專利名稱：雙環(huán)咪唑－5－基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的雙環(huán)咪唑-5-基胺和含有這些化合物的藥物。
雙環(huán)咪唑-5-基-胺類的個別代表描述于EP-A-0 518 033。對此總涉及這樣一些化合物，其在未稠合的咪唑環(huán)氮原子上帶有一個經(jīng)短的烷基橋連接的芳族取代基。這些相應(yīng)的化合物在EP-A-0 518 033中被描述為強(qiáng)的血管緊張素拮抗劑，其可用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病如高血壓的藥物中。
后來人們也進(jìn)行了制備未稠合的咪唑環(huán)氮原子上未取代的雙環(huán)咪唑-5-基胺的嘗試，但這些嘗試沒有(K.Groebke等，Synlett 1998，661)或只取得了很小的成果(H.Bienayme，K.Bouzid，Angew.Chem.1998，110(16)，2349)。
因此，本發(fā)明的目的是提供雙環(huán)咪唑-5-基胺，在其未稠合的咪唑環(huán)氮原子上是未取代的，和含有這些化合物的藥物。
本發(fā)明因此提供通式I的雙環(huán)咪唑-5-基胺和其可藥用鹽， 其中R1為C(CH3)2、(CH2)6CN、任選取代的苯基、C4-C8-環(huán)烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra表示氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)，任選取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、PO(OR”)2(其中R”＝C1-C4-烷基(支化的或未支化的))或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自相互獨立為C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C4-C8-環(huán)烷基或苯基)，R2為氫、CORb，其中Rb為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8-環(huán)烷基、CH2CH2CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、金剛烷基(Adamantyl)、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠?；珻H2Rc，其中Rc為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)或任選取代的苯基、CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基、或CONHRe，其中Re為苯基，R3為C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉、蒽、菲、苯并噻吩、苯并糠基、任選取代的吡咯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩，X為CR5、N或S并且Y在X為S時表示CR6或N并且在其它所有情況下表示N，其中結(jié)構(gòu)單元 中的虛線表示在X表示S時，Y經(jīng)過雙鍵與帶有R4的C-原子相連，并且在其它所有情況下X或Y基團(tuán)之一經(jīng)過雙鍵與帶有R4的C-原子相連并且另一個基團(tuán)另外帶有一個氫，R4、R5和R6各自獨立為氫、C1-C8烷基(支化的或未支化的)、氟、氯、溴、CF3、CN、NO2、NHRf，其中Rf為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、或任選取代的苯基、SRg，其中Rg為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、苯基、吡啶、芐基或芴基、ORh，其中Rh為C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任選取代的苯基或CO(OR′)(R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、CO(OR′)或CH2CO(OR′)，其中R′在每一情況下具有上述給出的含義、或在基團(tuán)CH2CO(OR′)的情況下也表示氫，或任選取代的苯基。
排除的化合物是其中或者同時R1為C(CH3)3，R2為氫，R3為未取代的苯基，X為S和Y為N或者CR6，其中R6＝氫或CH2-CO2-乙基，或同時R1為C(CH3)3，R2為氫，R3為未取代的苯基，Y為NH和X為N或CR5，其中R5＝CO2乙基。
在R3為取代的苯基的情況下，其優(yōu)選選自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基(4-(1-pyrrolidino)phenyl)、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基和4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基。
在R3為取代的1-萘基的情況下，其優(yōu)選選自4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基和4-甲氧基萘基。
在R3為取代的吡咯基的情況下，其優(yōu)選選自2-(1-(苯基磺酰基)-吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)-吡咯)和2-(1-(4-氯苯基)吡咯)。
在R3為取代的糠基的情況下，其優(yōu)選選自2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基-苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)和2-[5-(1，3-dioxalan)糠基]。
在R3為取代的噻吩基的情況下，其優(yōu)選選自2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯基乙基)噻吩基]、2-[5-(甲基硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)和2-(5-溴噻吩基)。
除這些化合物外，本發(fā)明還優(yōu)選這樣一些化合物，其中在Rb代表取代的苯基的情況下，其選自3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、五氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-乙?；交?-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-甲基苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，4二甲氧基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氟苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、2-(三氟甲氧基)苯基和3-(三氟甲氧基)-苯基，在Rc代表取代的苯基的情況下，其選自2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙烯基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基和五氟苯基，以及在Rd代表取代的苯基的情況下，其選自3-氯苯基、4-氯苯基、4-羧基苯基、4-乙?；交?、4-甲氧基-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基和4-羥基苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的雙環(huán)咪唑-5-基-胺選自叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、
叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、環(huán)己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、環(huán)己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、環(huán)己基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(6-環(huán)己基-5-環(huán)己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-環(huán)己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-鄰甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-對甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑]-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基](1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-環(huán)己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-對甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
如果本發(fā)明的雙環(huán)咪唑-5-基胺包含光學(xué)活性碳原子，本發(fā)明也提供這些化合物的對映體或其混合物及其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供包含至少一種以堿或可藥用鹽形式的通式I的雙環(huán)咪唑-5-基胺作為活性化合物的藥物，其中，R1-R6、X和Y具有上述含義，所述鹽優(yōu)選氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸的鹽或特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥物特別優(yōu)選包含至少一種選自下列的以堿或可藥用鹽形式的雙環(huán)咪唑-5-基胺作為活性化合物叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑[2，1-b]噻唑3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、環(huán)己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、環(huán)己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、環(huán)己基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-環(huán)己基-5-環(huán)己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-環(huán)己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基-苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)-乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-鄰甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-對甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、
N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基](1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-環(huán)己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-對甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
已證實本明化合物是疼痛相關(guān)的人類α腎上腺素能受體α2-亞型的配體。因此特別優(yōu)選的是本發(fā)明的雙環(huán)咪唑-5-基胺與一種或多種助劑一起用于制備治療疼痛的藥物。
為制備合適的藥物，除了用至少一種本發(fā)明的活性化合物外，還使用載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘結(jié)劑。助劑的選擇及其用量取決于該藥物是口服、靜注、腹膜內(nèi)注射、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、向頰還是局部施用。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁劑、糖漿劑的制劑適于口服，溶液、懸浮液、易于重構(gòu)的干粉及噴霧劑適合于非腸道、局部和吸入施用。以儲庫、溶解形式或以膏藥形式、任選加入促進(jìn)皮膚滲透的試劑的本發(fā)明的活性化合物是適合的經(jīng)皮給藥制劑?？煽诜蚪?jīng)皮的劑型可以緩釋本發(fā)明的活性化合物。
給患者施用的本發(fā)明活性化合物的量隨患者的體重、施用方式、指征和疾病的嚴(yán)重程度而變化。
本發(fā)明化合物的合成通過下述方法進(jìn)行通式II的脒，特別是從例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma或TCI-Jp公司商購的3-氨基吡唑-、3-氨基-1，2，4-三唑-、2-氨基-、1，3，4-噻二唑-和2-氨基噻唑衍生物，與不同的醛III和異腈IV在20％的高氯酸的存在下進(jìn)行三組分反應(yīng)。這里R1-R3、X和Y具有上述式I化合物給出的含義。 該反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷(DCM)中、于0℃-40℃，特別是在10℃-20℃下進(jìn)行。
為制備本發(fā)明的其中R2不是氫的化合物，將在上述反應(yīng)中生成的化合物Ia優(yōu)選先溶解在二氯甲烷或THF中，根據(jù)目的產(chǎn)物與化合物R2Hal反應(yīng)，其中Hal為溴、碘或特別是氯，例如任選取代的烷基氯、芳基氯或酰氯，或任選取代的異氰酸酯ReNCO，按下述反應(yīng)方案在嗎啉樹脂的存在(例如Argonaut公司的聚苯乙烯-嗎啉)下，在二氯甲烷中于10℃～40℃反應(yīng)2～24小時 然后通過用一聚合物鍵合的三(2-氨基乙基)胺(制造商N(yùn)ovabiochem)或3-(3-巰基苯基)丙酰氨基甲基聚苯乙烯層過濾從反應(yīng)混合物中除去過量的試劑并優(yōu)選在真空下離心濃縮濾液。整個操作也可以容易地在自動合成設(shè)備中進(jìn)行。
可按本身已知的方法用生理可耐受的酸將式I化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，所述酸優(yōu)選為氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸，特別是鹽酸。鹽的形成優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，特別是在乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或2-丁酮或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。另外在水溶液中的三甲基硅烷也適于制備鹽酸鹽。
實施例下列實施例用于說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
合成是在Zymark公司的自動合成設(shè)備中按下列通用合成規(guī)程進(jìn)行的用手工向帶有螺口的玻璃圓底試管(直徑16mm，長125mm)加入一個攪拌子并在蓋的位置用帶有隔膜的螺口蓋密封。由機(jī)械手1將試管放置在控制溫度為15℃的反應(yīng)器區(qū)，機(jī)械手2依次移取加入下列試劑1.)1ml 0.1M脒溶液+20％HClO4的二氯甲烷溶液2.)0.5ml0.3M醛的二氯甲烷溶液3.)0.575ml 0.2M異腈的二氯甲烷溶液在15℃下在一個攪拌區(qū)攪拌反應(yīng)混合物660min，然后在過濾區(qū)過濾反應(yīng)液。對此每次用1ml二氯甲烷和200μl水洗滌試管兩次。
然后通過人工將帶有試管的管架放入后處理區(qū)域。在此于渦旋混合器上向反應(yīng)混合物中加入3ml 10％NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷。在旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器上充分混合這些組分10分鐘，通過慢慢降低轉(zhuǎn)動速度形成清楚的相界面。該相界面是光學(xué)可分辨的并且移出有機(jī)相。下一步再向反應(yīng)混合物加入1.5ml二氯甲烷，振搖溶液、離心并移出有機(jī)相。合并的有機(jī)相用2.4g MgSO4(粒狀)干燥，在真空離心機(jī)中除去溶劑。
對于其中按上述方法得到的化合物進(jìn)一步與乙酰氯反應(yīng)的實施例，按下列通用合成規(guī)程進(jìn)行操作將按上述通用合成規(guī)程得到的產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入4摩爾當(dāng)量的乙酰氯并在18℃下攪拌混合物4小時。在真空下于40-60℃除去過量的乙酰氯和溶劑。
所用試劑和溶劑是商購的。用ESI-MS和/或NMR分析每一種物質(zhì)。實施例1叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺(1)按通用合成規(guī)程由1.0ml(0.1mmol)3-氨基-1，2，4-三唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)糠醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物質(zhì)庫中合成了化合物1。ESI-MS表征得到分子量為262
按通用合成規(guī)程由1.0ml(0.1mmol)2-氨基噻唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)叔丁基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)2，3-二氯苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物質(zhì)庫中合成了化合物28。ESI-MS表征得到分子量為340
按通用合成規(guī)程由1.0ml(0.1mmol)3-氨基-1，2，4-三唑溶液(0.1M，DCM)、0.575ml(0.115mmol)1，1，3，3-四甲基丁基異腈溶液(0.2M，DCM)、0.500ml(0.15mmol)2-溴苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)在物質(zhì)庫中合成了化合物47。ESI-MS表征得到分子量為390.3/392.權(quán)利要求
1.通式(I)的雙環(huán)咪唑-5-基胺和其可藥用鹽， 其中R1為C(CH3)3、(CH2)6CN、任選取代的苯基、C4-C8-環(huán)烷基、CH2CH2R(R＝4-嗎啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或CH2Ra，其中Ra為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任選取代的苯基、CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、PO(OR＂)2(其中R＂＝C1-C4-烷基(支化的或未支化的))或Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自獨立為C1-C8烷基(支化的或未支化的)、C4-C8-環(huán)烷基或苯基)，R2為氫、CORb，其中Rb為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8環(huán)烷基、CH2CH2CO(OR′)(其中R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、金剛烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基或糠?；H2Rc，其中Rc為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)或任選取代的苯基、CH2CH2Rd，其中Rd為任選取代的苯基、或CONHRe，其中Re為苯基，R3為C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的1-萘基、2-萘基、喹啉、蒽、菲、苯并噻吩、苯并糠基、任選取代的吡咯、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、任選取代的糠基或任選取代的噻吩，X為CR5、N或S并且Y在X表示S的情況下為CR6或N并且在其它所有情況下表示N，R4、R5和R6各自相互獨立為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、氟、氯、溴、CF3、CN、NO2、NHRf，其中Rf為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、或任選取代的苯基、SRg，其中Rg為氫、C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、苯基、吡啶、芐基或芴基、ORh，其中Rh為C1-C8-烷基(支化的或未支化的)、任選取代的苯基或CO(OR′)(R′＝C1-C8-烷基(支化的或未支化的))、CO(OR′)或CH2CO(OR′)，其中R′在每一種情況下具有上述含義或在基團(tuán)CH2CO(OR′)的情況下還表示氫、或任選取代的苯基，除外的化合物是其中同時R1為C(CH3)3、R2為氫、R3為未取代的苯基、X為S和Y為N或CR6，其中R6＝氫或CH2-CO2-乙基，或同時R1為C(CH3)3、R2為氫、R3為未取代的苯基、Y為NH和X為N或CR5，其中R5＝CO2乙基。
2. 按照權(quán)利要求1的雙環(huán)咪唑-5-基-胺，其特征為對于R3為取代的苯基的情況下，其選自4-乙酰氨基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-己基苯基、3-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3-苯氧基苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基和4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基，對于R3為取代的1-萘基的情況下，其選自4-二甲基氨基萘基、2-乙氧基萘基、4-甲氧基萘基，對于R3為取代的吡咯基的情況下，其選自2-(1-(苯基磺酰基)吡咯)、2-(N-甲基吡咯)、2-(N-(3，5-二氯苯基)吡咯)和2-(1-(4-氯苯基)吡咯)，對于R3為取代的糠基的情況下，其選自2-(5-乙酰氧基甲基糠基)、2-(5-甲基糠基)、2-(5-硝基糠基)、2-[5-(3-硝基苯基)糠基]、2-[5-(2-硝基苯基)糠基]、2-(5-溴糠基)、2-[5-(4-氯苯基)糠基]、2-(4，5-二甲基糠基)、2-[5-(2-氯苯基)糠基]、2-(5-乙基糠基)和2-[5-(1，3-dioxalan)糠基]，和對于R3為取代的噻吩基的情況下，其選自2-(5-氯噻吩基)、2-(5-甲基噻吩基)、2-(5-乙基噻吩基)、2-(3-甲基噻吩基)、2-(4-溴噻吩基)、2-(5-硝基噻吩基)、5-(2-羧基噻吩基)、2-[4-(苯基乙基)噻吩基]、2-[5-(甲基硫基)噻吩基]、2-(3-溴噻吩基)、2-(3-苯氧基噻吩基)和2-(5-溴噻吩基)。
3.按照權(quán)利要求1或2的雙環(huán)咪唑-5-基胺，其特征為，對于Rb為取代的苯基的情況下，其選自3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、五氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-乙?；?苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-甲基苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氟苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、2-(三氟甲氧基)-苯基和3-(三氟甲氧基)苯基，對于Rc為取代的苯基的情況下，其選自2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-苯氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙烯基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基和五氟苯基，對于Rd為取代的苯基的情況下，其選自3-氯苯基、4-氯苯基、4-羧基苯基、4-乙?；交?、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-羥基苯基。
4.一種藥物，其含有至少一種按照權(quán)利要求1的通式I的、以堿或其可藥用鹽形式存在的雙環(huán)咪唑-5-基胺作為活性化合物，其中，R1～R6、X和Y具有按照權(quán)利要求1中給出的含義。
5.按照權(quán)利要求4的藥物，其特征在于包含至少一種選自下列的雙環(huán)咪唑-5-基胺或者其可藥用鹽作為活性化合物叔丁基-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-呋喃-2-基咪唑[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-呋喃-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、叔丁基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-3-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(5-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)胺、環(huán)己基-(5-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-環(huán)己基氨基-6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、環(huán)己基-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑5-基)-胺、環(huán)己基-(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-環(huán)己基-5-環(huán)己基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(5-環(huán)己基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、(2，6-二甲基-苯基)-(5-呋喃-2-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、(2，6-二甲基苯基)-(6-吡啶-2-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基苯基)-(6-吡啶-3-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(2，6-二甲基-苯基)-(6-吡啶-4-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(6-環(huán)己基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)乙酸甲酯、(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基氨基)乙酸甲酯、叔丁基-(2-苯基-5H-咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-胺、3-(5-叔丁基氨基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)苯酚、叔丁基-[6-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二氯-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2，4-二氯-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，4-二氯苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、[5-叔丁基氨基-6-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸、叔丁基-(5-鄰甲苯基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、叔丁基-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、叔丁基-[5-(2，3-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2，3-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(6-對甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-胺、(5-叔丁基氨基-6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-乙酸、N-叔丁基-N-(6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、N-叔丁基-N-(6-鄰甲苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、丁基-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-[5-(2-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、叔丁基-[6-(2-氟苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、叔丁基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、環(huán)己基-(5-萘-1-基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-胺、[5-(2-溴苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-胺、N-[4-(6-環(huán)己基氨基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-5-基)-苯基]-乙酰胺、叔丁基-[5-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、環(huán)己基-[6-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-胺、N-叔丁基-N-(6-對甲苯基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-乙酰胺、[5-(2，4-二甲基-苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺、[5-(2，5-二甲基苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺、N-丁基-N-[5-(2-氯-6-氟苯基)-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三唑-6-基]-乙酰胺、和N-丁基-N-[6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]-乙酰胺。
6.至少一種按照權(quán)利要求1、2或3的雙環(huán)咪唑-5-基胺與一種或多種助劑用于制備治療疼痛的藥物的用途。
7.通過脒、醛和異腈的三組分反應(yīng)制備按照權(quán)利要求1、2或3的雙環(huán)咪唑-5-基胺的方法，其特征在于這些化合物的合成在二氯甲烷作為溶劑和在高氯酸存在下進(jìn)行，其中原料按脒、醛和異腈的順序依次加入，然后生成的產(chǎn)物任選與化合物R2Hal或異氰酸酯ReNCO反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的雙環(huán)咪唑－5－基胺衍生物，其中X表示CR
文檔編號C07D513/00GK1402726SQ00816365
公開日2003年3月12日 申請日期2000年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月8日
發(fā)明者M·格爾拉赫, C·毛爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司