專利名稱：ICE/ced－3族的半胱氨酸蛋白酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為白介素-1β轉(zhuǎn)化酶和相關(guān)的蛋白酶的抑制劑(“半胱氨酸蛋白酶的ICE/ced-3家族”)的新類型的化合物以及含有這些化合物的藥物組合物和這種藥物組合物的使用方法。
背景技術(shù)：
白介素1(“IL-1”)是一種主要的促炎和免疫調(diào)控蛋白，它能激發(fā)成纖維細(xì)胞分化和增殖；滑液細(xì)胞和軟骨細(xì)胞生產(chǎn)前列腺素、膠原酶和磷脂酶；嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞脫粒；以及嗜中性粒細(xì)胞的活化，參見Oppenheim，J.H.等人，Immunology Today，745-56(1986)。因此，白介素1與慢性和急性炎癥和自身免疫疾病的發(fā)病相關(guān)，作為炎性反應(yīng)的一部分，IL-1主要由外周血單核細(xì)胞生成。參見Mosely，B.S.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，844572-4576(1987)；Lonnemann，G.等人，Eur.J.Immunol.，191531-1536(1989)。
IL-1β是以一種沒有生物活性的前體proIL-1β形式被合成出來的，用一種介于Asp-116和Ala-117之間的被稱為白介素1β轉(zhuǎn)化酶(“ICE”)的半胱氨酸蛋白酶切割proIL-1β，得到能在人的血清和滑液中找到的具有生物活性的C-末端片段，參見Sleath，P.R.等人，J.Biol.Chem.，26514526-14528(1992)；A.D.Howard等人，J.Immunol.，1472964-2969(1991)。
ICE是一種主要位于單核細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶。ICE，特別是其同源物除了具有促進(jìn)IL-1β的促炎和免疫調(diào)控性能外，它們似乎還與細(xì)胞死亡或編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)有關(guān)，參見Yuan，J.等人，Cell，75641-652(1993)；Miura，M等人，Cell，75653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.等人，J.Cell Biochem.，17B117(1993)。特別是，認(rèn)為ICE或ICE/ced-3同源物與神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥和帕金森氏癥中編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)有關(guān)，參見Marx，J.和M.Baringa，Science，259760-762(1993)；Gagliardini，V.等人，Science，263826-828(1994)。
因此，可使用ICE/ced-3家族的半胱氨酸蛋白酶抑制劑作為治療劑治療的疾病包括傳染病例如腦膜炎和輸卵管炎；膿毒性休克、呼吸道疾病；炎癥例如關(guān)節(jié)炎、膽管炎、結(jié)腸炎、腦炎、endocerolitis、肝炎、胰腺炎和再灌注損傷、局部缺血性疾病例如心肌梗塞、中風(fēng)和局部缺血性腎臟病；基于免疫的疾病，例如過敏；自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥；骨疾病；和某些神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥和帕金森氏癥。這樣的抑制劑也可用于化療和放療后造血細(xì)胞的再增多(repopulation)，并可用于在器官移植中延長器官的生存能力。
ICE/ced-3抑制劑代表了一類可用于控制上述疾病的化合物。已經(jīng)對ICE的肽和肽基抑制劑作了描述。然而，這樣的抑制劑典型地具有不利的藥理性能例如口服吸收差、穩(wěn)定性差和代謝迅速，參見Plattner，J.J.和D.W.Norbeck的Drug Discovery Technologies，C.R.Clark和W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126。這些不利的性能妨礙了把它們開發(fā)成有效的藥物的可能。
因此，需要有能有效地抑制ICE/ced-3家族蛋白酶的作用、能用作預(yù)防不期望的編程性細(xì)胞死亡并且用于治療慢性和急性IL-1介導(dǎo)的疾病例如炎癥、自身免疫疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物的化合物。本發(fā)明滿足了這種需要并且進(jìn)一步提供了其它有關(guān)的優(yōu)點。
發(fā)明概述總體上，本發(fā)明的化合物包括亞磺酰氨基(sulfonamido)(NHSO2)或sulfinamido(NHSO)修飾的(N-取代的)草氨酰作為二肽類似物。所得的化合物的性能好于它們的多肽對應(yīng)物，例如具有改善的細(xì)胞滲透性或改善的吸收能力和代謝穩(wěn)定性，從而增強了生物可利用度。
本發(fā)明的一個方面是下式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中A、B、R、R1、p和q如下所定義。
本發(fā)明的另一個方面是包含一種上述式I的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另外一個方面涉及一種治療自身免疫疾病的方法，包括給需要這種治療的病人服用有效量的上述的一種藥物組合物。
本發(fā)明的另一個方面是一種治療炎癥的方法，包括給需要這種治療的病人服用有效量的上述的一種藥物組合物。
本發(fā)明的另外一個方面是一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括給需要這種治療的病人服用有效量的上述的一種藥物組合物。
本發(fā)明的另一個方面是一種預(yù)防患有與局部缺血性損傷有關(guān)的疾病的病人發(fā)生局部缺血性損傷的方法，包括給需要這種治療的病人服用有效量的上述的一種藥物組合物。
本發(fā)明的另外一個方面是一種擴張造血細(xì)胞群和/或增強其生存力的方法，使細(xì)胞與有效量的上述一種藥物組合物接觸。包含在本發(fā)明方法中的細(xì)胞群包括(但是不限于)粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和用于細(xì)胞輸注的血小板。
本發(fā)明的另一個方面是一種延長從捐獻(xiàn)者身上取下用于將來移植手術(shù)中的器官生存力的方法，包括把有效量的上述的一種藥物組合物用于器官，從而使器官的生存力比未經(jīng)處理的器官延長。器官可以是完整的器官或者是從器官得到的單個的細(xì)胞(例如單個的胰島細(xì)胞、單個的多巴胺能神經(jīng)元、血細(xì)胞或造血細(xì)胞)。
通過參考下列的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其它方面將變得很明顯。
本發(fā)明的詳細(xì)描述如上所述，本發(fā)明的一個方面是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中p是1或2；q是1或2；R和R1相同或不同，并且獨立地為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基、取代的(雜芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；A是式IIa-i的天然或非天然氨基酸 B是氫原子、氘原子、烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、(CH2)n(取代的1或2-萘基)、(CH2)n(雜芳基)、(CH2)n(取代的雜芳基)、鹵代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(雜芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是一個式IIIa-c的基團(tuán) 并且其中R1a和R1b相同或不同，并且在每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基或取代的(雜芳基)烷基，條件是R1a和R1b不能同時為氫；在每次出現(xiàn)時每個R1c為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基或取代的(雜芳基)烷基；R3是C1-6低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C＝NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(雜芳基)，其中雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；R3a是氫或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整數(shù)；R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、環(huán)烷基或苯并稠合的環(huán)烷基；R5是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R6是氫、氟、氧代、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；R7是氫、氧代(即＝O)、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R8是低級烷基、環(huán)烷基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或COR9；R9是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)、OR12或NR13R14；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R11是低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R12是低級烷基、環(huán)烷基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R13是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R14是氫或低級烷基；或者R13與R14一起形成一個5-7元碳環(huán)或雜環(huán)，例如嗎啉或N-取代的哌嗪；R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(雜芳基)；R16和R17獨立地為低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(環(huán)烷基)烷基；R18和R19獨立地為氫、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或者R18和R19一起為-(CH＝CH)2-；R20是氫、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；R21、R22和R23獨立地為氫或烷基；X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；Y1是O或NR23；Y2是CH2、O或NR23；a是0或1，并且b是1或2，條件是當(dāng)a是1時，則b是1；c是1或2，條件是當(dāng)c是1時，則a是0，并且b是1；m是1或2；并且n是1、2、3或4。
這里所用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的C1-C10碳鏈，例如甲基、乙基、叔丁基、異丙基、正辛基等。術(shù)語“低級烷基”是指直鏈或支鏈的C1-C6碳鏈，例如甲基、乙基、異丙基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指全飽和的或部分不飽和的單-、雙-或三環(huán)，這樣的環(huán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基(adamantyl)、環(huán)辛基、順式或反式十氫化萘、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯、環(huán)己-1-烯基、環(huán)戊-1-烯基、1，4-環(huán)辛二烯基等。
術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”具體是指被上述環(huán)烷基環(huán)之一取代的上述烷基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括(環(huán)己基)甲基、3-(環(huán)丙基)-n-丙基、5-(環(huán)戊基)己基、6-金剛烷基)己基等。
術(shù)語“取代苯基”具體是指被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羧基、被保護(hù)的羧基、羧基甲基、被保護(hù)的羧基甲基、羥甲基、被保護(hù)的羥甲基、氨基、被保護(hù)的氨基、(單取代的)氨基、被保護(hù)的(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰氨基(carboxamide)、被保護(hù)的甲酰氨基、N-(低級烷基)甲酰氨基、被保護(hù)的N-(低級烷基)甲酰氨基、N，N-二(低級烷基)甲酰氨基、N-((低級烷基)磺?；?氨基、N-(苯磺?；?氨基或取代的或未取代的苯基，在后一種情況下得到聯(lián)苯基或萘基，或者是取代的苯環(huán)上的兩個相鄰的烷基取代基一起形成一個環(huán)烷基而得到例如四氫萘基或二氫茚基。
術(shù)語“取代的苯基”的例子包括一、二、三、四或五鹵苯基，例如2-、3-或4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-、3-或4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2，3，4，5-四氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基等；一或二(羥基)苯基，例如2-、3-或4-羥基苯基、2，4-二羥基苯基及其羥基被保護(hù)的衍生物等；硝基苯基，例如2-、3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2-、3-或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基，例如2-、3-或4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-、3-或4-(異丙基)苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基、2-、3-或4-(異丙氧基)苯基、2-、3-或4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2-、3-或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或(被保護(hù)的羧基)苯基，例如2-、3-或4-羧基苯基或2，4-二(被保護(hù)的羧基)苯基；一或二(羥甲基)苯基或(被保護(hù)的羥甲基)苯基，例如2-、3-或4-(被保護(hù)的羥甲基)苯基或3，4-二(羥甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(被保護(hù)的氨基甲基)苯基，例如2-、3-或4-(氨基甲基)苯基或2，4-(被保護(hù)的氨基甲基)苯基；或一或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如2，3或4-(N-(甲基磺?；被?)苯基。還有，術(shù)語“取代的苯基”代表其中的取代基是不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等。
術(shù)語“苯基烷基”是指與上述的烷基之一連接的一個上述的苯基，術(shù)語“取代的苯基烷基”是指苯基或烷基中的一個或兩個被一個或多個上述的取代基取代，這樣的基團(tuán)的例子包括2-苯基-1-氯乙基、2-(4’-甲氧基苯基)乙基、4-(2’，6’-二羥基苯基)正己基、2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正戊基、3-(2’，6’-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-氨基芐基、6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4’-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基、5-苯基-3-氧代正戊-1-基、(4-羥基萘-2-基)甲基等。
術(shù)語“取代的萘基”是指被一個或多個上面定義的取代基取代的萘基，而術(shù)語“(1或2-萘基)烷基”是指與上述的烷基之一連接的萘-(1或2)-基。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，這些術(shù)語也可以用于描述一個或多個相同或不同的鹵素。在本發(fā)明中，優(yōu)選的鹵素原子是氯和氟。
術(shù)語“芳基”是指五元和六元芳香碳環(huán)，優(yōu)選六元環(huán)。
術(shù)語“雜芳基”是指含有1-4個雜原子例如氧、硫和/或氮原子，特別是只含有N原子或者還含有硫或氧環(huán)原子的任選取代的五元或六元芳香雜環(huán)。
下列環(huán)體系是術(shù)語“雜芳基”(不論是取代的，還是未取代的)所代表的雜環(huán)基的代表性的例子噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑并、1，5-[b]噠嗪基和嘌呤基以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
上述任選取代的雜芳基環(huán)的取代基是1-3個鹵素原子、三鹵代甲基、氨基、被保護(hù)的氨基、氨基鹽、單取代的氨基、二取代的氨基、羧基、被保護(hù)的羧基、羧酸鹽、羥基、被保護(hù)的羥基、羥基的鹽、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、取代的(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基和取代的苯基烷基。
雜芳基的取代基如上述所定義，或者如下所述。與上述雜芳基的取代基結(jié)合使用時，“三鹵代甲基”可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基、“低級烷氧基”是指C1-C4烷氧基，同樣地，“低級烷硫基”是指C1-C4烷硫基。術(shù)語“取代的低級烷基”是指被1-3個羥基、被保護(hù)的羥基、氨基、被保護(hù)的氨基、氰基、鹵素原子、三氟甲基、單取代的氨基、二取代的氨基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、被保護(hù)的羧基、羧酸鹽、氨基鹽和/或羥基鹽取代的上述定義的低級烷基。
與上述雜芳基環(huán)的取代基結(jié)合使用時，術(shù)語“取代的(環(huán)烷基)烷基”和“取代的環(huán)烷基”如上所定義，被與上述“取代的烷基”中所列的同樣的基團(tuán)取代。術(shù)語“(單取代的)氨基”是指含有被一個選自苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7?；?、C2-C7鏈烯基、C2-C7的取代的鏈烯基、C2-C7鏈炔基、C7-C16烷基芳基、C7-C16的取代的烷基芳基和雜芳基的取代基的氨基。(單取代的)氨基還可以含有一個術(shù)語“被保護(hù)的(單取代的)氨基”中所包含的氨基保護(hù)基。術(shù)語“(二取代的)氨基”是指含有被兩個選自苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1-C7?；?、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈炔基、C7-C16烷基芳基、C7-C16的取代的烷基芳基和雜芳基的取代基的氨基。兩個取代基可以相同或不同。術(shù)語“雜芳基(烷基)”代表在任何位置上被上述定義的雜芳基取代基的上述定義的烷基。
而且，上述任選取代的五元或六元雜環(huán)和上述的環(huán)烷基環(huán)可以選擇性地與一個具有芳香性的五元或六元芳基或雜芳基環(huán)體系稠合，例如環(huán)可以任選地與一個五元或六元芳香環(huán)體系例如吡啶或三唑環(huán)系稠合，優(yōu)選與一個苯環(huán)稠合。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與羧酸根陰離子形成的鹽，包括與有機和無機陽離子、例如選自堿金屬和堿土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇和鈣)的陽離子、銨離子、和有機陽離子(例如二芐基銨、芐基銨、2-羥乙基銨、雙(2-羥乙基)銨、苯基乙基芐基銨、二芐基乙二銨等)形成的鹽。上述術(shù)語所包括的其它陽離子包括質(zhì)子化形式的普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺的質(zhì)子化形式、質(zhì)子化形式的堿性氨基酸例如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。而且，該術(shù)語還指由羧酸和氨基形成的兩性離子形式的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的用于羧酸陰離子的陽離子是鈉陽離子。該術(shù)語還包括通過標(biāo)準(zhǔn)的酸堿反應(yīng)與堿性基團(tuán)(例如氨基)形成的鹽以及包括與有機酸或無機酸形成的鹽。這樣的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、富子酸、棕櫚酸、膽酸pamoic，粘酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等酸。
式I的化合物也可以以溶劑化物和水合物形式存在，因此，這些化合物可以與例如水合水或一種、幾種或母液溶劑分子的任何組份一起結(jié)晶。這樣的化合物的溶劑化物和水合物包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
這里所用的術(shù)語“羧基保護(hù)基”是指通常用于阻斷或保護(hù)羧基同時使反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上發(fā)生的羧基的一種酯衍生物。這種羧基保護(hù)基的例子包括叔丁基、芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲基二氧基芐基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、對甲苯磺?；一?、4-硝基芐基磺?；一⑾┍?、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基等基團(tuán)。所用的羧基保護(hù)基的種類不是關(guān)鍵，只要衍生的羧酸能在后續(xù)的反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定并且能夠在適當(dāng)?shù)臅r候除去而不破壞分子的其余部分。這些基團(tuán)的其它例子可以分別在C.B.Reese和E.Haslam的“Protective Groups in Organic Chemistry，”J.G.W.McOmie，Ed.，P1enum Press，New York，NY，1973，第五章以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis，”第2版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第五章找到，在此通過參考文獻(xiàn)引入。相關(guān)的術(shù)語是“受保護(hù)的羧基”，它是指被上述的一種羧基保護(hù)基取代的羧基。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指與羥基鍵合的易于消去的基團(tuán)，例如四氫吡喃(THP)基、2-甲氧基丙-2-基、1-乙氧基乙-1-基、甲氧基甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基硫甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、芐基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
羥基保護(hù)基的其它例子分別如C.B.Reese和E.Haslam的“Protective Groups in Organic Chemistry，”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第3和第4章以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis，”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第2和第3章中所述。一種優(yōu)選的羥基保護(hù)基是四氫吡喃(THP)基。相關(guān)的術(shù)語“受保護(hù)的羥基”是指被上述的一種羥基保護(hù)基取代的羥基。
這里所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”是指通常用于阻斷或保護(hù)氨基官能團(tuán)同時使反應(yīng)在化合物的其它官能團(tuán)上發(fā)生的氨基的取代基。術(shù)語“被保護(hù)的(單取代的)氨基”是指在單取代的氨基氮原子上有一個氨基保護(hù)基。
這種氨基保護(hù)基的例子包括甲?；?“For”)、三苯甲基、苯二酰亞氨基、三氯乙酰基、三氟乙?；⒙却阴；宕阴；偷獯阴；?、脲型保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(“Boc”)、2-(4-聯(lián)苯基)丙基-2-氧基羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基-2-氧基羰基(“Poc”)、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧基羰基、1，1-聯(lián)苯基乙基-1-氧基羰基、1，1-聯(lián)苯基丙基-1-氧基羰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基-2-氧基羰基(“Ddz”)、2-(對甲苯基)丙基-2-氧基羰基、環(huán)戊烷基氧基羰基、1-甲基環(huán)戊烷基氧基羰基、環(huán)己烷基氧基羰基、1-甲基環(huán)己烷基氧基羰基、2-甲基環(huán)己烷基氧基羰基、2-(4-甲苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲磺?；?乙氧基羰基、(2-三苯基膦基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基芐基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環(huán)丙基甲氧基羰基、異冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基、芐基氧基羰基(“Cbz”)、4-苯基芐氧基羰基、2-甲基芐氧基羰基、α-2，4，5-四甲基芐氧基羰基(“Tmz”)、4-甲氧基芐氧基羰基、4-氟芐氧基羰基、4-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、2-氯芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、3-溴芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-氰基芐氧基羰基、4-(癸氧基)芐氧基羰基等；苯甲酰基甲磺?；?，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?“PMC”)、二硫代琥珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基亞氧硫基(“Nps”)、二苯基膦氧化物等氨基保護(hù)基。所用的氨基保護(hù)基的種類不是關(guān)鍵，只要氨基的基團(tuán)能在后續(xù)的反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定并且能夠在適當(dāng)?shù)臅r候除去而不破壞分子的其余部分。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是Boc、Cbz和Fmoc。上述術(shù)語所包括的氨基保護(hù)基的其它例子是有機合成和多肽領(lǐng)域中熟知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis，”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第7章，M.Bodanzsky在“Principles of Peptide Synthesis，”第1和第2修訂版，Springer-Verlag，New York，NY，1984 and 1993以及J.M.Stewart和J.D.Young在“Solid Phase PeptideSynthesis，”第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984、E.Atherton和R.C.Shephard在“Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach”IRL Press，Oxford，England(1989)中所述，在此通過參考文獻(xiàn)引入。有關(guān)的術(shù)語“受保護(hù)的氨基”的定義為被上述的一種氨基保護(hù)基取代的氨基。
術(shù)語“天然和非天然的氨基酸”是指天然存在的氨基酸和其它肽化學(xué)領(lǐng)域中制備天然存在的肽的合成類似物時常用的非蛋白原α-氨基酸，包括D和L-型。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鳥氨酸和賴氨酸。非天然α-氨基酸的例子包括羥基賴氨酸、瓜氨酸、犬尿氨酸、(4-氨基苯基)丙氨酸、3-(2’-萘基)丙氨酸、3-(1’-萘基)丙氨酸、甲硫氨酸砜、(叔丁基)丙氨酸、(叔丁基)甘氨酸、4-羥基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘氨酸、乙烯基丙氨酸、丙炔基甘氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、甲狀腺原氨酸、6-羥基色氨酸、5-羥基色氨酸、3-羥基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟甲基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸、3，4-二甲氧基苯丙氨酸、3-(2’-噻唑基)丙氨酸、鵝膏蕈氨酸、1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸、1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸、使君子氨酸(guisqualicacid)、3-(三氟甲基苯基)丙氨酸、(環(huán)己基)甘氨酸、硫代組氨酸、3-甲氧基酪氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、別異亮氨酸、高精氨酸、硫代脯氨酸、脫氫脯氨酸、羥基脯氨酸、高脯氨酸、二氫吲哚-2-甲酸、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸、1，2，3，4-四氫喹啉-2-甲酸、α-氨基正丁酸、環(huán)己基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、在苯基的鄰-、間-或?qū)ξ簧媳灰粋€或兩個下列基團(tuán)取代一次(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素原子或硝基，或者是被一個亞甲基二氧基取代一次；β-2和3-噻吩基丙氨酸；β-2和3-呋喃基丙氨酸；β-2-、3-和4-吡啶基丙氨酸；β-(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸；β-(1-和2-萘基)丙氨酸；絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物；S-烷基化的半胱氨酸、S-烷基化的高半胱氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯；3-(磺基)酪氨酸、3-(羧基)酪氨酸、3-(磷酸)酪氨酸、酪氨酸的4-甲磺酸酯、酪氨酸的4-甲基磷酸酯、3，5-二碘代酪氨酸、3-硝基酪氨酸、ε-烷基賴氨酸和δ-烷基鳥氨酸。這些氨基酸中的任何一個可以在α-位上含有一個甲基取代基，在α-氨基側(cè)鏈的芳香烴殘基的任何位置上被一個鹵素取代，或者在側(cè)鏈殘基的O、N或S原子上含有一個合適的保護(hù)基。合適的保護(hù)基如上所述。
可以用合適的官能團(tuán)對本發(fā)明的化合物進(jìn)行修飾以增強生物選擇性。這些修飾是本領(lǐng)域中已知的，包括能增大向給定的生物體系(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透性、能增大口服利用度、能增大溶解度以便于注射給藥、能改變代謝和改變排泄速率的性能。另外，可以把化合物變?yōu)榍八巹┬褪沟糜捎趯η八幍拇x作用或其它生物化學(xué)過程而在病人體內(nèi)產(chǎn)生所要的化合物。一些前藥劑型的例子包括包含酮或醛基、特別是出現(xiàn)于式I中以“A”表示的基團(tuán)或與以“A”所表示的基團(tuán)連接的改性的天冬氨酸殘基中的酮或醛基的縮醛、縮酮、肟和腙形式的化合物。
對于式I的p和q基團(tuán)，典型的實例包括其中q是1并且p是2的化合物。
針對式I中的R和R1基團(tuán)，本發(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中R是低級烷基；并且R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基。
更典型地，針對式I中的R和R1基團(tuán)，本發(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中R是甲基；并且R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基或(1或2-萘基)烷基。
針對式I中的A基團(tuán)，本發(fā)明的化合物包括式IIa的化合物，其中R3是低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；
R3a是氫；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R11是低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且n＝1-4，并且m＝1或2。
針對式I中的A基團(tuán)，本發(fā)明的化合物還包括式IIb的化合物，其中R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、環(huán)烷基或2-二氫茚基(indanyl)；并且m＝1或2。
針對式I中的A基團(tuán)，另一組化合物包括式IId的化合物，其中R6是氫、氟、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10或SR11；R10和R11獨立地為環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且n＝1-4。
針對式I中的A基團(tuán)，第四組化合物包括式IIe的那些化合物，其中R7是氫、氧代、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且X＝CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
針對式I中的A基團(tuán)，另一組化合物包括式IIh的那些化合物，其中a＝0，并且b＝1或2。
針對式I中的B基團(tuán)，本發(fā)明的化合物包括下列式I的那些化合物，其中B是氫、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子；R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(雜芳基)；并且R16和R17獨立地為烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(環(huán)烷基)烷基。
針對式I中的B基團(tuán)，另一組化合物包括下列式IIIa-c的那些化合物，其中Y1是O或NR23；Y2是CH2、O或NR23；R18和R19獨立地為氫、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH＝CH)2-；R20是氫、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基或(CH2)n(取代的苯基)；并且R21、R22和R23獨立地為氫或烷基。
式I的化合物可以使用常規(guī)的技術(shù)和下列反應(yīng)方案合成。為了合成式I的化合物，在下列的反應(yīng)方案中，q為1，其中q為2的相應(yīng)的化合物可以通過使用相應(yīng)的亞乙基(-CH2CH2-)原料代替亞甲基(-CH2-)基團(tuán)按照同樣的方式進(jìn)行合成。
反應(yīng)方案
在上述方案1中，R2代表氫或羧基保護(hù)基，其中羧基保護(hù)基如上所定義?！癙G1”代表一種氨基保護(hù)基，“PG2”代表一種羥基保護(hù)基，而“A”代表上述式IIa-IIi的天然或非天然氨基酸。
式V的改性的天冬氨酸可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，參見例如歐洲專利申請519,748、PCT專利申請?zhí)朠CT/EP92/02472、PCT專利申請?zhí)朠CT/US91/06595、PCT專利申請?zhí)朠CT/US91/02339、歐洲專利申請623,592、世界專利申請?zhí)朩O93/09135、PCT專利申請?zhí)朠CT/US94/08868、歐洲專利申請623,606、歐洲專利申請618,223、歐洲專利申請533,226、歐洲專利申請528,487、歐洲專利申請618,233、PCT專利申請?zhí)朠CT/EP92/02472；世界專利申請?zhí)朩O93/09135；PCT專利申請?zhí)朠CT/US93/03589和PCT專利申請?zhí)朠CT/US93/00481，在此通過參考文獻(xiàn)引入。例如，在步驟A中，把式IV的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槠滗宕谆?，然后在一種無機堿例如碳酸鉀或氟化鉀存在下，在一種惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中用R15Z-H、(芳基)-CO2H、(雜芳基)-CO2H或R16(R17)PO2H處理，得到相應(yīng)的式V的中間體，其中B分別是CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(雜芳基)或CH2OPO(R16)R17。
用氫化物還原劑例如硼氫化鈉還原式V中的羰基(步驟B)，得到醇的非對映立體異構(gòu)體混合物，進(jìn)一步用前面引用的羥基保護(hù)基(PG2)把醇保護(hù)起來。
步驟D中的偶聯(lián)反應(yīng)在一種標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)的組合(combination)以及BOP(苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽)試劑、pyBOP(苯并三唑基氧基-三(N-吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸鹽)、HATU(O-7-氮雜苯并三唑-1-基-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽)、HBTU(O-苯并三唑基四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽)和EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)試劑、1-乙基(3，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳二亞胺(EDAC)和HOBt的結(jié)合等存在下進(jìn)行，如J.Jone的“Amino Acid and Peptide Synthesis，”Steven G.Davis編輯，Oxford University Press，Oxford，pp.25-41(1992)；M.Bodanzky的“Principles of Peptide Synthesis，”Hafner等編輯，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.9-52和pp.202-251(1984)；M.Bodanzky的“Peptide Chemistry，APractical Textbook，”Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.55-73和pp.129-180；和Stewart和Young的“Solid Phase PeptideSynthesis，”Pierce Chemical Company，(1984)中所述，在此通過參考文獻(xiàn)引入。然后除去氨基保護(hù)基，使所得的胺與式IX的(N-取代的)草氨酸偶聯(lián)(步驟E)。這種偶聯(lián)反應(yīng)使用上述標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)反應(yīng)。
式X的羧酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋啺?sulfonimide)(步驟F)涉及使用本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件來除去羧基保護(hù)基(R2)。然后在THF中在室溫下用CDI(2當(dāng)量)處理所得的羧酸3小時，然后在DBU(2當(dāng)量)中在室溫下用H2NS(O)qR(2當(dāng)量)處理4小時。
在步驟G中，使式XI的磺酰亞胺中間體與TsOH(0.4當(dāng)量)在甲醇中在室溫下反應(yīng)30分鐘，使醇脫保護(hù)，通過使用Dess-Martin全碘代烷(periodinane)試劑和DCM在室溫下處理30分鐘，可以把后者轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式I的羰基。
本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的任何化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑(以后集中稱為“藥學(xué)上可接受的載體”)。可用于本發(fā)明的藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑包括但是不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如各種磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、鹽或電解質(zhì)，例如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽；膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、多芳基化合物、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和毛脂等。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服、以非腸胃方式服用、以吸入噴霧局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、面頰給藥、陰道給藥或通過植入藥庫方式給藥，優(yōu)選口服和非腸胃方式給藥。這里所用的術(shù)語“非腸胃的”包括皮下的、皮內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、動脈內(nèi)的、滑液內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、損害內(nèi)的和顱內(nèi)的注射或灌注技術(shù)。
藥物組合物可以以無菌的注射制劑例如無菌的注射水懸浮液或油懸浮液形式存在?？梢园凑毡绢I(lǐng)域中的已知技術(shù)使用合適的分散劑或加濕劑(例如吐溫80)和懸浮劑配制該懸浮液。無菌的注射制劑也可以是在無毒的非腸胃方式可以接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的注射溶液或懸浮液，例如是1，3-丁二醇的溶液。在可以使用的可接受的載體和溶劑中有甘露糖醇、水、林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，通常把無菌的固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和氣息的固定油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于配制注射制劑，因為它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是聚氧乙基化的油。這些油溶液或懸浮液還可以包含長鏈醇作為稀釋劑或分散劑。
可以以任何口服可以接受的劑型口服服用本發(fā)明的藥物組合物，這些劑型包括但是不限于膠囊、片劑和水性懸浮液和溶液。對于口服用的片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。典型地，也可以加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。以膠囊形式口服給藥時，可以使用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服水性懸浮液時，把活性組份與乳化劑和懸浮劑混合，如果需要的話，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
也可以以用于直腸給藥的栓劑形式施用本發(fā)明的藥物組合物。可以通過把本發(fā)明的化合物與一種在室溫下為固體但是在直腸溫度下為液體的合適的無刺激性的賦形劑混合來制備這些組合物。這種賦形劑包括但是不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
局部施用本發(fā)明的藥物組合物特別適用于當(dāng)所要的處理涉及易于接受局部給藥的表面或器官。對于皮膚的局部給藥，應(yīng)當(dāng)用一種包含懸浮于或溶解于載體的活性組份油膏來配制藥物組合物。用于局部施用本發(fā)明的化合物的載體包括但是不限于礦物油、液態(tài)石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，可以用一種包含懸浮于或溶于載體中的活性化合物的洗劑或霜來配制藥物組合物。合適的載體包括但是不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、多乙氧乙醚60、十六碳烷基酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二碳烷醇、芐醇和水。本發(fā)明的藥物組合物還可以通過局部給藥方式以直腸用栓劑或合適的灌腸制劑形式用藥到下腸道。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻腔用氣溶膠或吸入劑服用。這樣的組合物是按照制藥領(lǐng)域中熟知的技術(shù)制備的，并且可以制成鹽水溶液，使用芐醇或其它合適的防腐劑，使用吸收促進(jìn)劑來提高生物利用度，使用本領(lǐng)域中已知的氟代烴和/或其它增溶劑或分散劑。
可以把本發(fā)明的化合物與其它常用的消炎劑或基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂質(zhì)氧化酶抑制劑和除IL-1β之外的細(xì)胞因子拮抗劑一起使用。
也可以把本發(fā)明的化合物與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人α-干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸腦啡肽、α-干擾素、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮和rEPO)或前列腺素一起使用以預(yù)防或抵抗IL-1介導(dǎo)的疾病癥狀例如炎癥。
當(dāng)把本發(fā)明的化合物與其它藥劑一起使用進(jìn)行綜合治療時，可以讓病人依次地或同時服用它們。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種式I的化合物和上述的另一種治療劑或預(yù)防劑。
可以用本發(fā)明的藥物組合物治療或預(yù)防的疾病包括但是不限于炎癥、自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病，本發(fā)明的藥物組合物可用于抑制不希望發(fā)生的與局部缺血性損傷例如心臟(例如心肌梗塞)、大腦(例如中風(fēng))和腎臟(例如缺血性腎病)的局部缺血性損傷有關(guān)的編程性細(xì)胞死亡。作為本發(fā)明的藥物組合物具有抑制編程性細(xì)胞死亡能力的結(jié)果，它們也可以用于化療后病人的造血細(xì)胞群的再生。給需要這種治療的哺乳動物、這里也稱為病人(即患有炎癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病的病人以及進(jìn)行了化療需要再生造血細(xì)胞群的癌癥病人)服用有效量的上述藥物組合物的方法是本發(fā)明的另一個方面。最后，本發(fā)明的藥物組合物具有抑制編程性細(xì)胞死亡能力的另一個結(jié)果是，可以把它們用在延長用于移植的器官的生存力的方法中。
可以治療或預(yù)防的炎癥包括例如膿毒性休克、敗血病和成年人呼吸窘迫綜合癥。目標(biāo)自身免疫疾病包括例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、毒性彌漫性甲狀腺腫、自身免疫胃炎、胰島素依賴型糖尿病、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動性肝炎、重癥肌無力和多發(fā)性硬化癥。目標(biāo)神經(jīng)退行性疾病包括例如肌萎縮性單側(cè)硬化癥、早老性癡呆癥、帕金森氏癥和初級單側(cè)硬化癥。本發(fā)明的藥物組合物也可以用于促進(jìn)傷口愈合。與有害的編程性細(xì)胞死亡有關(guān)的疾病即與局部缺血性損傷有關(guān)的目標(biāo)疾病包括心肌梗塞、中風(fēng)和局部缺血性腎臟病。本發(fā)明的藥物組合物還可以用于治療傳染性疾病，特別是與病毒感染有關(guān)的疾病。
術(shù)語“有效量的”是指用于治療上述疾病的大約0.05mg-大約140mg/kg體重/天的數(shù)量級的劑量水平(典型地大約為2.5mg-大約7g/病人/天)。例如，服用大約0.01-50mg化合物/kg體重/天(大約0.5mg-大約3.5g/病人/天)可以有效地治療炎癥。
可以與載體物質(zhì)混合以生產(chǎn)單劑量劑型的式I化合物的數(shù)量將取決于被治療的主體和特定的給藥方式。例如，用于給人口服用的制劑可以包含0.5mg-5g的式I化合物和一種合適的方便數(shù)量的藥學(xué)上可接受的載體，該載體可以占組合物總量的5-95％。劑量單元一般將包含大約1mg-大約500mg式I的活性化合物。
然而，應(yīng)當(dāng)明白，任何特定病人的特定的“有效量的將取決于多種因素，包括所用的特定化合物的活性、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合和進(jìn)行預(yù)防或治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
雖然本發(fā)明的焦點在于本發(fā)明公開的化合物在預(yù)防和治療IL-1介導(dǎo)的疾病中的用途，然而本發(fā)明的化合物也可以用作其它半胱氨酸蛋白酶的抑制劑。
本發(fā)明的化合物也可以用作能有效地結(jié)合ICE/ced-3家族的半胱氨酸蛋白酶或其它半胱氨酸蛋白酶的商品試劑。作為商品試劑，本發(fā)明的化合物及其衍生物可用于阻斷目標(biāo)肽的酶解，或者可以把它衍生而與一種穩(wěn)定的樹脂結(jié)合成固定的底物用于親和色譜。以商品胱氨酸蛋白酶抑制劑為特征的這些和其它用途對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是顯而易見的。
為了使本發(fā)明能夠更易于被理解，提供了下列實施例。這些實施例的目的僅僅是為了詳細(xì)說明，不以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明的保護(hù)范圍的限定。
在下列的實施例中，質(zhì)子NMR光譜是在300MHz處得到的，化學(xué)位移是從內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的低場處得到的。
實施例1ICE/ced-3蛋白酶家族的活性的抑制試驗A.IC50值的測定基本上分別按照Thornberry等人(Nature，356768-774(1992))和Nicholson等人(Nature，37637-43(1995))的方法(在此通過參考文獻(xiàn)引入)，使用重組的ICE和CPP32酶，在96-孔微量滴定盤上進(jìn)行檢測式I化合物的活性的熒光酶試驗。底物是用于ICE試驗的乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)和用于CPP32、Mch2、Mch3和Mch5試驗的乙?；?Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。在室溫下在含有2mM DTT的ICE緩沖液(25mM HEPES，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10％蔗糖，pH7.5)中進(jìn)行兩次酶反應(yīng)。通過混合下列組份來進(jìn)行試驗50μl ICE、Mch2、Mch5、CPP32(濃度分別為18.8、38、8.1和0.153nM)或溶于含有8.0(ICE、Mch2、Mch3、CPP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE緩沖液中的Mch3(1個單位)酶；50μl式I的化合物或ICE緩沖液(對照組)；和100μl 20μM的底物。
在加入底物啟動反應(yīng)之前，先把要進(jìn)行試驗的酶和式I的化合物放在微量滴定盤的孔中，在室溫下預(yù)先溫育30分鐘。在室溫下通過使用360nm的激發(fā)波長測定在460nm處的熒光發(fā)射來監(jiān)測發(fā)熒光的AMC產(chǎn)物的生成1小時。取兩個(對照組)孔中熒光變化的平均數(shù)，以平均值作為抑制劑濃度的函數(shù)作圖，確定產(chǎn)生50％抑制率時抑制劑的濃度(IC50)。
B.離解常數(shù)Ki和不可逆抑制劑的不可逆速率常數(shù)k3的測定對于使用競爭性的不可逆抑制劑對ICE/ced-3家族的蛋白酶進(jìn)行的不可逆抑制，使用下式所代表的模型可以把在時間t時產(chǎn)物的生成表達(dá)為[P]t=[E]T([S]Ki[I]Ks)(ksk3)[1-e-k3t/(1+Ki[I](1+[S]Ks))]]]>方程1其中E、I、EI和E-I分別代表具有活性的酶、抑制劑、非共價的酶-抑制劑絡(luò)合物和共價的酶-抑制劑加合物。Ki值是可逆的結(jié)合步驟的總的離解常數(shù)，而k3是不可逆的速率常數(shù)。[S]和Ks值分別為底物的濃度和底物與酶結(jié)合的離解常數(shù)。[E]T是酶的總濃度。
實施例23S)-N-甲磺?；?3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨?；?纈氨?；鵠氨基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酰胺
化合物1是按照下列反應(yīng)方案制備的，其過程如下所述。

溴代甲基酮2在-10℃和氮氣氣氛下，把4-甲基嗎啉(0.76ml，6.9mmol)加入Fmoc-Asp(OBn)-OH(1)(2.05g，4.62mmol)在50ml干燥的THF中的溶液中，然后加入氯代甲酸異丁基酯(0.90ml，6.9mmol)，攪拌溶液20分鐘。過濾除去所得的白色沉淀，把濾液冷卻到0℃。在一個單獨的燒瓶中，在0℃和劇烈攪拌下，把1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(1.10g，7.44mmol)加入乙醚(14ml)和40％KOH(8ml)的混合物中。攪拌所得的混合物10)分鐘，分層。通過塑料的吸移管把乙醚層轉(zhuǎn)移到混合酸酐的THF中，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后加入48％HBr的水溶液(2.10ml)，用15分鐘把反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。所得的粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到1.70g(71％)2的白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.45-7.29(m，9H)，5.77(d，J＝9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.63-4.42(m，2H)，4.21(t，J＝6Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.97(ABXq，J＝17,5Hz，2H).
酮3在室溫下，把碘化鈉(205mg，1.37mmol)加入到2(3.39g，6.49mmol)在20ml丙酮中的溶液中，然后加入2，3，5，6-四氟苯酚的鉀鹽(1.39g，6.82mmol)中，攪拌所得的混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。所得的粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，用1∶1∶3的二氯甲烷/乙醚/己烷洗脫，得到3.32g(84％)3的白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.27(m，9H)，6.85-6.73(m，1H)，5.73(d，J＝9Hz，1H)，5.15-4.92(m，4H)，4.75-4.67(m，1H)，4.61-4.42(m，2H)，4.21(t，J＝6Hz，1H)，3.00(ABXq，J＝18,4Hz，2H).
醇4在0℃下，把硼氫化鈉(248mg，6.56mmol)加入到3(608mg，5.43mmol)在14ml干燥的甲醇和14ml干燥的THF中的溶液中，攪拌所得的混合物30分鐘。用飽和的氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷層，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到2.43g(73％)4的白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.78-7.74(m，2H)，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.44-7.27(m，9H)，6.87-6.75(m，1H)，5.62(d，J＝9Hz，0.3H)，5.44(d，J＝9Hz，0.2H)，5.29-5.23(m，0.5H)，5.16-5.11(m，1H)，4.69(d，J＝6Hz，1H)，4.59-4.37(m，4H)，4.30-4.04(m，3H)，3.35-3.09(m，1H)，2.94-2.41(m，2H).
THP醚5把3，4-二氫-2H-吡喃(0.55ml，6.0mmol)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(218mg，0.866mmol)加入到4(2.43g，3.99mmol)在20ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，在室溫下攪拌所得的溶液16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，先用15％乙酸乙酯-己烷洗脫，然后用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到1.71g(62％)5的無色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.76(d，J＝7Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.27(m，9H)，6.84-6.71(m，1H)，6.21(d，J＝9Hz，0.3H)，5.65(d，J＝9Hz，0.2H)，5.33-5.27(m，0.5H)，5.13(t，J＝3Hz，2H)，4.72-4.04(m，8H)，3.91-3.73(m，1H)，3.51-3.36(m，1H)，2.98-2.57(m，2H)，1.86-1.61(m，2H)，1.57-1.43(m，4H).
胺6在室溫下，把哌啶(0.75ml，7.6mmol)加入到5(1.70g，2.45mmol)在15ml干燥的DMF中的溶液中，攪拌所得的溶液5分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的氯化銨水溶液洗滌一次，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，先用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，然后用80％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到793mg(69％)6的無色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.39-7.29(m，5H)，6.82-6.70(m，1H)，5.15(s，2H)，4.78-4.63(m，1H)，4.53-4.26(m，2H)，4.03-3.79(m，2H)，3.71-3.43(m，2H)，2.80-2.43(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.57-1.45(m，4H).
二肽7把胺6(790mg，1.68mmol)和Fmoc-Ala-OH(578mg，1.86mmol)溶于40ml干燥的二氯甲烷中。向該溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(342mg，2.53mmol)，然后加入4-甲基嗎啉(0.30ml，2.7mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(391mg，2.04mmol)，在室溫下攪拌所得的混合物16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的氯化銨水溶液洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，用40％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到1.17g(91％)7的白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.76(d，J＝7Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，73.5-7.28(m，7H)，6.95-6.46(m，2H)，5.45-5.25(m，1H)，5.11-5.05(m，2H)，4.75-4.30(m，5H)，4.28-4.04(m，4H)，3.94-3.76(m，1H)，3.50-3.36(m，1H)，2.95-2.61(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)，1.54-1.41(m，4H)，1.39-1.32(m，3H).
胺8在室溫下，把哌啶(0.50ml，5.1mmol)加入到7(1.17g，1.53mmol)在10ml干燥的DMF中的溶液中，攪拌所得的溶液10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和的氯化銨水溶液洗滌一次，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式硅膠色譜純化，先用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，然后用20％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到806mg(97％)8的黃色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d8.01(d，J＝9Hz，0.35H)，7.93(d，J＝9Hz，0.24H)，7.64(d，J＝9Hz，0.17H)，7.56(d，J＝9Hz，0.24H)，7.38-7.28(m，5H)，6.83-6.70(m，1H)，5.17-5.06(m，2H)，4.76-4.24(m，4H)，4.23-4.03(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，2.95-2.61(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.59-1.41(m，4H)，1.29-1.25(m，3H).
草酰胺9在室溫下，把O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(308mg，0.809mmol)加入2-叔丁基苯基草氨酸(150mg，0.678mmol)在0.75ml干燥的NMP和1.7ml干燥的二氯甲烷中的溶液中。攪拌混合物15分鐘，然后加入8(365mg，0.672mmol)在1.5ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，然后加入二異丙基乙基胺(0.35ml，2.0mmol)，攪拌反應(yīng)混合物14小時，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的氯化銨水溶液洗滌一次，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。粗產(chǎn)物通過閃式色譜純化，用35％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到315mg(63％)9的無色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d9.57(s，0.4H)，9.54(s，0.6H)，8.11-7.95(m，2H)，7.44-7.24(m，7H)，7.21-7.13(m，1H)，6.96-6.50(m，2H)，5.13-5.07(m，2H)，4.77-4.05(m，6H)，3.97-3.77(m，1H)，3.55-3.39(m，1H)，2.96-2.62(m，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.55-1.37(m，16H).
酸10在氮氣氣氛下，把10％鈀/炭(76mg)加入到9(300mg，0.402mmol)的無水甲醇(7ml)溶液中，然后在通常的真空下把燒瓶抽空。在氫氣氣球下攪拌混合物30分鐘，然后通過C鹽過濾，用甲醇洗脫，濃縮溶液，得到249mg(94％)10的白色固體。
甲磺酰亞胺11在氮氣氣氛下，把1，1’-羰基二咪唑(124mg，0.766mmol)加入到10(249mg，0.380mmol)的干燥的THF(6ml)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物3小時。把混合物冷卻到0℃，加入甲磺酰胺(73mg，0.77mmol)，然后加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.115ml，0.77mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物4小時，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl溶液洗滌一次，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮。殘留物在二氯甲烷中再濃縮，得到271mg(97％)11的白色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d9.59-9.48(m，1H)，8.25-8.15(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，0.3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.28-7.13(m，2.4H)，6.93-6.87(m，0.3H)，6.85-6.71(m，1H)，4.75-4.33(m，4H)，4.27-4.01(m，3H)，3.87-3.43(m，1H)，3.28-3.23(m，3H)，2.93-2.56(m，2H)，1.86-1.68(m，2H)，1.55-1.39(m，16H).
醇12把對甲苯磺酸(21mg，0.11mmol)加入到11(202mg，0.275mmol)的無水甲醇(3ml)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮，得到166mg(93％)12的白色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d9.57-9.46(m，1H)，8.34(t，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.83-6.69(m，1H)，4.66-4.45(m，3H)，4.33-4.10(m，3H)，3.26(s，1.2H)，3.25(s，1.8H)，2.90-2.76(m，2H)，1.48-1.38(m，12H).
甲磺酰亞胺13(“化合物1”)把Dess-Martin全碘代烷(126mg，0.297mmol)加入到12(154mg，0.238mmol)在5ml干燥的二氯甲烷中的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鎂)并且濃縮，粗產(chǎn)物通過閃式色譜純化，先用60％乙酸乙酯-己烷洗脫，然后用80％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到114mg(74％)13的白色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.27-7.87(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，5.02-4.77(m，3H)，4.56-4.27(m，2H)，3.37(s，3H)，3.06-2.60(m，2H)，1.56-1.42(m，12H)；MS(ESI)m/e 645[(M+)-1].
實施例3具有代表性的化合物可以按照實施例2中提供的方法制備下列表1中所列的具有代表性的化合物。
表1具有代表性的化合物









實施例4具有代表性的化合物的活性按照實施例1中公開的方法對本發(fā)明的具有代表性的化合物(即化合物1)的活性進(jìn)行了評估。更具體地，使用實施例1中提供的方程測定了抑制劑(即化合物1)與ICE/ced-3家族蛋白酶結(jié)合的Ki值。針對各種濃度的抑制劑和底物連續(xù)進(jìn)行了60分鐘試驗。除了通過把酶加入底物-抑制劑混合物來啟動反應(yīng)之外，基本上按照與實施例1中所述相同的方式進(jìn)行試驗。按照方程1，通過把刺激產(chǎn)物AMC的生成作為時間的函數(shù)來得到Ki值。試驗結(jié)果如下列表2中所示，其中參考化合物是Cbz-ValAlaAsp-CH2F。
表2

雖然參考上述實施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，然而應(yīng)當(dāng)明白，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下可以作各種修飾。因此，本發(fā)明只受權(quán)利要求書的限制。
權(quán)利要求
1.具下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中p是1或2；q是1或2；R和R1相同或不同，并且獨立地為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基、取代的(雜芳基)烷基、R1a(R1b)N或R1cO；A是式IIa-i的天然或非天然氨基酸 B是氫原子、氘原子、烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、(CH2)n(取代的1或2-萘基)、(CH2)n(雜芳基)、(CH2)n(取代的雜芳基)、鹵代甲基、CO2R12、CONR13R14、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)、CH2OCO(雜芳基)或CH2OPO(R16)R17，其中Z是氧或硫原子，或者B是一個式IIIa-c的基團(tuán) 并且其甲R1a和R1b相同或不同，并且在每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基或取代的(雜芳基)烷基，條件是R1a和R1b不能同時為H；在每次出現(xiàn)時每個R1c為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、取代的(1或2-萘基)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、(雜芳基)烷基或取代的(雜芳基)烷基；R3是C1-6低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOR9、(CH2)nN(C＝NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)，(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(雜芳基)，其中雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和吲哚基；R3a是氫或甲基，或者R3和R3a一起是-(CH2)d-，其中d是2-6的整數(shù)；R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、環(huán)烷基或苯并稠合的環(huán)烷基；R5是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R6是氫、氟、氧代、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10、SR11或NHCOR9；R7是氫、氧代(即＝O)、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R8是低級烷基、環(huán)烷基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或COR9；R9是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)、OR12或NR13R14；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R11是低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R12是低級烷基、環(huán)烷基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R13是氫、低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；R14是氫或低級烷基；或者R13與R14一起形成一個5-7員碳環(huán)或雜環(huán)，例如嗎啉或N-取代的哌嗪；R15是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)或(CH2)n(雜芳基)；R16和R17獨立地為低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苯基烷基、取代的苯基烷基或(環(huán)烷基)烷基；R18和R19獨立地為氫、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或者R18和R19一起為-(CH＝CH)2-；R20是氫、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)；R21、R22和R23獨立地為氫或烷基；X是CH2、(CH2)2、(CH2)3或S；Y1是O或NR23；Y2是CH2、O或NR23；a是0或1，并且b是1或2，條件是當(dāng)a是1時，則b是1；c是1或2，條件是當(dāng)c是1時，則a是0，并且b是1；m是1或2；并且n是1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是低級烷基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)nNH2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)或(CH2)n(1或2-萘基)；并且R3a是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是苯基、取代的苯基、(CH2)m苯基、(CH2)m(取代的苯基)、環(huán)烷基或2-二氫茚基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R6是氫、氟、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、萘基、(CH2)n環(huán)烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代的苯基)、(CH2)n(1或2-萘基)、OR10或SR11。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R7是氫、氧代、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基或萘基；并且X＝CH2、(CH2)2、(CH2)3或S。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
11.權(quán)利要求10的化合物，其中a是0。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中B是氫、2-苯并噁唑基、取代的2-噁唑基、CH2ZR15、CH2OCO(芳基)或CH2OPO(R16)R17，并且其中Z是氧或硫原子。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中B是
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R18和R19獨立地為氫、烷基或苯基，或者R18和R19一起是-(CH＝CH)2-。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、萘基、取代的萘基、(1或2-萘基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基。
16.權(quán)利要求3的化合物，其中R3是甲基、異丙基、異丁基、環(huán)己基甲基、叔丁基、環(huán)己基或苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中B是CH2O(2，3，5，6-四氟苯基)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1-萘基，并且A是纈氨酸。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1-萘基，并且B是CH2O(2，3，5，6-四氟苯基)。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R是低級烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R是甲基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中q是1。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中p是2。
24.一種藥物組合物，包含一種權(quán)利要求的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
25.一種治療自身免疫疾病的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求24的藥物組合物。
26.一種治療炎癥疾病的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求24的藥物組合物。
27.一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求24的藥物組合物。
28.一種預(yù)防患有與局部缺血性損傷有關(guān)的疾病的病人發(fā)生局部缺血性損傷方法，包括給需要治療的病人服用有效量的權(quán)利要求24的藥物組合物。
29.一種增大造血細(xì)胞群或增強造血細(xì)胞存活的方法，包括使這些細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求24的藥物組合物接觸。
30.權(quán)利要求29的方法，其中細(xì)胞群是細(xì)胞輸注中所用的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或血小板。
31.一種延長從捐獻(xiàn)者身上取下的器官或來自器官的分離細(xì)胞生存力以用于將來移植手術(shù)中的方法，包括把有效量的權(quán)利要求24的一種藥物組合物用于器官或分離的細(xì)胞，從而使器官或分離的細(xì)胞的生存力比未經(jīng)處理的器官或分離的細(xì)胞延長。
32.權(quán)利要求31的方法，其中器官是完整的器官。
33.權(quán)利要求31的方法，其中分離的細(xì)胞是胰島細(xì)胞、多巴胺能神經(jīng)元、血細(xì)胞或造血細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及是具有結(jié)構(gòu)式(I)的新的草氨酰二肽ICE/ced－3家族抑制劑化合物，其中A、B、R、R
文檔編號C07D211/60GK1396909SQ01804371
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月13日
發(fā)明者R·J·特南斯基, P·L·格拉德斯通, K·J·托馬斯利 申請人:伊鄧藥品公司