H)，2.90(m，1H)，1.80-1.28(m，6H)，0.89(brs，3H).
MH+405.
實施例62N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20-7.10(m，3H)，3.45-3.10(m，2H)，3.25(brs，2H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32(m，6H)，0.91(brs，3H).
MH+405.
實施例63N-(乙氧羰基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，9.27(s，1H)，7.77(s，1H)，4.37(m，2H)，3.90(m，1H)，3.51(m，1H)，2.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(m，1H)，1.40-1.32(m，9H)，0.91(brs，3H).
MH+318.
實施例64N-(2，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50-7.20(m，3H)，3.82(m，2H)，3.55(m，2H)，2.85(m，1H)，1.85(m，1H)，1.61(m，1H)，1.45-1.22(m，6H)，0.85(brs，3H).
MH+405.
實施例65N-[(苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54-7.06(m，5H)，4.15-3.30(m，2H)，2.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.27-1.18(m，6H)，0.84(brs，3H).
MH+362.
實施例66N-(2，3-二氯苯氧乙?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.28-7.14(m，3H)，4.73(m，2H)，3.76(m，1H)，3.49(m，1H)，2.90(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41-1.28(m，7H)，0.90(brs，3H).
MH+421.
實施例67N-(3，4-二甲氧基苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.58(s，1H)，6.83(m，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74-3.44(m，4H)，1.65(m，1H)，1.36(m，1H)，1.29-1.23(m，6H)，0.88(t，J＝6.5Hz，3H).
MH+396.
實施例68N-[(1H-吲哚-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.50-6.80(m，5H)，4.20-3.45(m，2H)，2.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.75-1.20(m，7H)，1.00(brs，3H).
MH+396.
實施例69N-[(2-甲基-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70-7.00(m，3H)，3.84(m，1H)，3.50(m，1H)，2.58(s，1H)，1.73(m，1H)，1.44(m，1H)，1.43-1.27(m，6H)，0.89(brs，3H).
MH+337.
實施例70
N-[(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50-6.80(m，4H)，3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55(m，1H)，3.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.60-1.25(m，7H)，0.95(brs，3H).
MH+392.
實施例71N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，4H)，4.55-3.20(m，5H)，2.85(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65-1.24(m，7H)，0.93(t，J＝6.2Hz，3H).
MH+380.
實施例72N-[(喹啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-7.72(m，6H)，3.88(m，1H)，3.61(m，1H)，2.99(m，1H)，1.69(m，1H)，1.58-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+373.
實施例73N-[(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.48(brs，2H)，6.45(d，J＝9.04Hz，1H)，3.96-3.32(m，4H)，2.91(m，1H)，2.77(t，J＝6.12Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.65(m，1H)，1.49(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(brs，3H).
MH+377.
實施例74N-[(四氫-呋喃-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，3.88(m，3H)，3.50(m，1H)，2.85(m，1H)，2.35-1.93(m，4H)，1.49(m，1H)，1.40(m，1H)，1.35(m，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+316.
實施例75
N-[(四氫-呋喃-(2R)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，4.43(m，1H)，4.03(m，1H)，3.87(m，3H)，3.55(m，1H)，2.86(m，1H)，2.28-1.93(m，4H)，1.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.34(m，6H)，0.93(brs，3H).
MH+316.
實施例76N-[(3-甲基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.54-7.20(m，4H)，4.04(m，1H)，3.48(m，1H)，2.97(s，3H)，2.59(m，1H)，1.66(m，1H)，1.28(m，1H)，1.27(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+376.
實施例77N-[(吡啶-2-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)(8.48(s，1H)，7.90-7.33(m，4H)，4.00-3.50(m，4H)，2.87(m，1H)，1.62(m，1H)，1.46(m，1H)，1.33(m，6H)，0.90(brs，3H).
MH+337.
實施例78N-{3-[3-(4-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙?；鶀-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，5.46(s，2H)，3.77(s，3H)，3.90-3.50(m，2H)，3.23(m，2H)，2.85(m，2H)，2.69(m，1H)，1.65(m，1H)，1.61(m，1H)，1.33(m，6H)，0.92(m，3H).
MH+510.
實施例79N-[(嘧啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.84(s，1H)，8.72(s，1H)，7.95(s，1H)，3.85-3.40(m，2H)，2.86(m，1H)，1.67(m，1H)，1.47(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H)
MH+324.
實施例80N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，3.90-3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.94(m，1H)，2.75(m，2H)，2.47(s，3H)，1.98(m，2H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(brs，3H).
MH+392.
實施例81N-[(異喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03-7.73(m，5H)，4.03-3.99(m，1H)，3.59(m，1H)，2.70(m，1H)，1.71(m，1H)，1.43(m，1H)，1.26(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+373.
實施例82N-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘基-2-基)羰基]-N′-{(2R)[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(brs，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J7.3 1Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.55(m，1H)，3.43(brs，2H)，2.94(m，1H)，2.80(brs，2H)，1.92(m，2H)，1.65(m，1H)，1.60-1.09(m，7H)，0.94(brs，3H).
MH+378.
實施例83N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33(m，5H)，3.90-3.42(m，4H)，2.83(m，1H)，1.67(m，1H)，1.32-1.20(m，SH)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+322.
實施例84N-[(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.28(m，2H)，4.30-3.40(m，6H)，2.96(m，1H)，2.22(m，2H)，1.70(m，1H)，1.55(m，1H)，1.3 5-1.23(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+394.
實施例85N-[(1-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，4.39(m，1H)，3.84-3.50(m，2H)，2.97(s，3H)，2.85(m，1H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)，1.34(m，6H)，0.93(brs，3H).
MH+372.
實施例86N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-苯基-丙?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.22(m，10H)，3.96-3.43(m，4H)，3.15(m，1H)，3.02(m，1H)，2.70(m，1H).
MH+356.
實施例87N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-(3，4-二氯)苯基丙?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.37-7.00(m，8H)，4.17-3.51(m，4H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H).
MH+424.
實施例88N-[(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.37-7.71(m，7H)，7.21(s，1H)，3.87(m，1H)，3.71-3.57(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+388.
實施例89N-{[1-甲基-5-氧代-2-S-(吡啶-3-基)-吡咯烷-(3S)-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(m，1H)，7.90(s，1H)，7.84(m，1H)，7.55(m，1H)，3.79(m，1H)，3.53(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92-2.69(m，3H)，2.68(s，3H)，1.62(m，1H)，1.47(m，1H)，1.3 5(m，6H)，0.93(brs，3H).
MH+420.
實施例90N-[(1，2-二氫-曾啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.22(m，2H)，6.98(m，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(m，1H)，4.36(brs，1H)，3.79(m，1H)，3.53(m，1H)，2.87(m，1H)，1.63(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(brs，3H).
MH+376.
實施例91N-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯氧乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，4.60(brs，2H)，3.90-3.50(m，6H)，3.07(m，4H)，3.04(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62(m，1H)，1.51(m，1H)，1.35(m，6H)，0.93(brs，3H).
MH+478.
實施例92N-苯基乙?；?N′-[(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基]-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.32(brs，5H)，3.84-3.47(m，4H)，2.84(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32(m，6H)，0.90(brs，3H).
MH+336.
實施例93N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.20(s，1H)，7.63(s，brs，1H)，7.13(m，SH).，4.92(m，1H)，3.94-3.31(m，4H)，2.82(m，1H)，2.60-1.90(m，4H)，1.49(m，1H)，1.23(m，1H)，1.11(m，6H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+419.
實施例94
N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2R)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.30(m，SH)，5.06(m，1H)，4.10-3.50(m，4H)，2.95(m，1H)，2.85-2.10(m，4H)，1.67(m，1H)，1.41-1.26(m，7H)，0.87(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+419.
實施例95N-[(5S)-苯基-3，6-二氧代-哌嗪-(2S)-基]乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.38-7.23(m，5H)，4.34-4.21(m，2H)，3.82(m，1H)，3.49(m，1H)，3.31(m，1H)，3.06(m，1H)，2.85(m，1H)，1.57(m，1H)，1.46(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+462.
實施例96N-[(喹啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(brs，1H)，8.30-7.40(m，6H)，3.90(m，1H)，3.51(m，1H)，3.12(m，1H)，1.69(m，1H)，1.41(m，1H)，1.30(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+373.
實施例97N-[(喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.03(m，1H)，8.66(t，J＝6.3Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67(m，2H)，3.84-3.30(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43-1.18(m，7H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+373.
實施例98N-[(1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.34(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，1H)，3.26(t，J＝5.6Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+377.
實施例99N-(N”-乙?；?L-酪氨酰)-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(m，1H)，3.87(m，1H)，3.57(m，1H)，3.12(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.72(m，1H)，1.91(s，3H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+423.
實施例100N-[(1-乙酰基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)～，7.75(m，3H)，3.85(m，1H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(m，1H)，2.95(m，1H)，2.83(t，J＝6.5Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.00(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+419.
實施例101N-[(1H-苯并咪唑-2-基)-羰基]-N′-[(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚酰基]-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(brs，1H)，7.70(brs，2H)，7.32(brs，2H)，3.98-3.50(m，2H)，2.98(m，1H)，1.69(m，1H)，1.55(m，1H)，1.45(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+362.
實施例102N-{[1-(2-羥基乙?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.70-7.50(m，3H)，4.27(s，2H)，3.75(m，1H)，3.60(m，2H)，3.55(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，3.55(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，1.55(m，1H)，1.45(m，1H)，1.25(m，6H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+435.
實施例103N-[(1H-吲哚-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.35(brs，1H)，6.59(brs，1H)，3.95(m，1H)，3.59(m，1H)，2.96(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+361.
實施例104N-{4-[甲基-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氨基]苯甲?；鶀-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.88(m，2H)，7.46(m，2H)，6.57(s，1H)，3.91(m，1H)，3.62(m，1H)，3.57(s，3H)，2.96(m，1H)，2.29(s，6H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H)MH+457.
實施例105N-[(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(s，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.92(m，1H)，3.58(m，1H)，2.93(m，1H)，1.63(m，1H)，1.49(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+366.
實施例106N-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)甲基]苯甲?；鶀-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，5.97(s，1H)，5.33(s，2H)，3.88(m，1H)，3.57(m，1H)，2.95(m，1H).，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.59(m，1H)，1.44(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+430.
實施例107N-[4-(嗎啉-4-基)-苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.8 1(d，J＝6.6Hz，2H)，7.00(d，J＝6.6Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.84(m，4H)，3.60(m，1H)，3.28(m，4H)，2.94(m，1H)，1.67(m，1H)，1.53(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+407.
實施例108N-[4-羥基-3-(嗎啉-4-基)甲基-苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.80(m，1H)，3.74(m，4H)，3.55(m，1H)，2.93(m，1H)，2.68(brs，4H)，1.66(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+444.
實施例109N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，3.82(m，1H)，3.55(m，1H)，2.86(m，1H)，2.42(d，J＝5.7Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.44(m，1H)，1.43-1.29(m，15H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H)，MH+318.
實施例110N-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，2H)，6.60(d，J＝7.7Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.58(m，1H)，2.93(m，1H)，2.83(s，3H)，1.52(m，1H).，1.38(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+351.
實施例111N-[(1-異丙基-1H-苯并三唑-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，5.26(m，1H)，3.86(m，1H)，3.65(m，1H)，2.96(m，1H)，1.75(d，J＝6.8Hz，6H)，1.70(m，1H)，1.56(m，1H)，1.28(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+405.
實施例112N-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-(3S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.20(m，4H)，4.30-3.40(m，5H)，3.10(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+377.
實施例113N-[(5-氯-苯并呋喃-2-基)羰基[N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.55(m，1H)，3.95(m，1H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+396.
實施例114N-{[1-(二甲基氨基羰基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(brs，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.38(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.95(m，1H)，3.63(m，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.98(s，3H)，2.97(m，1H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，1.99(m，4H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+462.
實施例115N-[(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，3.85(m，1H)，3.54(m，1H)，2.95(m，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J6.7Hz，3H).
MH+402.
實施例116N-[(5-氨基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.35(m，2H)，6.96(m，2H)，3.84(m，1H)，3.54(m，1H)，2.82(m，1H)，1.67(m，1H)，1.38(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+377.
實施例117N-[(4-氧代-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.66(m，1H)，7.58(m，1H)，7.34(m，1H)，4.52(brs，2H)，3.85(m，1H)，3.54(m，1H)，3.52(m，2H)，2.92(m，1H)，1.64(m，1H)，1.36-1.24(m，&H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+415.
實施例118N-[(7-羥基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.55(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.92(m，1H)，3.89(m，1H)，3.68(m，1H)，2.92(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+378.
實施例119N-[(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H)，6.88(dt，J＝8.6，2.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.76(m，1H)，3.64(d，J＝7.2Hz，2H)，3.53(m，1H)，2.86(m，1H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.26(m，1H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+406.
實施例120N-[(5-乙酰胺基苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，8.04(brs，1H)，7.54(m，3H)，3.85(n，1H)，3.54(m，1H)，2.94(m，1H)，2.17(s，3H)，1.54(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H).
MH+419.
實施例121N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.42(m，2H)，6.92(m，1H)，4.31(m，4H)，3.85(m，1H)，3.55(m，1H)，2.93(m，1H)，1.65(m，1H)，1.51(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+380.
實施例122N-[(3-氨基-4，6-二甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.02(s，1H)，3.97(m，1H)，3.60(m，1H)，2.93(m，1H)，2.70(s，3H)，2.57(s，3H)，1.66(m，1H)，1.52(m，1H)，1.38(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+406.
實施例123N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.69(brs，1H)，3.71(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+392.
實施例124N-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.55(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，3.86(m，1H)，3.65(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+398.
實施例125N-[(7-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.60(m，1H)，3.90(m，1H)，3.55(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+376.
實施例126N-[(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.55(m，1H)，3.36(m，2H)，2.97(s，3H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+391.
實施例127N′-[(6，7，9，10，12，13，15，16-八氫-5，8，11，14，17-五氧雜苯并環(huán)十五碳烯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.50(m，1H)，7.49(s，1H)，7.01(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，4.18(m，4H)，3.89(m，4H)，3.86(m，1H)，3.73(brs，8H)，3.56(m，1H)，2.96(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+512.
實施例128N-[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，6.85(s，1H)，6.77(m，2H)，5.93(s，2H)，3.84(m，1H)，3.56(m，1H)，3.49(d，J＝6.2Hz，2H)，2.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).
MH+380.
實施例129N-戊?；?N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(m，1H)，9.46(s，1H)，9.05(d，J＝3.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，3.98-3.43(m，2H)，2.88(m，1H)，2.28(m，2H)，1.67(m，2H)，1.51-1.22(m，10H)，0.89(m，3H).
MH+302.
實施例130N-苯甲?；?N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.75(m，2H)，7.51-7.20(m，3H)，3.86-3.27(m，2H)，3.03(s，2H)，2.82-2.65(m，1H)，1.62(m，1H)，1.41-1.12(m，7H)，0.89(m，3H).
MH+322.
實施例131N-三氟乙酰胺基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，9.08(s，1H)，4.25-3.45(m，2H)，2.91(m，1H)，1.69(m，1H)，1.61-1.21(m，7H)，0.88(m，3H).
MH+314.
實施例132N-[(3-羥基-萘-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(m，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.21(m，1H)，3.90-3.51(m，2H)，3.02(m，1H)，1.67(m，1H)，1.59-1.21(m，7H)，0.88(m，3H).
MH+388.
實施例133N-苯基乙?；?N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，9.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(s，1H)，7.15(m，SH)，3.72-3.25(m，6H)，2.75-2.50(m，1H)，1.52(m，1H)，1.32-1.09(m，7H)，0.78(m，3H).
MH+336.
實施例134N-[(呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.35(m，1H)，5.31(s，1H)，4.15-3.43(m，2H)，3.00-2.65(m，1H)，1.75(m，1H)，1.62-1.20(m，7H)，0.90(m，3H).
MH+312.
實施例135N-(4-甲氧基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(m，1H)，6.89(d，1H)，6.72(d，1H)，4.05-3.40(m，5H)，3.00-2.58(m，1H)，1.82-1.11(m，8H)，0.88(m，3H).
MH+352.
實施例136N-[(1H-吲哚-3-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36-6.94(m，4H)，3.89-3.19(m，4H)，2.71-2.42(m，1H)，2.02-1.04(m，8H)，0.76(m，3H).
MH+375.
實施例137N-(4-二甲基氨基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.71(m，2H)，6.61(m，2H)，4.05-3.38(m，2H)，3.02(d，J＝8Hz，6H)，2.93-2.55(m，1H)，1.68(m，1H)，1.52-1.21(m，7H)，0.89(m，3H).
MH+365.
實施例138N-(2-羥基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.82-7.57(m，2H)，7.41-6.81(m，2H)，6.65(m，1H)，3.95-3.35(m，2H)，3.00-2.57(m，1H)，1.75-1.05(m，8H)，0.89(m，3H).
MH+338.
實施例139N-[(哌啶-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.81(s，1H)，4.04-3.32(m，5H)，3.12-2.72(m，2H)，2.62-2.28(m，2H)，2.05-1.85(m，5H)，1.60(m，1H)，1.50-1.18(m，7H)，0.85(m，3H).
MH+329
實施例140N-[(1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(m，1H)，7.60-7.12(m，2H)，4.75(m，1H)，4.11(m，1H)，3.81-3.20(m，2H)，2.85-2.50(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90(m，1H)，1.81-1.15(m，8H)，0.81(m，3H).
MH+327.
實施例141N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.52-3.89(m，2H)，2.99(M，1H)，1.65(m，1H)，1.53(m，1H)，1.40(m，6H)，0.95(m，3H).
MH+392.
實施例142N-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+400.
實施例143N-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+311.
實施例144N-[(喹啉-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+373.
實施例145N-[(吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+323.
實施例146N-(4-氯-3-甲氧基-苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+386.
實施例147
N-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+352.
實施例148N-[(喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+373.
實施例149N-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+403.
實施例150N-[(喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+374.
實施例151N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-4-苯基丁?；鶀-肼MH+370.
實施例152N-[(3-甲氧基-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+404.
實施例153N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+383.
實施例154N-[(N”-甲磺酰基)-L-酪氨酰]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+459.
實施例155N-{[5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+329.
實施例156
N-[(4-(吡咯-1-基)苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+387.
實施例157N-(4-乙酰胺基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀肼MH+379.
實施例158N-[(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鵠-肼MH+436.
實施例159N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-環(huán)戊基-丙酰基}-肼MH+348.
實施例160N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-環(huán)戊基-丙酰基}-肼MH+404.
實施例161N-[3-(嗎啉-4-基)丙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼MH+359.
實施例162N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+364.
實施例163N-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼MH+460.
實施例164N-[(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-1，5-二氮雜萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+446.
實施例165N-[(9H-β-咔啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(m，1H)，8.59(m，1H)，8.05(m，1H)，7.80(s，1H)，7.46(m，2H)，7.16(m，1H)，7.75(m，1H)，3.43(m，1H)，289(m，1H)，1.56(m，1H)，1.43(m，1H)，1.30(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).
MH+412.
組合物、給藥及生物學(xué)評價式(1)的組合物及其藥學(xué)可接受的鹽類可以標準方式用作抗生素，例如經(jīng)口服、腸胃外、舌下、皮膚、透皮、直腸、吸入或口含給藥?？诜哂谢钚缘氖?1)組合物及其藥學(xué)可接受的鹽類可制成糖漿劑、片劑、膠囊、乳膏及錠劑。糖漿制劑通常由化合物或其鹽在添加香精或著色劑的液體載體中如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水中的溶液或混懸液組成。當組合物為片劑制劑時，常規(guī)用于制備固體制劑的藥用載體，包括硬脂酸鎂、白陶土(terra alba)、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖均可應(yīng)用。若制成膠囊，任何常規(guī)的制作膠囊的方法皆適用，例如，可將上述的載體裝填于硬明膠膠囊殼中。當制作成軟明膠膠囊時，任何常規(guī)用于制備分散劑或混懸劑的藥學(xué)載體均可考慮，例如水溶膠、纖維素、硅酸或油并裝填于軟明膠囊殼內(nèi)。
典型的腸胃外給藥組合物由化合物或其鹽類溶于無菌的水或非水載體并任選包括腸胃外給藥可接受的油，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或其麻油中的溶液或混懸液組成。
典型的吸入組合物是溶液，懸液或乳劑，可使用傳統(tǒng)拋射劑如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷以干粉或氣溶膠形式給藥。
典型的栓劑包括以這種方式給藥具有活性的式(1)組合物及其藥學(xué)可接受的鹽，以及粘合劑或潤滑劑，例如，聚乙二醇，明膠，可可豆油或其它低熔點植物蠟或脂肪或其合成類似物。
典型的皮膚及透皮制劑包括傳統(tǒng)的水或非水溶媒，例如，乳膏、軟膏、洗液或膏貼或以藥膏、罩或膜的形式給藥。
組合物優(yōu)選為單位劑量的形式，例如，片劑，膠囊或計量的氣溶膠形式，以方便病人單劑量使用。
合適的口服給藥劑量單位合適地包含0.1毫克至500毫克/千克，優(yōu)選1毫克至100毫克/千克的式(1)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽類(游離酸計)。腸胃外給藥的各劑量單位合適地包含0.1毫克至100毫克/千克的式(1)化合物或其可藥用鹽(以游離酸計)。鼻內(nèi)給藥的合適劑量單位為1-400毫克/人，優(yōu)選10至200毫克/人。典型的制劑中式(1)化合物的含量在0.01至5.0％。
口服給藥的日用劑量合適地為約0.01毫克/千克至40毫克/千克的式(1)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽類(游離酸計)。腸胃外給藥的日用劑量合適地為約0.001毫克/千克至40毫克/千克的式(1)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽類(游離酸計)。鼻內(nèi)給藥或口腔吸入給藥的日用劑量合適地為約10至約500毫克/人?；钚猿煞置刻旖o藥1至6次，充分顯示活性成份的理想藥效。
當本發(fā)明的化合物以本發(fā)明的方式給藥時，不會產(chǎn)生不可接受的毒性作用。
式(1)中的化合物的生物活性用隨后的測試證實生物學(xué)評價在25℃下，用Lazennec & Meinnel(“Formate dehydrogenase coupledspectrophotometric assaypeptide deformylase”，Anal.Biochem.1997，244，pp.180-182)發(fā)展起來的酶聯(lián)分析方法稍作改進后檢測S.aureus或大腸桿菌PDF的活性。反應(yīng)混合物為50微升，含50mM磷酸鉀的緩沖溶液(pH7.6)，15mM NAD及0.25U甲酸脫氫酶。也包括底物肽f-Met-Ala-Ser，濃度為KM。加入10nM的Def1酶引發(fā)反應(yīng)，在340nm處監(jiān)測吸收度20分鐘。
抑菌活性評價使用美國國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)推薦的肉湯稀釋方法(broth microdilution)，文檔M7-A4”Methods for Dilution Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically”(引入作為參考)測定其全細胞抑菌活性。測試了以連續(xù)的兩倍稀釋、濃度從0.06～64mcg/ml的化合物活性。一共評價了12種株菌，測試組由下列菌株組成金黃色葡萄狀球菌Oxford，金黃色葡萄狀球菌WCUH29，糞腸球菌I，糞腸球菌7，流感桿菌Q1，流感桿菌NEMCI，黏膜炎莫拉氏菌1502，肺炎鏈球菌1629，肺炎鏈球菌N1387，肺炎鏈球菌N1387，大腸桿菌7623(AcrABEFD+)及大腸桿菌120(AcrAB-)。以抑制細菌可見的生長的化合物最低濃度確定為最小抑菌濃度(MIC)。用放大鏡(mirrorreader)來輔助判斷MIC終點。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 (1)X＝O、NR3或化學(xué)鍵；Y＝O、CH2或化學(xué)鍵，其中R表示C2-6烷基(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)，C2-6鏈烯基(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)，C2-6鏈炔基(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)，(CH2)n-C3-6碳環(huán)(任選被烷氧基、鹵原子或C1-3烷硫基取代)，(CH2)n-R4{其中，R4是苯基、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環(huán)己烷、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯；R4任選被一或多個氯原子、溴原子、碘原子、C1-3烷基(任選被1至3個氟原子取代)或C1-2烷氧基(任選被1至3個氟原子取代)取代；R1表示氫原子，C1-6烷基(任選被羥基、鹵原子、氨基、胍基、苯基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、哌啶基、嗎啉基、喹啉基、哌嗪基或二甲氨基苯基取代)或(CH2)n-C3-7碳環(huán)；R2表示氫原子(條件為X不是O)、C1-3取代烷基、C2-3取代鏈烯基、C2-3取代鏈炔基、(CH2)n-C3-6取代碳環(huán)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羧基(條件是X不是NR3或O)或氨基羰基(條件是X不為NR3或O)；R3表示氫原子、C1-3取代烷基、苯基，或與R2以及與其相連的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)任選與芳基、雜芳基或另一個雜環(huán)相稠合。X表示O、NR3或共價鍵；Y表示O、CH2或共價鍵；n＝0-2；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
2.權(quán)利要求1中的化合物，具有下列絕對構(gòu)型 X表示O、NR3或共價鍵；Y表示O、CH2或共價鍵；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
3.權(quán)利要求2中的化合物，其中R1＝H；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
4.權(quán)利要求1中的化合物，其中X＝O；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，選自N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-異丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-異丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-苯乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-環(huán)己基甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3-吡啶-3-基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-羥基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-氨基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(四氫-吡喃-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3-羥基丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-(苯氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-異戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-環(huán)己基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(1-乙基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-異丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-甲氧基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-{[(1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙氧基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼。
6.權(quán)利要求1中的化合物，其中X＝NR3；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，選自N-丁基-N-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-二苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-(叔丁基氨基)羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-丁基-N-[(3，5-二甲基-4，5-二氫-異噁唑-4-基)氨基羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-4-苯基丁?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-己?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-苯基丙酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-(3，4二氯苯基)-丙?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1-嗎啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2-甲氧基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，4-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，6-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(甲基-苯基-氨基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼。
8.權(quán)利要求1中的化合物，其中X表示共價鍵；或其鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，選自N-[(苯基氨基羰基)-羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-羰基}-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁氧羰基)-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[1-(叔丁基羰基)哌啶-4-基]羰基}}-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-{[1-(叔丁基羰基)哌啶-4-基]羰基}}-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-丁基-N-[(1，2，3，4-四氫-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(對-甲氧基苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-苯氧基乙酰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(對-甲氧基-苯氧基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(2，6-二氯苯基-乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(3，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(乙氧羰基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(2，4-二氯苯基乙?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(2，3-二氯苯氧乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(1H-吲哚-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2-甲基-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(四氫-呋喃-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(四氫-呋喃-(2R)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3-甲基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(吡啶-2-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{3-[3-(4-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙?；鶀-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(嘧啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(異喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)羰基]-N′-{(2R)[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-苯基丙?；鶀-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-3-(3，4-二氯)苯基-丙?；鶀-肼；N-[(4-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-{[1-甲基-5-氧代-2-S-(吡啶-3-基)-吡咯烷-(3S)-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2-二氫-曾啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯基乙?；?N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-芐基-5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-芐基-5-氧代-吡咯烷-(2R)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5S)-芐基-3，6-二氧代-哌嗪-(2S)-基]乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(N”-乙?；?L-酪氨酰)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-乙?；?1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-(2-羥基乙?；?-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1H-吲哚-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-{4-[甲基-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氨基]苯甲酰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼)；N-[(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)甲基]苯甲?；鶀-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[4-(嗎啉-4-基)-苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[4-羥基-3-(嗎啉-4-基)甲基-苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-甲基氨基-苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-異丙基-1H-苯并三唑-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2，3，4-四氫-異喹啉-(3S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-氯-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-{[1-(二甲基氨基羰基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5-氨基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(4-氧代-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(7-羥基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(5-乙酰胺基苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)戊烯-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3-氨基-4，6-二甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氫-[1，6]二氮雜萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(7-氨基-1H-吲哚-2-基]羰基]]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羥基氨基)甲基]-庚?；鶀-肼；N′-[(6，7，9，10，12，13，15，16-八氫-5，8，11，14，17-五氧雜-苯并環(huán)十五碳烯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-戊酰基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯甲?；?N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-三氟乙酰胺基-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(3-羥基-萘基-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-苯基乙?；?N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-甲氧基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1H-吲哚-3-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-二甲基氨基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(2-羥基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(哌啶-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(4-氯-3-甲氧基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(3-甲氧基苯甲?；?-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲?；u胺基)甲基]-4-苯基丁?；鶀-肼；N-[(3-甲氧基-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(N”-甲磺?；?-L-酪氨酰]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-{[5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基]-肼；N-[(4-(吡咯-1-基)苯甲酰基-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(4-乙酰胺基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-(苯基乙?；?-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-環(huán)戊基丙?；鶀-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羥胺基)甲基]-3-環(huán)戊基-丙?；鶀-肼；N-[3-(嗎啉-4-基)丙?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]庚?；鶀-肼；N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯甲?；鵠-N′-{(2R)-[(甲酰基羥胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-1，5-二氮雜萘基-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚?；鶀-肼；N-[(9H-β-咔啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲?；u胺基)甲基]-庚酰基}-肼。
10.一種治療細菌感染的方法，給需要治療的患者施用權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎PDF抑制劑以及其應(yīng)用的新方法。
文檔編號C07D413/02GK1505607SQ02809257
公開日2004年6月16日 申請日期2002年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月1日
發(fā)明者向家寧, 西格弗里德·B·克里斯坦森, 李鎮(zhèn)華, 丹尼爾·J·默瑟, J 默瑟, 里德 B 克里斯坦森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司