專利名稱：[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合在[[(取代的吡啶基)甲基]亞磺酰]苯并咪唑衍生物的合成中用作中間體的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
[[(取代的吡啶基)甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑衍生物尤其是奧美拉唑、2-[[3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、lansoprazol、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑、rabeprazol、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑、和pantoprazol、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑是適用于治療胃和十二指腸潰瘍、Zollinger-Ellison綜合癥和回流食管炎的抗?jié)儎?br> 合成所述化合物中關(guān)鍵的中間體之一是通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基(thio)]苯并咪唑衍生物 其中R1、R3和R4獨立地為氫、有1至6個碳原子的烷基、有1至6個碳原子的烷氧基、或有1至6個碳原子的氟代烷氧基，和R2為硝基、鹵素、有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n為1和6之間的整數(shù)(包括端值)，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基。
雖然已描述了許多獲得所述式(I)化合物的方法，但最廣泛使用的方法之一是基于2-甲基吡啶的衍生物(II) 與相應(yīng)的巰基苯并咪唑(III)的偶聯(lián)。 該文獻(xiàn)描述其中X為鹵素的式(II)化合物是通常選擇用于進(jìn)行此反應(yīng)的中間體。
式(II)化合物的合成可通過幾種方法進(jìn)行，如-用三氯異氰脲酸、N-氯琥珀酰亞胺等作氯化劑使相應(yīng)的甲基吡啶自由基鹵化[ES2036948]；-用例如甲狀腺氨酰氯(thyonil chloride)作試劑適合的羥甲基吡啶的所述羥基被鹵素取代[ES2036948、EP174726、ES2036502]；-用烷基或芳基磺酰氯或羧酸酰氯作試劑由相應(yīng)2-甲基吡啶的N-氧化物(式(IV)化合物)合成 其中R1為氫、R2為硝基和R3為甲基[ES2060541]；或-基于相應(yīng)2-甲基吡啶的N-氧化物(式(IV)化合物)分兩步合成，先用三氯異氰脲酸，然后加入氯化硫[ES2036948]。
上述方法都存在嚴(yán)重缺陷-一般地，它們需要很多步驟，某些情況下使用非常刺激的試劑如在所述方法中形成鹽酸的?；龋?使用通常引起高度刺激的2-鹵甲基吡啶的衍生物(其中X為鹵素的式(II)化合物)，如2-氯甲基-3-甲基吡啶和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的4-硝基和4-(2，2，2-三氟乙氧基)衍生物；和-在其中R2為硝基的式(IV)化合物的情況下，制備式(I)和(II)化合物的過程中生成其中R2為鹵素(主要是氯，因為它是最常用的衍生物)副產(chǎn)物，它在低活性吡啶的情況下對此位置的親核取代相當(dāng)惰性。例如奧美拉唑的情況如此，這些副產(chǎn)物是很難除去的雜質(zhì)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及開發(fā)通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的另一種合成方法的問題，這些衍生物適合在[[(取代的吡啶基)甲基]亞磺酰]苯并咪唑衍生物的合成中用作中間體。
本發(fā)明公開的解決方案由一種方法組成，有連續(xù)地并可選地在相同反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行的兩個步驟，包括相應(yīng)甲基吡啶的N-氧化物與活性羧酸或磺酸的酐反應(yīng)，和生成的中間體與相應(yīng)巰基苯并咪唑反應(yīng)。
本發(fā)明所公開方法的競爭性優(yōu)點在于明顯地減少合成步驟的數(shù)量，因成本比所述大多數(shù)方法降低而且生成的殘余物含量降低而意味著工業(yè)利益有很大提高。
此外，相應(yīng)甲基吡啶的N-氧化物與所述活性羧酸或磺酸酐反應(yīng)后生成的中間體產(chǎn)生比其中X為鹵素的式(II)化合物低得多的刺激或者幾乎不存在刺激。而且，本發(fā)明提供的方法不必處理這些中間體，因為可使之在所述反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)。
另一競爭性優(yōu)點在于所述制劑不含相應(yīng)2-氯甲基吡啶的4-氯衍生物，它是某些情況如合成奧美拉唑中的重要雜質(zhì)。
本發(fā)明的目的之一是通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的獲得方法。
本發(fā)明另一目的是由通過本發(fā)明方法得到的通式(I)的化合物獲得[[(取代的吡啶基}甲基]亞磺酰]苯并咪唑衍生物的方法。
本發(fā)明再一目的是通過相應(yīng)甲基吡啶的N-氧化物與活性羧酸酐或磺酸酐反應(yīng)生成的中間體，適合在通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的合成中用作中間體。獲得所述中間體的方法是本發(fā)明的另一目的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的獲得方法(以下稱為本發(fā)明方法) 其中R1、R3和R4獨立地為氫、有1至6個碳原子的烷基、有1至6個碳原子的烷氧基、或有1至6個碳原子的氟代烷氧基，和R2為硝基、鹵素、有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n為1和6之間的整數(shù)(包括端值)，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基，包括a)使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物 其中R1、R2和R3如前面所述，與(i)通式(R6CO)2O(其中R6為鹵代烷基)的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O(其中R7為烷基、鹵代烷基或可選地被烷基取代的芳基)的磺酸酐在有機溶劑中反應(yīng)，提供通式(V)的中間體或相應(yīng)的鹽 其中R1、R2和R3如前面所述，R5為OCOR6或OSO2R7，其中R6和R7如前面所述；和b)使所述通式(V)的中間化合物與通式(III)的2-巰基苯并咪唑衍生物 其中R4如前面所定義，在有機溶劑中在堿存在下反應(yīng)，得到通式(I)的化合物。
此描述中，術(shù)語“有1至6個碳原子的氟代烷氧基”意指含有取代一或多種氫原子的一或多個氟原子的有1至6個碳原子的烷氧基，如2，2，2-三氟乙氧基或二氟甲氧基。同樣，有1至6個碳原子的鹵代烷氧基”意指含有取代一或多個氫原子的一或多個鹵原子(優(yōu)選氟或氯)的有1至6碳原子的烷氧基。類似地，“鹵代烷基”意指含有取代一或多個氫原子的一或多個鹵原子(優(yōu)選氟)的烷基。
本發(fā)明方法的步驟a)在有機溶劑如氯化溶劑或醚(優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或1，1，1-三氯乙烷)中在20和90℃之間(優(yōu)選在60和84℃之間)的溫度下進(jìn)行。一實施方案中，所述活性羧酸酐是三氟乙酸酐，而另一實施方案中，所述磺酸酐是甲磺酸酐或甲苯磺酸酐。
需要時通式(V)的中間體可以與反應(yīng)中所用酐對應(yīng)的酸的鹽形式分離，或者可使之在所述反應(yīng)介質(zhì)中與2-巰基苯并咪唑衍生物(III)反應(yīng)。
本發(fā)明方法的步驟b)在有機溶劑如氯化溶劑、醚或醇(優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷或甲醇)中在10和40℃之間的溫度下在堿(優(yōu)選三乙胺或甲醇鈉)存在下進(jìn)行。需要時所得通式(I)的化合物可以固體形式分離，使之在水/醇中優(yōu)選在短鏈醇中或在水/丙酮中沉淀。
通式(I)的化合物適合作為中間體用于合成[[(取代的吡啶基}甲基]亞磺酰]苯并咪唑衍生物，尤其是治療活性的化合物如奧美拉唑、lansoprazol、rabeprazol和pantoprazol。為此，通過常規(guī)方法如在適合的溶劑中在鉬催化劑存在下用氧化劑如過氧化氫或過碳酸鈉使通式(I)的化合物中存在的硫醚基氧化成亞砜基。如果所述起點是其中R2為硝基或鹵素的式(I)化合物，則在進(jìn)行所述氧化之前用相應(yīng)的烷氧基取代所述硝基或鹵素。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1為氫或甲基；R2為硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羥丙氧基或3-氯丙氧基；R3為甲基或甲氧基；和R4為氫、甲氧基或二氟甲氧基的那些。
式(V)化合物是本發(fā)明另一目的。這些化合物可通過式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物與通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或通式(R7SO2)2O的磺酸酐(其中R6和R7如前面所述)反應(yīng)獲得，需要時可以此反應(yīng)中所用酐的相應(yīng)酸的鹽形式分離。
式(V)化合物適合在通式(I)的[[(取代的吡啶基}甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的合成中用作中間體。
一具體實施方案中，式(V)的中間體選自其中R1為氫或甲基；R2為硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羥丙氧基或3-氯丙氧基；R3為甲基或甲氧基；和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。一具體實施方案中，式(V)化合物是其中R1為氫；R2為硝基；R3為甲基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。另一實施方案中，式(V)化合物是其中R1為甲基；R2為硝基；R3為甲基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。另一具體實施方案中，式(V)化合物是其中R1為氫；R2為硝基或氯；R3為甲氧基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(V)化合物。
以下實施例用于說明本發(fā)明而不意味著其界限的限定。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的獲得方法， 其中R1、R3和R4獨立地為氫、有1至6個碳原子的烷基、有1至6個碳原子的烷氧基、或有1至6個碳原子的氟代烷氧基，和R2為硝基、鹵素、有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n為1和6之間的整數(shù)，包括端值，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基，包括a)使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物 其中R1、R2和R3如前面所述，與(i)通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O的磺酸酐在有機溶劑中反應(yīng)，其中R6為鹵代烷基，R7為烷基、鹵代烷基或可選地被烷基取代的芳基，提供通式(V)的中間體或相應(yīng)的鹽 其中R1、R2和R3如前面所述，R5為OCOR6或OSO2R7，其中R6和R7如前面所述；和b)使所述通式(V)的中間體與通式(III)的2-巰基苯并咪唑衍生物 其中R4如前面所定義，在有機溶劑中在堿存在下反應(yīng)，得到通式(I)的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟a)中所用有機溶劑選自氯化溶劑和醚。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述有機溶劑是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或1，1，1-三氯乙烷。
4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)在20和90℃之間的溫度下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟a)在60和84℃之間的溫度下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性羧酸酐是三氟乙酸酐。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述磺酸酐是甲磺酸酐或甲苯磺酸酐。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟b)中所述有機溶劑選自氯化溶劑、醚和醇。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述有機溶劑是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷或甲醇。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述通式(V)的中間體在與步驟a)中所用相同的反應(yīng)介質(zhì)中與通式(III)的2-巰基苯并咪唑衍生物反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述通式(V)的中間體或其相應(yīng)的鹽在與通式(III)的2-巰基苯并咪唑衍生物反應(yīng)之前分離。
12.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)在10和40℃之間的溫度下進(jìn)行。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是三乙胺或甲醇鈉。
14.權(quán)利要求1的方法，其中通過在水/醇或水/丙酮中沉淀以固體形式分離所述通式(I)的化合物。
15.一種有治療活性的[[(取代的吡啶基)甲基]亞磺酰]苯并咪唑衍生物的獲得方法，包括使通過權(quán)利要求1至14之任一方法獲得的通式(I)的[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物中存在的硫醚基氧化。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物是其中R2為硝基或鹵素的通式(I)的化合物，所述方法包括在進(jìn)行所述通式(I)化合物中存在的硫基的氧化之前用相應(yīng)的烷氧基取代所述硝基或鹵素，得到其中R2為有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8的通式(I)化合物，其中n為1和6之間的整數(shù)，包括端值，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基。
17.一種通式(V)的化合物及其相應(yīng)的鹽 其中R1和R3獨立地為氫、有1至6個碳原子的烷基、或有1至6個碳原子的烷氧基；R2為硝基、鹵素、有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n為1和6之間的整數(shù)，包括端值，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基；和R5為OCOR6或OSO2R7，其中R6為鹵代烷基，R7為烷基、鹵代烷基或可選地被烷基取代的芳基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為氫或甲基；R2為硝基、氯、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羥丙氧基或3-氯丙氧基；R3為甲基或甲氧基；和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為氫；R2為硝基；R3為甲基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為甲基；R2為硝基；R3為甲基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為氫；R2為硝基或氯；R3為甲氧基和R5為三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
22.權(quán)利要求17至21之任一的通式(V)化合物的獲得方法，包括使通式(IV)的甲基吡啶的N-氧化物 其中R1和R3獨立地為氫、有1至6個碳原子的烷基、或有1至6個碳原子的烷氧基；R2為硝基、鹵素、有1至6個碳原子的烷氧基、有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、或-OR-(CH2)n-OR8，其中n為1和6之間的整數(shù)，包括端值，R8代表氫或有1至6個碳原子的烷基；與(i)通式(R6CO)2O的活性羧酸酐或(ii)通式(R7SO2)2O的磺酸酐在有機溶劑中反應(yīng)，其中R6為鹵代烷基，R7為烷基、鹵代烷基或可選地被烷基取代的芳基。
全文摘要
[[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物(I)的獲得方法，其中R
文檔編號C07D213/61GK1427836SQ01808879
公開日2003年7月2日 申請日期2001年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月14日
發(fā)明者L·考彼, M·R·伯蘭格爾 申請人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司