專利名稱：應(yīng)用環(huán)醚制備影響葡萄糖耐量的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及葡萄糖耐量障礙例如糖尿病的調(diào)節(jié)。
胰腺不能分泌足夠量的胰島素引起II型糖尿病的發(fā)生。II型糖尿病之前通常有一段時期的胰島素抵抗。胰島素正常調(diào)節(jié)葡萄糖代謝能力的削弱引起胰島素抵抗。
糖原是肝臟和肌肉中糖類例如葡萄糖的主要聚合物，用于碳和能源貯藏以及作為保持血糖(即葡萄糖)穩(wěn)態(tài)的動態(tài)庫。已知葡萄糖的合成和降解都處于酶和激素水平的嚴格控制之下，并且已知許多疾病與糖原代謝障礙有關(guān)，包括糖尿病(arner，1990)。
糖原的分解可以通過若干代謝途徑進行。糖原可以被α-葡糖苷酶分解，產(chǎn)生游離葡萄糖分子。糖原也可以被糖原磷酸化酶降解，產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸，葡萄糖-1-磷酸可以被磷酸酶轉(zhuǎn)化成游離葡萄糖。(Larner，1990)。
糖原也可以經(jīng)脫水果糖途徑分解，在脫水果糖途徑中糖原被α-1，4-葡聚糖裂合酶轉(zhuǎn)化成1，5-脫水-D-果糖(“1，5AnFru”)(Yu等，1999)，然后1，5-脫水-D-果糖進一步進行代謝。這種代謝途徑的產(chǎn)物之一是1，5-脫水-D-葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)。1，5-脫水-D-葡萄糖醇見于人類的腦脊液和血漿中，并且可以分泌至尿中。正常人體內(nèi)1，5-脫水-D-葡萄糖醇水平為約20-40μg/ml血漿，但在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)1，5-脫水-D-葡萄糖醇水平降低為約0-10μg/ml血漿(Yamanouchi等，1989；Stickle和Turk，1997)。
已經(jīng)在大腸桿菌、真菌和藻類(有關(guān)綜述參見Yu等，1999)以及在大鼠肝臟(Kametani等，1996)中證實這種替代的糖原降解途徑。1，5-脫水-D-果糖以游離狀態(tài)存在，其存在水平例如為約0.4μg/g新鮮大鼠肝組織以及高達約1.9mg/g紅藻Gracillariopsis leameiformis新鮮組織(Broberg等，1999)。
為了了解糖尿病的分子基礎(chǔ)并且提供緩解葡萄糖不耐癥的治療藥物，人們進行了相當(dāng)大的努力。
按照本發(fā)明，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用包含環(huán)醚的藥物可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。最好是，所述環(huán)醚是1，5-脫水-D-果糖、或衍生自1，5-脫水-D-果糖或基于1，5-脫水-D-果糖。更詳細地說，所述環(huán)醚可以調(diào)節(jié)參與葡萄糖代謝的特定蛋白質(zhì)，例如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)或胰島素。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種用于或用作藥物的組合物，其中所述組合物包含一種調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的環(huán)醚。最好是，所述環(huán)醚通過參與葡萄糖代謝的蛋白質(zhì)起作用。
為了便于查閱，現(xiàn)在在合適的小節(jié)標(biāo)題下討論本發(fā)明的這些方面和其它方面。然而，每個小節(jié)的內(nèi)容不必限于每個特定小節(jié)。本發(fā)明的詳述方面一方面，本發(fā)明提供一種用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的藥物。
更具體地說，本發(fā)明提供應(yīng)用環(huán)醚生產(chǎn)治療葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供環(huán)醚作為藥物的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明提供應(yīng)用環(huán)醚生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的藥物。
因此，本發(fā)明提供應(yīng)用環(huán)醚或其藥學(xué)上可接受的形式(例如鹽)生產(chǎn)治療葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1的藥物。
本發(fā)明也提供一種用于醫(yī)藥的組合物，所述組合物包含一種作為有效成分的環(huán)醚；以及任選的一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑；其中所述環(huán)醚能夠影響葡萄糖耐量和/或調(diào)節(jié)GLP-1。
本發(fā)明也提供一種治療方法，所述方法包括以能夠影響葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1的量給予受治療者一種按照本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明也提供一種按照本發(fā)明的組合物的制備方法，所述方法包括下列步驟提供一種按照本發(fā)明的環(huán)醚；然后將所述環(huán)醚與一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本發(fā)明也提供應(yīng)用1，5-脫水-D-果糖生產(chǎn)影響葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1的藥物。優(yōu)選的方面所述環(huán)醚最好為糖。
所述環(huán)醚最好具有己糖環(huán)。
所述環(huán)醚最好選自以下的一種或多種1，5-脫水-D-果糖、1，5-脫水-D-果糖的活性模擬物、基于1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚、衍生自1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚—例如其互變異構(gòu)體或水合物、或1，5-脫水-D-果糖的脫水產(chǎn)物、或其互變異構(gòu)體或水合物、或其衍生物。
更優(yōu)選所述環(huán)醚為1，5-脫水-D-果糖。
所述藥物或組合物最好用來治療糖尿病。優(yōu)點本發(fā)明是有益的，因為本發(fā)明提供能夠治療葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1的化合物。
按照本發(fā)明的一個高度優(yōu)選的方面，我們給出的結(jié)果表明口服1，5-脫水-D-果糖后，1，5-脫水-D-果糖及其異構(gòu)體和衍生物可以通過增加血液腸降血糖素胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和胰島素水平來增加葡萄糖耐量。
因此，本發(fā)明提供可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的化合物。糖原/葡萄糖代謝糖原是肝臟和肌肉中糖類的主要聚合物，用于碳和能源貯藏以及作為保持血糖穩(wěn)態(tài)的動態(tài)庫。已知糖原的合成和降解都處于酶和激素水平的嚴格控制之下，并且已知許多疾病與糖原的代謝障礙有關(guān)(Mathews和van Holde，1990)。
糖原的分解經(jīng)α-葡糖苷酶催化，產(chǎn)生游離葡萄糖；經(jīng)糖原磷酸化酶催化，產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸，葡萄糖-1-磷酸可以被磷酸化酶轉(zhuǎn)化成游離葡萄糖(Larner，1990)。也認為新型蛋白質(zhì)例如糖原生成起始蛋白(Alonso等，1995)和PTG(靶向糖原的蛋白質(zhì)；Printen等，1997)參與這些過程。
如上所述，又一糖原降解途徑是脫水果糖途徑(Yu等，1999)。在該途徑中，糖原首先被α-1，4-葡聚糖裂合酶轉(zhuǎn)化成1，5-脫水-D-果糖(1，5AnFru)(Yu等，1999)；所形成的1，5-脫水-D-果糖被NADPH依賴性1，5-脫水-D-果糖特異性還原酶還原成1，5-脫水-D-葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)，1，5-脫水-D-葡萄糖醇可以再被一種激酶磷酸化成1，5-脫水-D-葡萄糖醇6-磷酸(Shiga等，1999，Yu等，1999)。
在真菌、藻類和大腸桿菌中已經(jīng)闡明這種替代的糖原分解途徑的生理機能。例如在大腸桿菌中，這種途徑的代謝物調(diào)節(jié)葡萄糖攝入、糖原合成和降解(Shiga等，1999)。然而，相比之下，在哺乳動物中，關(guān)于這種替代的糖原降解途徑的生理重要性及其對糖原和碳代謝穩(wěn)態(tài)的影響卻知之甚少。
目前的研究測定了在小鼠中1，5-脫水-D-果糖對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素的分泌的作用。所得結(jié)果表明口服而不是靜脈內(nèi)給予葡萄糖耐量后，口服給予1，5-脫水-D-果糖增加葡萄糖耐量和胰島素分泌。
鑒于胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種調(diào)節(jié)胰島激素分泌的主要胃腸激素(Ahrén 1998)，我們于是研究了口服葡萄糖后1，5-脫水-D-果糖是否影響GLP-1的血漿水平。葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明提供能夠調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的化合物。
葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)是指對葡萄糖代謝的作用，例如增加或減少葡萄糖的螯合、葡萄糖的聚合或解聚，例如形成或不形成糖原或淀粉或長鏈糖或葡萄糖的其它聚合物形式。葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)也可以涉及葡萄糖的分解代謝，例如經(jīng)檸檬酸循環(huán)或其它降解途徑。葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)也可以涉及例如經(jīng)胰島素、或經(jīng)GLP-1、或其它多肽以某種方式弱化與葡萄糖代謝有關(guān)的相關(guān)信號。胰島素本發(fā)明的環(huán)醚影響(直接或間接)胰島素的作用。
術(shù)語“胰島素的作用”包括胰島素本身或能夠影響胰島素作用的實體的作用。
本文所用的術(shù)語“影響胰島素的作用”是指增強、增加、增大、抑制、逆轉(zhuǎn)、減量調(diào)節(jié)或以某種方式調(diào)節(jié)胰島素的作用。
術(shù)語“影響”也用來包括模擬胰島素的效應(yīng)、改變胰島素的內(nèi)源效應(yīng)或調(diào)節(jié)胰島素的一種或多種效應(yīng)。胰島素的這些效應(yīng)可以是在源自罹患糖尿病或葡萄糖不耐癥生物的細胞或組織中發(fā)現(xiàn)的那些效應(yīng)、或可以是在源自不受糖尿病或葡萄糖不耐癥影響的生物的細胞或組織中發(fā)現(xiàn)的那些效應(yīng)。
胰島素相關(guān)組織是已知或懷疑以某種方式與胰島素有關(guān)的任何組織。這種關(guān)系可以是直接的，例如產(chǎn)生胰島素、控制或影響胰島素產(chǎn)生的組織。胰島素相關(guān)組織可以是以某種方式響應(yīng)胰島素的組織，例如對胰島素存在與否應(yīng)答而改變其代謝的組織；或發(fā)展對胰島素的作用抵抗、或?qū)σ葝u素存在與否抵抗的組織。
“胰島素靶組織”是其中胰島素具有效應(yīng)的組織。該術(shù)語包括這樣的組織在所述組織中胰島素具有正常效應(yīng)，但所述組織可以發(fā)展成抵抗胰島素的作用。該術(shù)語也包括這樣的組織在所述組織中胰島素可能不具有正常效應(yīng)，但可以發(fā)展對胰島素作用的敏感性。這樣的組織包括肌肉、脂肪或肝臟。
一種環(huán)醚是否影響或模擬胰島素的確定，涉及在所述環(huán)醚存在和不存在下評價胰島素的一種或多種效應(yīng)，以及確定所述環(huán)醚是否影響這些特征或效應(yīng)中的一種或多種特征或效應(yīng)?？梢员槐O(jiān)測以便確定環(huán)醚是否影響或模擬胰島素的效應(yīng)的胰島素效應(yīng)的實例，可以包括測定認為是參與胰島素信號或葡萄糖代謝的一種或多種分子的表達水平?？梢员O(jiān)測的其它效應(yīng)包括但不限于測定對一種或多種葡萄糖代謝和/或胰島素相關(guān)信號途徑的刺激、監(jiān)測糖原合成或分解的水平、或評價酶例如糖原合酶的活性。如果發(fā)現(xiàn)這些特征或效應(yīng)中的任一特征或效應(yīng)在一種或多種環(huán)醚存在或不存在時不同，或如果胰島素或GLP-1或其它這樣的分子的水平被改變，則可以認為所述環(huán)醚已影響或模擬胰島素的作用。
目前有多種用來研究胰島素作用的無限增殖化肌細胞系，例如源自嚙齒類動物的細胞系(例如L6和C2C12)。這類現(xiàn)有技術(shù)的嚙齒類動物細胞系因此在研究葡萄糖代謝或葡萄糖耐量方面具有價值。糖尿病在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及糖尿病的治療。
大量的基因產(chǎn)物與葡萄糖代謝障礙例如糖尿病有關(guān)，例如以下所示的內(nèi)容摘錄自提供疾病基因的細胞遺傳學(xué)圖譜位置的OMIMMorbid Map(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchmorbid.html)。
本文介紹的包含環(huán)醚的藥用組合物可以在調(diào)節(jié)糖尿病相關(guān)多肽中起作用，例如上述表中所示的任一多肽或例如GLP-1或胰島素(本文更詳細討論的)、或例如與葡萄糖代謝有關(guān)的任何其它多肽。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)一方面，本發(fā)明涉及GLP-1的調(diào)節(jié)。
在所述方面，已知GLP-1作為腸降血糖素激素參與餐后胰島素分泌的腸控制。還已知GLP-1發(fā)揮由胰島素分泌增加、胰高血糖素分泌減少和抑制胃排空引起的抗糖尿病發(fā)生的作用(Nauck等，1997；Holst等，1998；Nauck 1998；Ahrén 1998)。
然而，對于開發(fā)GLP-1用于治療糖尿病，由于外源GLP-1半壽期短，在人體內(nèi)其半壽期小于1.5分鐘(Deacon等，1995)；并且由于其快速胃腸降解，需要胃腸外給予所述肽，所以外源GLP-1給藥有許多限制。解決這些限制的嘗試包括改變給藥途徑，例如口腔含化(Gutniak等，1995)；聯(lián)合抑制GLP-1降解酶二肽基肽酶IV(DDP-IV；Holst和Deacon，1998)；以及使用DPPIV抗性類似物(Deacon等，1998)。本發(fā)明解決了這些問題的某些或全部。
在http//www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上，Victor A.McKusick等提供了GLP-1的背景資料。為了便于查閱，從該來源中摘錄了以下信息。
胰高血糖素樣肽1(GLP1)是一種衍生自前胰高血糖素原(preproglucagon)分子的激素(138030)并由腸L細胞分泌。它是受葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的最有效的刺激物，并且也抑制體內(nèi)胃腺的胃酸分泌。通過在COS細胞中瞬時表達大鼠胰島cDNA文庫，Thorens(1992)分離了一種GLP-1受體(GLP1R)的cDNA。轉(zhuǎn)染到COS細胞后，所述受體以高親和力結(jié)合GLP1并且與腺苷酸環(huán)化酶的活化偶聯(lián)。它不結(jié)合結(jié)構(gòu)相關(guān)和功能相似的肽，例如胰高血糖素(GCG；138030)、腸抑胃肽(GIP；137240)、血管活性腸肽(VIP；192320)或腸促胰液素(SCT；182099)。所述受體長463個氨基酸并含有7個跨膜結(jié)構(gòu)域。發(fā)現(xiàn)只與腸促胰液素的受體(SCTR；182098)、降鈣素的受體(CALCR；114131)和甲狀旁腺激素的受體(PTHR；168468)有序列同源性，上述受體一起構(gòu)成新鑒定的G偶聯(lián)受體家族。Dillon等(1993)也克隆了對應(yīng)于GLP1R基因的cDNA。Stoffel等(1993)通過熒光原位雜交將GLP1R基因定位到6p21。Kershaw等(1995)報道了在17號近側(cè)染色體上小鼠Glplr著絲粒至主要組織相容性區(qū)的遺傳作圖。環(huán)醚本發(fā)明涉及應(yīng)用環(huán)醚作為藥物。
所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I其中R1和R2獨立地選自H、-OH、＝O，或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；其中R3為包含一個-OH基團的取代基；和其中R4和R5獨立地選自H、-OH、＝O或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；前提是所述化合物在所述環(huán)中包含至少三個碳原子。
所述環(huán)醚最好為糖。
所述糖—可以是任何合適的糖—可以是天然存在的糖或可以是合成的實體、或可以是它們的組合。
術(shù)語“糖”是指多羥基醛或多羥基酮。所述多羥基醛或多羥基酮可以具有光學(xué)活性。
所述糖可以是單糖或寡糖。最好是所述糖為單糖。
所述糖可以是戊糖或己糖。最好是所述糖為己糖。
所述環(huán)醚—可以基于1，5-脫水-D-果糖或其衍生物—可以是包含至少三個碳原子、還包含各自不同比例的氫原子和氧原子的雜環(huán)分子。所述分子的實例基于或衍生自1，5-脫水-D-果糖。
通常，所述環(huán)醚包含一個雜環(huán)烴基環(huán)。此處，術(shù)語“烴基”是指至少包含C和H的基團并且可以任選地包含一個或多個其它合適的取代基。這類取代基的實例可以包括鹵、羥基、烷氧基、硝基、烷基、環(huán)基等以及它們的組合。除所述取代基是環(huán)基的可能性外，所述取代基的組合也可以形成環(huán)基。如果烴基包含不止1個C，則那些碳不一定要相互連接。例如所述碳中至少2個可以通過合適的元素或基團連接。烴基含有雜原子。合適的雜原子對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且包括例如硫、氮和氧。
優(yōu)選所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式II其中R1、R2、R3、R4和R5如上限定。
更優(yōu)選所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式III其中R1、R2、R3、R4和R5如上限定。
R3最好是或包含一個-CH2OH基團。
R1和R2最好獨立地選自-OH或＝O。
最好是R4和R5中至少一個為H。
所述環(huán)醚最好包含一個五元環(huán)或一個六元環(huán)。
更優(yōu)選所述環(huán)醚選自以下的一種或多種1，5-脫水-D-果糖、或1，5-脫水-D-果糖的活性模擬物、基于1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚、衍生自1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚—例如其互變異構(gòu)體或水合物、或1，5-脫水-D-果糖的脫水產(chǎn)物、或其互變異構(gòu)體或水合物、或其衍生物。
所述環(huán)醚可以具有低熱值和/或可以是無熱量的，并且是無毒的。1，5-脫水-D-果糖(1，5AnFru)如上所述，在一個優(yōu)選的方面，所述環(huán)醚選自以下的一種或多種1，5-脫水-D-果糖、或1，5-脫水-D-果糖的活性模擬物、基于1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚、衍生自1，5-脫水-D-果糖的環(huán)醚—例如其互變異構(gòu)體或水合物、或1，5-脫水-D-果糖的脫水產(chǎn)物、或其互變異構(gòu)體或水合物、或其衍生物。
1，5-脫水-D-果糖(1，5AnFru)是一種相當(dāng)便宜、無毒、低熱量的糖。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)1，5-脫水-D-果糖增加葡萄糖耐量。這種效應(yīng)似乎由于1，5-脫水-D-果糖增加胰高血糖素樣肽(GLP-1)和胰島素水平而引起。因此1，5-脫水-D-果糖本身或與其它組分聯(lián)合可用作治療GLP-1和/或胰島素相關(guān)疾病的藥物成分。1，5-脫水-D-果糖的產(chǎn)生1，5-脫水-D-果糖可以通過α-1，4-葡聚糖裂合酶對糖原和相關(guān)底物例如麥芽糖、麥芽糖類的作用形成?；蛘?，所述葡聚糖裂合酶可以使用淀粉作為底物，產(chǎn)生1，5-脫水-D-果糖(Yu等，1999)?；?，5-脫水-D-果糖的衍生物和分子1，5-脫水-D-果糖的合適衍生物可以包括由Ahmad(1995)、Broberg等(1998)、Andersen(1999)在化學(xué)上描述的以及由Yu等(1999)和Andersen等(1999)在功能上描述的1，5-脫水-D-果糖的異構(gòu)體。
1，5-脫水-D-果糖的合適衍生物也可以包括1，5-脫水-D-果糖的異構(gòu)體、水合物(例如參見方案1)和脫水產(chǎn)物及其水合物(例如參見方案2)、以及4-脫氧-甘油-己糖-2，3-diluo-呋喃糖(Broberg等，1 998)、1，5-脫水-D-葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)、1，5-脫水-D-葡萄糖醇6-磷酸(Sakuma等，1998；Yu等，1999)等。 方案1. 1，5-脫水-D-果糖衍生物的實例互變異構(gòu)體和水合物。 方案1A.本文討論的糖的結(jié)構(gòu)。請注意1，5-脫水果糖在水溶液中以1，5-脫水果糖水合物存在。 方案2. 1，5-脫水-D-果糖衍生物的實例脫水產(chǎn)物及其互變異構(gòu)體和水合物。模擬物一方面，所述環(huán)醚可以是1，5-脫水-D-果糖結(jié)構(gòu)的模擬物。
本文所用的術(shù)語“模擬的”是指具有相似或不同的結(jié)構(gòu)但具有相似的功能效應(yīng)。換句話說，不同的化學(xué)基團或殘基可以包含與1，5-脫水-D-果糖或其活性部分相似的硬脂形狀。藥物形式本發(fā)明的環(huán)醚可以為所述環(huán)醚的藥學(xué)上可接受的形式。所述環(huán)醚可以為式I環(huán)醚的藥學(xué)上可接受的形式。 其中R1和R2獨立地選自H、-OH、＝O，或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；其中R3為包含一個-OH基團的取代基；和其中R4和R5獨立地選自H、-OH、＝O或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；前提是所述化合物在所述環(huán)中包含至少三個碳原子。
藥學(xué)上可接受的形式可以由式I的衍生物組成。例如，可以衍生式I的一個或多個羥基。一個或多個或衍生化的羥基可以是酯基。
所述酯基可以是酰基酯。所述酯基可以是乙?；ァＫ鲺セ梢允酋セ闹舅?。
如果本發(fā)明的化合物是1，5-脫水-D-果糖，則酯化衍生物可以是如下所示的6-O-?；?1，5-脫水-D-果糖 按照本發(fā)明的酯化衍生物可以是于1999年3月19日申請的英國專利申請?zhí)?906458.6中公開的一種或多種衍生物。
可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式給予本發(fā)明的環(huán)醚。
藥學(xué)上可接受的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的，例如包括由Berge等在J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中介紹的那些藥學(xué)上可接受的鹽。合適的酸加成鹽可以從形成無毒鹽類的酸形成，并且包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸酸、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
當(dāng)一種或多種酸性環(huán)醚存在時，合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以從形成無毒鹽的堿形成，并且包括鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽以及藥學(xué)上的活性胺鹽例如二乙醇胺鹽。
本發(fā)明也包括本發(fā)明環(huán)醚的兼性離子形式的應(yīng)用。
權(quán)利要求書中所用的術(shù)語包括了這些形式。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體某些環(huán)醚可以作為立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體存在—例如它們可以具有一個或多個不對稱中心和/或幾何中心，因此可以以兩種或更多種立體異構(gòu)體形式和/或幾何形式存在。本發(fā)明考慮了所述抑制劑藥物的所有每種立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。權(quán)利要求書中所用的術(shù)語包括了這些形式。溶劑化物本發(fā)明也包括本發(fā)明環(huán)醚的溶劑化物形式的應(yīng)用。權(quán)利要求書中所用的術(shù)語包括了這些形式。前體藥物本發(fā)明也包括本發(fā)明環(huán)醚的前體藥物形式的應(yīng)用。權(quán)利要求書中所用的術(shù)語包括了這些形式。其它有效成分除包含所述環(huán)醚外，本發(fā)明的組合物還可以包含其它的治療藥物。治療本發(fā)明的環(huán)醚可以用作治療藥物—即用于治療應(yīng)用。
術(shù)語“治療”包括治愈效應(yīng)、緩解效應(yīng)和預(yù)防效應(yīng)。
所述治療可以用于人或動物。
所述治療可以包括葡萄糖代謝障礙、糖尿病或相關(guān)疾病的治療。
所述治療可以用于治療與葡萄糖代謝改變相關(guān)的病癥、糖尿病或慢性疾病。藥用組合物一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含一種按照本發(fā)明的組合物和任選的一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑(包括其組合)。
在人類和獸醫(yī)醫(yī)學(xué)中，所述藥用組合物可以用于人或動物，并且通常包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的任何一種或多種。治療用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的，并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯1985)?？梢愿鶕?jù)計劃的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)藥物實施來選擇藥用載體、賦形劑或稀釋劑的選擇。所述藥用組合物可以包含作為載體、賦形劑或稀釋劑的任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑，或除所述載體、賦形劑或稀釋劑外還包含任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑。
在所述藥用組合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調(diào)味劑。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對羥基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化劑和懸浮劑。
根據(jù)不同的傳遞系統(tǒng)，可能有不同的組合物/制劑需求。作為實例，可以將本發(fā)明藥用組合物配制成使用微量泵(mini-pump)或經(jīng)粘膜途徑傳遞的組合物，例如用于吸入的鼻用噴霧劑或氣霧劑或可食入溶液；或其中將所述組合物配制成注射劑型，用于經(jīng)例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑進行胃腸外傳遞?；蛘撸鲋苿┛梢栽O(shè)計成經(jīng)兩種途徑進行傳遞。
所述藥物經(jīng)粘膜通過胃腸粘膜傳遞時，它應(yīng)在傳遞期間通過胃腸道時能夠保持穩(wěn)定；例如，它應(yīng)抵抗蛋白酶降解、在酸性pH下穩(wěn)定并且抵抗膽汁的去污劑效應(yīng)。
適當(dāng)時，可以通過如下形式給予所述藥用組合物吸入、以栓劑或陰道栓劑形式、通常以洗液、溶液、乳膏、軟膏劑或撲粉形式、利用皮膚貼劑、以含有賦形劑例如淀粉或乳糖或白堊的片劑形式口服、或以單獨或者與賦形劑混合的膠囊或者卵狀小體(ovules)、或以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮劑形式口服，或它們可以胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。對于胃腸外給藥，所述組合物最好以可以含有其它物質(zhì)(例如足夠的鹽或單糖)的無菌水溶液形式使用，使得所述溶液與血液等滲。對于口腔含化或舌下給藥，可以以可以按常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式給予所述組合物。
在治療糖尿病時，本發(fā)明的化合物可以與其它促胰島素藥物聯(lián)合使用，所述促胰島素藥物例如降血糖磺酰脲類、氯茴苯酸類似物、咪唑烷、和胍衍生物或GLP-1及其衍生物。其它促胰島素藥物公開于W.J.Malaisse，1999，單糖酯的促胰島素作用治療前景。Diabetologia，42286-291。給藥通常，執(zhí)業(yè)醫(yī)師會確定最適合于每個受治療者的實際劑量，并且所述實際劑量將隨特定患者的年齡、體重和反應(yīng)以及病癥的嚴重性而變化。以下劑量是一般情況的典型劑量。當(dāng)然，可能有值得用較高或較低劑量范圍的個別情況。
可以口服給予本發(fā)明的組合物(或其成分部分)。此外，或者用另一種方法，可以經(jīng)直接注射給予本發(fā)明的組合物(或其成分部分)?；蛘?，可以局部給予本發(fā)明的組合物(或其成分部分)。此外，或者用另一種方法，可以通過吸入給予本發(fā)明的組合物(或其成分部分)。此外，或者用另一種方法，也可以經(jīng)胃腸外、粘膜、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)或經(jīng)皮給藥方式中的一種或多種給予本發(fā)明的組合物(或其成分部分)，并將本發(fā)明的組合物(或其成分部分)配制成用于這樣的給予。
根據(jù)需要，可以以0.0001-3000mg/kg體重，例如0.01-100mg/kg體重，更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重的劑量給予所述藥劑。
作為又一實例，可以按照1-10次/天、例如1次/天或2次/天的方案給予本發(fā)明的藥劑。用于任一特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可以變化，并將取決于各種各樣的因素，所述因素包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時間、排出率、藥物組合、特定病癥的嚴重性以及經(jīng)受治療的宿主。
術(shù)語“給予的”也包括但不限于通過以下途徑進行傳遞經(jīng)粘膜途徑、例如作為用于吸入的鼻用噴霧劑或氣霧劑或作為可食入溶液；胃腸外途徑，其中傳遞通過注射形式，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑。
因此，可以下列途徑的一種或多種給予本發(fā)明的環(huán)醚口服給藥、注射(例如直接注射)、局部、吸入、胃腸外給藥、經(jīng)粘膜給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、眼內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥。
對于某些應(yīng)用，最好是口服給予所述藥劑。
此處，以液體或固體或與其它合適的組分混合給予所述環(huán)醚(或其衍生物)。所述環(huán)醚可以溶于軟飲料中或添加到選定食品中。
因此，為了治療葡萄糖代謝障礙，最好口服給予本發(fā)明的組合物。1，5-脫水-D-果糖和糖代謝在真菌和藻類中，1，5-脫水-D-果糖在脅迫條件下可以轉(zhuǎn)化成抗生素(Baute等，1988)。(Baute等，1998；Broberg等，1999)，而在哺乳動物和大腸桿菌中，1，5-脫水-D-果糖被NADPH依賴性還原酶還原成1，5-脫水葡萄糖醇(Sakuma等，1998；Yu等，1999)。這種多元醇可以被磷酸化或直接濾過到原尿中，在此它與葡萄糖競爭腎小管重吸收(Yamanouchi等，1992)。已經(jīng)顯示糖尿病患者中1，5-脫水葡萄糖醇的低血漿水平與葡糖尿有關(guān)，并表明糖尿病中血漿1，5-脫水葡萄糖醇是血糖控制的一個標(biāo)志(Yamanouchi等，1989；Stickle和Turk，1997)。血漿1，5-脫水葡萄糖醇的主要部分源自膳食攝入，而僅小部分源自1，5-脫水果糖的體內(nèi)還原(Yamanouchi等，1992)。
由于它代表糖原的替代降解途徑，我們檢查其在小鼠中對胰島素分泌和葡萄糖控制的影響。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)在體外孵育分離的胰島時，在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗期間，在體內(nèi)以及在孵育培養(yǎng)基中升高葡萄糖水平后，適當(dāng)?shù)膭┝克降?，5-脫水-D-果糖抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。
對來自胰島的胰島素分泌的抑制可能是由于葡糖激酶和己糖激酶被按照本發(fā)明的1，5-脫水-D-果糖(或其衍生物)抑制引起的。
本文指出，在胃葡萄糖耐量試驗中，胃給予1，5-脫水-D-果糖增加胰島素分泌和葡萄糖耐量。
檢查小鼠中胃給予葡萄糖后的GLP-1的血漿水平，GLP-1是由腸內(nèi)葡萄糖作為增強胰島素分泌的腸降血糖素激素起作用而釋放的胃腸激素(Ahrén1998)。發(fā)現(xiàn)1，5-脫水-D-果糖顯著增強GLP-1對胃葡萄糖的響應(yīng)。因此有可能是GLP-1水平增加介導(dǎo)了胃1，5-脫水-D-果糖引起的胰島素增加的反應(yīng)。1，5-脫水-D-果糖(或其衍生物)因此可以刺激從腸L細胞分泌GLP-1。
葡萄糖可以通過從腔側(cè)吸收來激活從腸L細胞分泌GLP-1(Suglyama等，1994)。1，5-脫水-D-果糖可以延遲腸中葡萄糖的吸收，使得更多的葡萄糖到達L細胞，與假四糖阿卡波糖相似，在口服蔗糖后通過抑制腸內(nèi)α-葡糖苷酶來增加GLP-1的分泌，從而延緩葡萄糖被腸吸收到具有更高L細胞密度的腸的更遠端部分(Seifarth等，1998)。1，5-脫水-D-果糖(或其衍生物)可以直接刺激從腸L細胞分泌GLP-1。
從所述L細胞分泌GLP-1受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白機制控制，活化該機制的糖類如葡萄糖、半乳糖、甲基-α-葡糖苷和3-O-甲基葡萄糖刺激GLP-1的分泌，而不是該魯米那鈉/葡萄糖轉(zhuǎn)運底物的糖類如2-脫氧-葡萄糖和N-乙酰-葡糖胺不刺激GLP-1的分泌(Ritzel等，1997)。另外，由于果糖刺激不依賴鈉的GLP-1分泌，因此也發(fā)現(xiàn)了不依賴鈉的GLP-1分泌(Ritzel等，1997)。
1，5-脫水-D-果糖(或其衍生物)因此可能是鈉/葡萄糖轉(zhuǎn)運機制的底物，并因此通過該途徑激活GLP-1的分泌，或者如果糖一樣可能通過不依賴于鈉的機制激活GLP-1的分泌。
本發(fā)明的環(huán)醚可以有利地用來增強內(nèi)源GLP-1的分泌。這將增強餐后胰島素的分泌(Nauck等，1997)。鑒于在糖尿病患者中通常觀察到的餐后GLP-1分泌的減少，這將值得特別的關(guān)注(Toft-Nielsen等，1999)。因此，本發(fā)明提供一種通過給予按照本發(fā)明的組合物來增強胃給予葡萄糖后的內(nèi)源GLP-1分泌并且改善葡萄糖耐量的方法。
已知各種各樣的糖類可以刺激GLP-1的分泌，并且可能的機制可能是這些糖類與未鑒定的糖-傳感蛋白的相互作用，觸發(fā)L細胞產(chǎn)生GLP-1，GLP-1進而與產(chǎn)生胰島素的細胞上的GLP-1受體相互作用(Shima等，1990；Ritzel等，1997)。
由于腸中惡劣的化學(xué)和生物學(xué)條件，我們認為(但不希望受該學(xué)說的束縛)，1，5-脫水-D-果糖可以轉(zhuǎn)化為不同的異構(gòu)體和衍生物(方案1和2)。我們認為按照已提出的模型(Shima等，1990；Ritzel等，1997)，至少它們中的大多數(shù)應(yīng)與需要己糖環(huán)的糖-感受蛋白相互作用。概述使用1，5-脫水-D-果糖(或其衍生物)有利地通過增加GLP-1和胰島素來增加葡萄糖耐量。
因此，按照本發(fā)明，環(huán)醚及其衍生物可以有利地用來通過增加胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和胰島素來增加葡萄糖耐量，并因此可用作藥物，用于改善罹患與葡萄糖不耐性或與GLP-1或胰島素相關(guān)疾病的患者的病癥。


圖1，為一曲線2，為一曲線3，為一曲線4，為一曲線圖更詳細地說圖1麻醉小鼠體內(nèi)緊接靜脈內(nèi)注射加有或不加0.2g/kg或1g/kg1，5-脫水-D-果糖的葡萄糖(1g/kg)之前和之后1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘和50分鐘的血漿胰島素和葡萄糖水平。結(jié)果以平均值±SEM表示。n表示每組小鼠的數(shù)目。
圖2在不同濃度的葡萄糖或1，5-脫水-D-果糖(3.3或11.1mmol/l葡萄糖)存在下，在60分鐘溫育期間，得自過夜培養(yǎng)的分離的小鼠胰島的胰島素分泌。數(shù)值為平均值±SEM。每個點觀察24次。
圖3麻醉小鼠體內(nèi)緊接通過胃管飼法給予葡萄糖(150mg/只小鼠)以及加入或不加入1，5-脫水-D-果糖(150mg/只小鼠)之前和之后15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘的血漿胰島素和葡萄糖。結(jié)果以平均值±SEM表示。n表示每組小鼠的數(shù)目。
圖4麻醉小鼠體內(nèi)緊接通過胃管飼法給予葡萄糖(150mg/只小鼠)以及加入或不加入1，5-脫水-D-果糖(150mg/只小鼠)之前和之后15分鐘、30分鐘和60分鐘的血漿GLP-1。結(jié)果以平均值±SEM表示。n表示每組小鼠的數(shù)目。通用方法動物本研究期間使用非禁食、體重20-25g的NMRI小鼠(BomholdtgaardBreeding and Research Center，Ry，丹麥)。所述動物不限量地供給標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料和自來水。靜脈葡萄糖耐量試驗用腹膜內(nèi)注射咪達唑侖(DormicumR，Hoffman-La-Roche，Basel，瑞士，0.4mg/只小鼠)以及氟阿尼酮(fluanison)(0.9mg/只小鼠)和芬太尼(0.02mg/只小鼠；HypnormR，Janssen，Beerse，比利時)的組合麻醉所述小鼠。此后，從眼球后、眼眶內(nèi)、毛細血管叢抽取血樣放入裝有肝素的試管中，然后快速靜脈內(nèi)注射或者單獨的D-葡萄糖(British DrugHouses，Poole，英國；1g/kg)，或者D-葡萄糖與1，5-脫水-D-果糖(DaniscoLtd，Copenhagen，丹麥；0.2g/kg或1g/kg)；在一組實驗中，單獨給予1，5-脫水-D-果糖(1g/kg)。容量負荷為10μl/g體重。1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘和50分鐘后抽取新鮮血樣。在另一組實驗中，如上所述在緊接靜脈內(nèi)注射葡萄糖之前、取零時血樣之前5分鐘，通過胃管飼法給予1，5-脫水-D-果糖(0.2g/kg)。如上所述取血樣。然后立即于4℃離心，分離血漿后貯藏于-20℃或待用于分析。胃葡萄糖耐量試驗如上所述將所述小鼠禁食過夜后麻醉。在誘導(dǎo)麻醉后，通過在胃內(nèi)置入的管飼法導(dǎo)管(外徑1.2mm)單獨給予或與1，5-脫水-D-果糖(150mg/只小鼠)一起給予D-葡萄糖(以0.5ml，150mg/只小鼠)。15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘后抽取血樣，如上所述進行處理。體外胰島素的分泌用膠原酶分離技術(shù)從4只小鼠分離胰島。概括地說，用補充0.3mg/ml膠原酶P(活性為1.86U/mg；Boehringer Mannheim Gmbh，Mannheim，德國)的3ml Hank氏平衡鹽溶液(Sigma)，通過胰導(dǎo)管逆向灌注胰臟。隨后取出胰臟，在同一溶液中于37℃孵育20分鐘。沖洗后，在立體顯微鏡下人工挑出胰島，在補充10％胎牛血清、2.05mmol/lL-谷氨酰胺、2.5μg/ml兩性霉素B(GIBCO BRL，Paisley，蘇格蘭)、100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Biol Ind，Beit Haemek，以色列)的RPMI 1640培養(yǎng)基中，在用5％CO2平衡的濕潤空氣下，于37℃孵育過夜。孵育過夜后，洗滌胰島3次，然后在補充0.1％人血清白蛋白(Sigma)和3.3mmol/l葡萄糖的Hepes培養(yǎng)基(pH7.36)中于37℃孵育60分鐘。所述培養(yǎng)基含有(單位mmol/l)125NaCl、5.9KCl、1.2MgCl2、1.28 CaCl2(全部得自Sigma)和25Hepes(Boehringer Mannheim)。預(yù)孵育后，將各組的3個胰島轉(zhuǎn)移到含有補充各種濃度的葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖的200μl培養(yǎng)基的分離的室中。于37℃孵育60分鐘后，從每個室中收集25μl培養(yǎng)基，貯藏于-20℃待用于分析。分析使用豚鼠抗大鼠胰島素抗體、125I-標(biāo)記的豬胰島素作為示蹤物以及大鼠胰島素作為標(biāo)準(zhǔn)(Linco Research，St Charles，Mo，USA)，通過放射免疫化學(xué)測定血漿胰島素。利用抗IgG(山羊抗豚鼠)抗體(Linco)分離游離和結(jié)合的放射性。該測定的靈敏度為12pmol/l，變異系數(shù)在低濃度和高濃度下都小于3％。用葡萄糖氧化酶方法測定血漿葡萄糖。用乙醇提取血漿樣品后通過放射免疫測定測定血漿GLP-1。將含有6％白蛋白和0.1mol/l NaCl的400μl0.05mol/l磷酸鈉緩沖液pH7.5加入到100μl冰上的小鼠血漿中后混勻。然后用70％乙醇(體積/體積，終稀釋度)提取該混合物，真空離心后，殘余物在測定緩沖液中重建，并如前所述進行分析(_rskov等，1994)。所述抗血清(編號89390)對C末端腸GLP-1有高度特異性，并且識別小鼠GLP-1。所用該方法的靈敏度為5pmol/l，測定內(nèi)變異系數(shù)為10％。加入到小鼠血漿的GLP-1的回收率在±20％預(yù)期值內(nèi)。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果以平均值±SEM表示。通過梯形法則計算血漿胰島素水平曲線下的面積(AUC胰島素)。用用于Windows系統(tǒng)的SPSS進行統(tǒng)計學(xué)分析。用Students t-檢驗進行各組間的統(tǒng)計學(xué)比較。靜脈葡萄糖耐量試驗圖1顯示當(dāng)單獨給予1，5-脫水-D-果糖(1g/kg)時，所述糖不影響胰島素或葡萄糖的基礎(chǔ)血漿水平。然而，當(dāng)與葡萄糖(1g/kg)一起以1g/kg給予時，1，5-脫水-D-果糖抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。因此，在僅給予葡萄糖的對照中14.4±2.1nmol/l×50分鐘以及在以給予葡萄糖和0.2g/kgl，5-脫水-D-果糖的小鼠中14.6±1.9nmol/l×50分鐘的50分鐘研究期間的胰島素曲線下面積AUC胰島素，在以1g/kg給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖的小鼠中減少至8.6±1.9(P＝0.021)。相反，1，5-脫水-D-果糖不影響靜脈內(nèi)給予葡萄糖后的葡萄糖清除。體外胰島素的分泌圖2顯示當(dāng)以11.1mmol/l或更低的劑量水平加入到分離的小鼠胰島時，1，5-脫水-D-果糖不影響葡萄糖刺激的胰島素分泌。然而，當(dāng)與11.1mmol/l葡萄糖一起加入16.7mmol/l高劑量水平的1，5-脫水-D-果糖時，觀察到胰島素分泌的抑制。胃葡萄糖耐量試驗當(dāng)通過胃管飼法與葡萄糖一起給予1，5-脫水-D-果糖時，與單獨給予葡萄糖比較，血漿胰島素水平增加(圖3)。因此，1，5-脫水-D-果糖將給藥后前60分鐘內(nèi)的AUC胰島素，從對照的60分鐘內(nèi)的20.3±2.3nmol/l增加至給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖的小鼠中60分鐘內(nèi)的32.9±2.6nmol/l(P＝0.018)。這之后葡萄糖的清除增加，正如對照組(22.1±2.8mmol/l)比給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖的小鼠(15.5±1.6mmol/lP＝0.021)的60分鐘葡萄糖值高所證明的。胃管飼法后的血漿GLP-1通過胃管飼法給予葡萄糖增加血漿GLP-1水平。聯(lián)合給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖增強在GLP-1濃度方面的增加(圖4)。因此，30分鐘值(30.8±6.1與78.2±8.6pmol/l)和60分鐘值(8.2±5.9與28.8±3.8pmol/l)均在給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖后高于僅給予葡萄糖后的值(兩者都是P＜0.05)。測定體內(nèi)和體外1，5-脫水-D-果糖對葡萄糖刺激的胰島素分泌的影響在體內(nèi)，在麻醉小鼠中，在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗期間以及當(dāng)通過胃管飼法給予葡萄糖和1，5-脫水-D-果糖時，測定所述糖對胰島素分泌和葡萄糖耐量的影響。
發(fā)現(xiàn)當(dāng)以1g/kg靜脈內(nèi)給予1，5-脫水-D-果糖時，在50分鐘的研究期間，1，5-脫水-D-果糖抑制對靜脈內(nèi)葡萄糖(1g/kg)的胰島素反應(yīng)，但不影響葡萄糖的清除。
當(dāng)與分離的胰島一起孵育時，16.7mmol/l，5-脫水-D-果糖抑制葡萄糖(11.1mM)刺激的胰島素分泌。此外，當(dāng)與葡萄糖(150mg/只小鼠)一起通過胃管飼法(150mg/只小鼠)給予時，1，5-脫水-D-果糖增加葡萄糖耐量，正如60分鐘血漿葡萄糖水平減少(15.5±1.6mmol/l與對照中22.1±2.8mmol/l；P＝0.021)所證明的。同時，1，5-脫水-D-果糖增加胰島素的分泌(60分鐘內(nèi)AUC胰島素為32.9±2.6nmol/l，而對照為20.3±2.3nmol/l，P＝0.018)。
此外，當(dāng)通過胃管飼法給予時，1，5-脫水-D-果糖增強胃腸激素—胰高血糖素樣肽1(GLP-1)血漿水平的增加。在本文中我們公開了腸內(nèi)給予的1，5-脫水-D-果糖通過GLP-1血漿水平增加所致的胰島素分泌增加，增加小鼠葡萄糖耐量。
上述說明書中所提及的所有出版物通過引用結(jié)合到本文中。在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明所述方法和系統(tǒng)的各種修改和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。雖然結(jié)合具體優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但是不用說，要求保護的本發(fā)明不應(yīng)該過分地限于這樣的具體實施方案。實際上，用于實施本發(fā)明的所述模式的各種修改對于化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且計劃在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
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權(quán)利要求
1.一種環(huán)醚或其藥學(xué)上可接受的形式(例如鹽)的用途，用于生產(chǎn)治療葡萄糖耐量障礙的藥物，其中所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I其中R1和R2獨立地選自H、-OH、＝O，或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；其中R3為包含一個-OH基團的取代基；和其中R4和R5獨立地選自H、-OH、＝O或代表所述環(huán)醚環(huán)上與一個相鄰原子的一個鍵；前提是所述環(huán)醚在所述環(huán)中包含至少三個碳原子。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述環(huán)醚是一種糖。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式II其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所限定。
4.按照任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述環(huán)醚具有結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式III其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所限定。
5.權(quán)利要求2-4中任一項的用途，其中R3是-CH2OH基團或包含一個-CH2OH基團。
6.權(quán)利要求2-5中任一項的用途，其中R1和R2獨立地選自-OH或＝O。
7.權(quán)利要求2-6中任一項的用途，其中R4和R5中至少一個為H。
8.按照任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述環(huán)醚包含一個五元環(huán)或一個六元環(huán)。
9.按照任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述環(huán)醚選自以下的一種或多種1，5-脫水果糖(“1，5AnFru”)、或1，5AnFru的一種活性模擬物、基于1，5AnFru的一種環(huán)醚、衍生自1，5AnFru的一種環(huán)醚—例如其互變異構(gòu)體或水合物、或1，5AnFru的脫水產(chǎn)物、或其互變異構(gòu)體或水合物、或其衍生物。
10.按照任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述環(huán)醚是1，5AnFru。
11.按照任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述藥物用于治療糖尿病。
12.一種用于醫(yī)藥的組合物，所述組合物包含i)一種作為有效成分的環(huán)醚，其中所述環(huán)醚是權(quán)利要求1-11中任一項限定的環(huán)醚；和任選的ii)一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑；其中所述環(huán)醚能夠影響葡萄糖耐量。
13.一種權(quán)利要求12的組合物，其中所述組合物用于調(diào)節(jié)GLP-1和/或治療葡萄糖耐量障礙，例如糖尿病。
14.一種治療方法，所述方法包括以能夠影響葡萄糖耐量障礙的量給予受治療者權(quán)利要求12-13中任一項限定的一種組合物。
15.一種權(quán)利要求14的方法，其中所述葡萄糖耐量障礙是糖尿病。
16.一種用來制備權(quán)利要求12-13中任一項限定的組合物的方法，所述方法包括如下步驟i)提供一種權(quán)利要求1-11中任一項限定的環(huán)醚；和ii)將所述環(huán)醚與一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
17.一種權(quán)利要求16的方法，其中所述組合物隨后用來影響葡萄糖耐量障礙和/或調(diào)節(jié)GLP-1。
18.1，5AnFru的用途，用來生產(chǎn)用于影響葡萄糖耐量障礙的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及應(yīng)用一種環(huán)醚作為影響葡萄糖耐量障礙的藥物。
文檔編號C07D309/10GK1394142SQ01803561
公開日2003年1月29日 申請日期2001年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者B·阿倫, 于書坤 申請人:丹尼斯科有限公司