專利名稱：3－烴基－5－吡唑羧酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種合成3-烴基-5-吡唑羧酸酯的方法。
3-烴基-5-吡唑羧酸酯是一種可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥制備的重要中間體，其結(jié)構(gòu)如下示的化合物(Ⅰ)， 在上式化合物(Ⅰ)的3-烴基-5-吡唑羧酸酯結(jié)構(gòu)中，R1和R2分別可以是相同或不同的甲基、乙基、丙基、丁基，戊基等烷基，或是苯基或取代苯基等芳香取代基。通過增加或變換上述化合物(Ⅰ)母核上的取代基R1和/或R2，可以衍生出一大類對農(nóng)作物選擇性強，且高效低毒和低殘留，符合生態(tài)農(nóng)業(yè)及環(huán)境保護和健康要求的農(nóng)用及家庭使用的殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。
以烷烴或芳烴的?；犷愌苌锱c肼類化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備得到的上述化合物(Ⅰ)的方法以及對該化合物的應(yīng)用，文獻中已有所報導(dǎo)。如，比利時專利文獻Belg.644691中介紹了用乙酰丙酮酸鈉鹽在醋酸鈉存在下與硫酸單肼以水為介質(zhì)反應(yīng)，得到上述化合物(Ⅰ)中R1和R2均為乙基的羧酸酯化合物異構(gòu)體，收率為10-32％，并將其用于低血糖病的治療。意大利Farmaco.Ed.Sci,22(9),692-7(1967)介紹了用乙酰丙酮酸乙酯與水合肼在醋酸中回流，生成R1為甲基和R2為乙基的上述化合物(Ⅰ)，收率為60-70％。美國Nucleic Acid Chem.1978,1，121-8中介紹了用乙酰丙酮酸乙酯的鈉鹽與肼反應(yīng)，生成上述化合物(Ⅰ)中R1為甲基R2為H的羧酸化合物的方法，收率為63％。目本Chem.Pharm.Bull.1984,32(4),1568-77中提出了用酰基丙酮酸乙酯鈉鹽與肼反應(yīng)，生成R1為烷基和R2為乙基的上述化合物(Ⅰ)的方法。德國Z.Physiol.Chem.1962,327.74-85中提出的是用甲酰丙酮鈉鹽與硫酸單肼反應(yīng)得到R1為甲基、-COOR2為H的上述化合物(Ⅰ)的方法，且反應(yīng)時間長，收率低。中國《農(nóng)藥》1994,33(6),32中介紹了在實驗室中用水合肼與丙酰丙酮酸乙酯合成R1和R2為乙基的上述化合物(Ⅰ)的方法。在上述各種方法中所用的原料烷烴或芳烴?；峄蚱漉ヮ惢衔?，其一般的合成方法也是公知和成熟的，即以一端為甲基的甲基酮類化合物與草酸二烷基酯在堿金屬醇鹽作用下，以醇、醚、烷烴或芳烴等作溶媒，經(jīng)低溫反應(yīng)制得。其中該甲酮類化合物中羰基另一側(cè)的取代基即可與在上述化合物(Ⅰ)中所需要的R1相對應(yīng)。上述文獻所述各種合成化合物(Ⅰ)的方法存在的主要問題，一方面是，以水合肼作為原料時，由于其是一種高毒性和強致癌作用物質(zhì)，易造成安全和健康隱患，且反應(yīng)不易控制和操作，副產(chǎn)物的生成量大，使產(chǎn)物的收率低，含量差。另一方面，使用如硫酸單肼(N2H4H2SO4)等常溫下不溶于水的兩價酸的單肼鹽為原料，突出的問題是反應(yīng)遲緩，反應(yīng)時間常需十數(shù)小時甚至長達數(shù)目，且收率和含量不高，物料輸送及投放也較困難，生產(chǎn)時還易造成粉塵飛揚。此外，在水介質(zhì)中使用烷烴或芳烴?；岬膲A金屬或堿土金屬鹽作為原料時，還易導(dǎo)致原料中酯基的水解，使反應(yīng)系統(tǒng)復(fù)雜化。
鑒于此，本發(fā)明的目的是為使上述問題得到滿意解決而提供一種更為簡單方便高效，能高含量、高收率獲得合成上述化合物(Ⅰ)3-烴基-5-吡唑羧酸酯，且對環(huán)境無污染和危害，易于工業(yè)化生產(chǎn)的新合成方法。
本發(fā)明合成如上述化合物(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的3-烴基-5-吡唑羧酸酯的方法，采用的仍是以烷烴或芳烴酰基丙酮酸類衍生物與肼類化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)而成。具體講是以烷烴或芳烴酰基丙酮酸酯為原料，與兩價的無機酸或有機酸的二肼鹽，以水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，在0℃-40℃條件下，一般可在10℃-30℃的室溫條件下進行并完成環(huán)合反應(yīng)。其中所說烷烴或芳烴?；狨ブ械耐闊N或芳烴可以為現(xiàn)已有報導(dǎo)和使用的合成此類化合物所用原料中常見甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等烷基，或是苯基或取代苯基等常用的芳香基；相應(yīng)的丙酮酸酯也同樣可以為常用的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等酯類。所說的兩價的無機酸或有機酸的二肼鹽可以為常用的硫酸、草酸、丙二酸、丁二酸等兩價的無機酸或二元有機酸與兩分子肼所成的鹽，其中尤以硫酸的二肼鹽為最常用和方便。
在上述合成反應(yīng)中，原料烷烴或芳烴?；狨ヅc兩價酸的二肼鹽用量的摩爾比一般可為計算量，實驗表明在1∶0.5-1，特別是在1∶0.5-0.8內(nèi)同樣理想。
上述方法中，除直接以水為反應(yīng)介質(zhì)外，一般還可以使所用的反應(yīng)介質(zhì)為含有至少1％重量的堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽中至少一種的水溶液，如鈉、鉀、鎂、鋅、銅、鐵、錳等常見易得的堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、碳酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽等兩價無機酸鹽或二元有機酸鹽的水溶液其使用形式，既可以是單一鹽類的水溶液，也可以是混合鹽類的形式。實驗顯示，以含有這些鹽類的水溶液作為反應(yīng)介質(zhì)時，無論是含有少量這些鹽類化合物的稀溶液，還是已達到飽和量的濃水溶液，對使本發(fā)明上述的合成反應(yīng)更加順利進行都是有利的。由于這些兩價酸鹽在水溶液中可以適度離解成能在一定范圍內(nèi)使反應(yīng)介質(zhì)的酸堿度得以維持穩(wěn)定的緩沖對，并可以不同程度地增大反應(yīng)介質(zhì)的比重，因此以這些鹽類化合物的水溶液作為反應(yīng)介質(zhì)時，增大水溶液中這些堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽的含量，對反應(yīng)進行的有利作用也能明顯提高。實驗結(jié)果還顯示，在使用含有堿金屬或堿土金屬的兩價酸鹽水溶液為反應(yīng)介質(zhì)時，所說反應(yīng)介質(zhì)中的烷烴或芳烴?；狨ヅc堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽的摩爾比為1∶0.5-1，特別是以摩爾比為1∶0.5-0.8時更好。不言而喻，在使用含有堿金屬或堿土金屬的兩價酸鹽水溶液為反應(yīng)介質(zhì)時，在同一反應(yīng)體系中，使該堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽與兩價酸的二肼鹽中的酸根保持相同，對于使反應(yīng)體系簡化，并有利于反應(yīng)后處理都是有利的。
進一步的實驗還證明，在采用使用含有堿金屬或堿土金屬的兩價酸鹽水溶液為反應(yīng)介質(zhì)時，本發(fā)明方法的另一個顯著優(yōu)點還在于該含有堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽的水溶液反應(yīng)介質(zhì)可以實現(xiàn)在不同的反應(yīng)中完全無排放地被循環(huán)套用，且未發(fā)現(xiàn)對本發(fā)明上述合成反應(yīng)的順利進行有不利影響。因此，可以徹底避免因反應(yīng)廢液中化學物質(zhì)的排放可能對環(huán)境造成的污染和危害。同時，合成反應(yīng)結(jié)束后處理母液中析出的如硫酸鉀等固體金屬鹽，也可以作為農(nóng)業(yè)或工業(yè)上的有用物質(zhì)而加以利用。
此外，由于以往方法中使用的固體形式的兩價酸單肼鹽在常溫下通常不溶于水，因此在以水作反應(yīng)介質(zhì)時，其反應(yīng)過程是非均相的，且反應(yīng)效率極低，反應(yīng)時間一般均長達十數(shù)小時甚至數(shù)日，并且為加快反應(yīng)通常還需提供60℃-80℃的加熱條件。反應(yīng)時間長，除能源消耗大外，包括六元環(huán)在內(nèi)的各種副產(chǎn)物也較多，反應(yīng)后處理也較繁雜。而本發(fā)明方法使用兩價酸的二肼鹽替代后，不僅使酸的用量減少一半，并且因其在常溫下與水等極性溶媒有很好的互溶性，除易于物料的輸送和投放外，并能保證反應(yīng)始終在均質(zhì)狀態(tài)下進行和完成，反應(yīng)一般在5～6小時內(nèi)即可順利完成，反應(yīng)效率大幅度提高，且反應(yīng)條件溫和，一般無需加熱，在室溫條件下反應(yīng)即可順利進行，不僅降低了反應(yīng)全過程的能耗，還能很好地避免副反應(yīng)的發(fā)生以及因反應(yīng)時間過長帶來的其它不利影響因素，能明顯提高反應(yīng)的選擇性和穩(wěn)定性，使所需的上述目標化合物(Ⅰ)的收率及含量都能相應(yīng)大幅度提高，產(chǎn)物的收率和含量分別均能穩(wěn)定在85％以上，且所得產(chǎn)物無需采取特別的純化精制手段即可直接投入下一步的合成。另一方面，使用兩價酸的二肼鹽替代以往方法中使用的高毒性致癌物質(zhì)水合肼，也能從根本上排除高毒性致癌物質(zhì)對環(huán)境及對操作人員造成毒害的可能，以及大量高熔點的副反應(yīng)雜質(zhì)產(chǎn)生。因此，能從根本上全面解決目前各種方法存在問題的本發(fā)明上述合成方法，在為提供上述化合物(Ⅰ)的規(guī)?；a(chǎn)時，具有積極和顯著的經(jīng)濟價值和環(huán)境保護意義。
以下通過具體的實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實例。凡基于上述本發(fā)明主題所實現(xiàn)的合成方法均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例13-乙基-5-吡唑羧酸乙酯的制備丙酰丙酮酸乙酯17.2克(0.1摩爾)，硫酸鉀10.5克(0.06摩爾)，100毫升水室溫混合溶解成為飽和水溶液，冰浴冷卻至0℃-5℃，攪拌下滴加含9.7克(0.06摩爾)硫酸二肼[(N2H4)2H2SO4]的水溶液，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度不超過25℃，約0.5小時滴加完畢。冰浴下維持攪拌0.5-1小時，然后移至室溫再攪拌4-5小時，靜置，加入50毫升氯仿混合溶解萃取，分出氯仿層，水層再用30毫升×3氯仿萃取，分出的氯仿經(jīng)蒸餾脫溶后得到16.2克淺棕色油狀物，含量90％，收率87％，母液用氫氧化鉀略加中和，靜置，過濾得到約1克硫酸鉀白色固體，母液可循環(huán)套用。
實施例2母液循環(huán)套用制備3-乙基-5-吡唑羧酸乙酯丙酰丙酮酸乙酯17.2克(0.1摩爾)，實施例一中留用的飽和硫酸鉀水溶液130克，混合攪拌冷卻至0℃-5℃，緩慢滴加含9.7克(0.06摩爾)的硫酸二肼水溶液，控制溫度≤25℃，滴加完后于冰浴下維持攪拌0.5-1小時，然后移至室溫攪拌4-5小時，后處理方式同實施例一，產(chǎn)物重16.5克，含量90.6％，收率89％。母液連續(xù)循環(huán)套用10次，產(chǎn)物平均含量85-89％，收率87-89％。
實施例33-甲基-5-吡唑羧酸乙酯的制備乙酰丙酮酸乙酯158克(1摩爾)，硫酸鈉42.6克(0.3摩爾)與900克水室溫攪拌溶解，冰浴冷卻至0℃-5℃，緩慢滴加含97.2克(0.6摩爾)的硫酸二肼水溶液，控制反應(yīng)放熱溫度≤30℃，滴加完后冰浴下攪拌1-1.5小時，移至室溫再攪拌3-4小時，30℃-40℃再攪拌1-2小時，向反應(yīng)物中加入200毫升甲苯混合攪拌溶解萃取，分出甲苯層，水層再用100毫升×3甲苯萃取，合并甲苯層用水洗滌至近中性，減壓脫溶，得棕色油狀物157.6克，含量86％，收率88％，母液用氫氧化鈉調(diào)整至中性，過濾得到15克硫酸鈉結(jié)晶，母液循環(huán)套用。
實施例4母液循環(huán)套用制備3-甲基-5-吡唑羧酸乙酯乙酰丙酮酸乙酯158克(1摩爾)，實施例三中留用的硫酸鈉溶液1200克，室溫攪拌混合，冰浴冷卻至0℃-5℃，緩慢滴加含97.2克(0.6摩爾)的硫酸二肼水溶液，控制反應(yīng)溫度≤30℃，滴加完后，于冰浴下攪拌反應(yīng)1-1.5小時，移至室溫攪拌3-4小時，30℃-40℃再攪拌1-2小時，靜置，加入100毫升×3甲苯混合攪拌溶解萃取，余下后處理與實施例三相同，得棕色油狀物158.9克，含量86.5％，收率89.3％。母液連續(xù)循環(huán)套用10次，平均含量85-88％，平均收率88-91％。
權(quán)利要求
1.3-烴基-5-吡唑羧酸酯的合成方法，以烷烴或芳烴?；犷愌苌锱c肼類化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)而成，其特征在于以烷烴或芳烴?；狨樵希c兩價的無機酸或有機酸的二肼鹽以水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，在0℃-40℃條件下進行環(huán)合反應(yīng)。
2．如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時烷烴或芳烴?；狨ヅc兩價酸二肼鹽用量的摩爾比為1∶0.5-1。
3．如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時烷烴或芳烴?；狨ヅc兩價酸二肼鹽用量的摩爾比為1∶0.5-0.8。
4．如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為10℃-30℃。
5．如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所說的水溶液反應(yīng)介質(zhì)中還含有至少1％重量的堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽中的至少一種。
6．如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所說的水溶液反應(yīng)介質(zhì)為含有飽和量的堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽中的至少一種。
7．如權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于所說反應(yīng)介質(zhì)中的烷烴或芳烴?；狨ヅc堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽用量的摩爾比為1∶0.5-1。
8．如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所說反應(yīng)介質(zhì)中的烷烴或芳烴?；狨ヅc堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽用量的摩爾比為1∶0.5-0.8。
9．如權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于在同一反應(yīng)體系中反應(yīng)介質(zhì)中的堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽與兩價酸二肼鹽中的酸根相同。
10．如權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)所用的反應(yīng)介質(zhì)為循環(huán)套用的含有堿金屬或堿土金屬兩價酸鹽的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是3－烴基－5－吡唑羧酸酯的合成方法,以烷烴或芳烴酰基丙酮酸類衍生物與肼類化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)而成,具體方法是以烷烴或芳烴酰基丙酮酸酯為原料,與兩價的無機酸或有機酸的二肼鹽，以水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，在0℃－40℃條件下進行環(huán)合反應(yīng)。
文檔編號C07D231/12GK1305996SQ0110704
公開日2001年8月1日 申請日期2001年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者楊建瑜, 田永仁 申請人:四川省化學工業(yè)研究設(shè)計院