專利名稱：抗精神病的環(huán)狀n－芳烷基胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有與σ受體特異性結(jié)合的，特別地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的σ受體結(jié)合的環(huán)狀胺的苯衍生物，制備這些化合物的方法以及它們在藥物組合物中的應(yīng)用，更具體地作為抗精神病藥的應(yīng)用。
曾使用多種配合基證明了σ受體。首先，可以列舉含阿片(鴉片制劑)的化合物，6，7-苯并嗎吩烷或SKF-10047，更特別地(+)SKF-10047手性化合物(W.R.Martin等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》1976，197，517-532；B.R.Martin等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》1984，231，539-544)。在這些化合物中，使用最多的是(+)N-烯丙基去甲變腎上腺素或(+)NANM和(+)戊唑辛。精神抑制藥、氟哌丁苯以及(+)3-(3-羥苯基)-1-丙基哌啶或(+)3-PPP也是σ受體的配合基(B.L.Largent等人，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》1984，81，4983-4987)。
US 4 709 094描述了活性非常強(qiáng)的胍衍生物作為σ受體的特異性配體，更特別地可以列舉二-(o-甲苯基)胍或DTG。根據(jù)E.Weber等人，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，1986，83，8784-8788采用DTG，以及根據(jù)B.L.Largent等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.USA》，1986，238，739-748采用(+)SKF-10047和(+)3-PPP，曾在標(biāo)記這些σ受體之后，采用放射自顯影法研究腦中σ受體解剖學(xué)上的分布。采用放射自顯影法研究能使得清楚地確定腦的σ受體，并且可將這些受體與其他含阿片的受體以及苯環(huán)己哌啶受體區(qū)分開來。σ受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特別豐富，集中在腦干、邊緣系統(tǒng)與調(diào)節(jié)情感所涉及的區(qū)域之中。還發(fā)現(xiàn)不同外周組織中的σ受體。因此，區(qū)分出兩類σ受體。(+)SKF-10047類配體選擇性結(jié)合在σ-1受體上，而(+)3-PPP對σ-1受體和σ-2受體同時(shí)都有很大的親合性。
專利EP 461 986描述了下式化合物 它選擇性地與σ受體結(jié)合并具有抗精神病的活性。
在這組化合物中，曾特別研究過1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽，下式的(Z) 例如可參看《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharmacology)，1993，32(6)，605-615和《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，1993，231(3)，465-467。
但是，式(A)化合物的特異性可能看作是缺陷。涉及代謝時(shí)顯露出的性質(zhì)其與稱之為CYP 2D6的P450細(xì)胞色素相關(guān)性。
在1957年，第一次發(fā)現(xiàn)遺傳差異性可能成為對藥物不同反應(yīng)的原因。氧化性的新陳代謝表明隨個(gè)體和種族有很大的變化。近15年進(jìn)行的研究表明，這組多基因P450細(xì)胞色素(CYP)的功能表達(dá)不同是這些差異的原因。在人體上已經(jīng)表征的P450細(xì)胞色素中，僅幾種異構(gòu)重整體(isoforme)在藥物的氧化性新陳代謝中起作用。可以參看《Xenobiotica》，1986，16，367-378。直到現(xiàn)在，已確定CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1和CYP 3A4的臨床重要性。目前，估計(jì)CYP 3A4、CYP 2D6和CYP 2C9與自身(和在不同的程度上)90％藥物氧化新陳代謝有關(guān)。盡管這些異構(gòu)重整體功能表達(dá)受到許多環(huán)境因素、生理因素的調(diào)節(jié)與影響，但遺傳因素的影響最明顯，這樣突出了在藥物氧化作用中發(fā)揮多態(tài)性的重要作用。曾研究過一些其多態(tài)性(特別是CYP 2C9和CYP 2D6多態(tài)性)。更特別地，曾證明在異喹胍的4-羥基化中CYP 2D6多態(tài)性的臨床重要性(《Clin.Pharmacol.Ther.》，1991，50，233-238)。CYP 2D6遺傳多態(tài)性是成為另30種重要藥物的可疑新陳代謝的原因，并且影響直到10％高加索人(緩慢代謝者)?，F(xiàn)在證明這些異構(gòu)重整體控制了藥物的生物轉(zhuǎn)化，如抗心律失常劑、β-阻斷劑、抗-高血壓劑、抗心絞痛藥、安定藥和抗低血壓藥。除幾種例外，這些藥用在長期治療的精神病學(xué)藥物和心血管藥物中。
藥物動(dòng)力學(xué)尤其是按定量順序的代謝緩慢的對象比其他對象具有更高的不改變的產(chǎn)物水平。這些數(shù)量差別對具有低治療指數(shù)的分子有很大的臨床影響。
遺傳因此強(qiáng)烈地影響根據(jù)個(gè)體觀察的功效和副作用的差別。重要的是確定如果酶的遺傳不足時(shí)藥物代謝是否可能改變。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，對σ受體親合的，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的σ受體親合的新型苯衍生物，具有抗精神病的活性，而在氧化過程中具有低的代謝率和/或沒有或很低的CYP 2D6。
因此，根據(jù)其中一個(gè)方面，本發(fā)明涉及下述式(I)化合物和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物 式中-A代表選自下述的基團(tuán)-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-n等于1或2；-X代表氫原子、氯或氟原子或甲基或甲氧基；-Y代表氫原子、氯或氟原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或用(C1-C3)烷氧基或三氟甲基單取代或雙取代的苯基；環(huán)庚基、叔丁基、二環(huán)丙基甲基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、4-四氫吡喃基、4-氫硫代吡喃基或1-或2-金剛烷基(adamantyle)；或R1代表苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；或R1代表環(huán)己基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成有5-8元(節(jié)鏈)的環(huán)狀胺；在3和5位被甲基任選取代的嗎啉基；或在苯上任選地被鹵素或三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基選擇性取代的4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶基；關(guān)于烷基，應(yīng)當(dāng)理解是飽和的、直鏈或支鏈的單價(jià)烴基。
關(guān)于(C1-C4)烷基，應(yīng)當(dāng)理解是含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
關(guān)于烷氧基，應(yīng)當(dāng)理解是O-烷基。
在這些式(I)化合物中，優(yōu)選的是-A代表選自下述的基團(tuán)-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-n等于1；-X代表氫原子、氯原子或甲基；-Y代表氫原子或氯原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基或三氟甲基單取代或雙取代的苯基；叔丁基或1-或2-金剛烷基；或R1代表苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；或R1代表環(huán)己基，其條件是在這種情況下，X和Y不是氫；-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成有6-8元的環(huán)狀胺；和這些化合物(式I)與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
在后面這些式(I)化合物中，特別優(yōu)選的是下式化合物 -A代表選自下述的基團(tuán)
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2--X代表氫原子或氯原子；-Y代表氫原子或氯原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或甲氧基單取代或雙取代的苯基；叔丁基或1-或2-金剛烷基；或R1代表環(huán)己基或苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；和這些化合物(式I.1)與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
在后面這些式(I.1)化合物中，優(yōu)選的是式中A代表-CH＝CH-基團(tuán)的化合物，特別是(Z)構(gòu)型。
優(yōu)選(式I.1)化合物，其中X代表優(yōu)選在苯基上3位氯原子，和Y代表氫原子，以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
特別地，優(yōu)選式(I.1)化合物，其中R1代表用氟原子或氯原子或甲氧基單取代或雙取代的苯基以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
特別優(yōu)選的是下述化合物-1-[(Z)-3-(2-氯-3’-氟聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；-1-[(Z)-3-(2-氯-3’，5’-二氟聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；-以及特別地1-[(Z)-3-(2-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
可以采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備本發(fā)明化合物的鹽。
本發(fā)明式(I)化合物的鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，它們能與式(I)化合物分離或適當(dāng)結(jié)晶，以及藥學(xué)上可接受的鹽。作為合適的酸，可以列舉苦味酸、草酸或光活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸，生成生理學(xué)上可接受鹽的酸，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸酯、對甲苯磺酸酯。在式(I)化合物鹽中，特別優(yōu)選的是鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物有一個(gè)或多個(gè)非對稱碳原子時(shí)，這種化合物的光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明組合物具有例如軸-赤道(直立-平伏)類型或Z-E類型的立體異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明包括這種化合物的所有這些立體異構(gòu)體。
本發(fā)明包括純異構(gòu)體形式的式(I)化合物，但也包括以任何比例混合的異構(gòu)體混合物形式的式(I)化合物。可采用通常的分離技術(shù)將這些化合物(I)分離成純異構(gòu)體例如采用原理為人們熟知的光學(xué)活性酸或堿外消旋鹽的分步重結(jié)晶方法，或采用手性或非手性相常規(guī)色譜技術(shù)。例如可以使用硅膠或C18接枝二氧化硅分離，用如含氯溶劑/醇混合物洗脫。上述式(I)化合物還包括化合物中一個(gè)或幾個(gè)氫原子、碳原子或鹵素原子，特別是氯或氟原子，被它們的放射性同位素(例如氚或碳-14)代替的化合物。這樣一些標(biāo)記化合物對新陳代謝或藥物動(dòng)力學(xué)研究工作，對作為受體配體的生化試驗(yàn)都是有用的。
在式(I)化合物分子中和在反應(yīng)性中間體中任選存在的官能團(tuán)可以用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)成永久形式或臨時(shí)形式，這些保護(hù)基團(tuán)可保證唯一合成出期望的產(chǎn)品。根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的技術(shù)進(jìn)行保護(hù)或去保護(hù)。對于胺、醇、酚硫醇或羧酸的臨時(shí)保護(hù)基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)理解是例如在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley et Son出版，1991和《保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups)，KocienskiP.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的保護(hù)基團(tuán)。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可同樣選擇合適的保護(hù)基團(tuán)。式(I)化合物可以含有在后面一個(gè)或多個(gè)步驟中產(chǎn)生其他官能團(tuán)的前體基團(tuán)。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是制備式(I)化合物的方法，其特征在于1)在A代表-C≡C-基團(tuán)的情況下a)或者，如果n＝1，下式苯基乙炔衍生物 式中R1、X和Y如式(I)中所定義，與甲醛和胺(1)HNR2R3之間進(jìn)行Mannich反應(yīng)，其中R2和R3如式(I)中所定義；b)或者，在堿和金屬催化劑存在下，下式化合物 式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定義，和Z代表溴、碘或三氟甲磺酸酯基團(tuán)(OTf)，與式R1-B(OR)2硼衍生物(2)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其中R代表氫原子，烷基或芳基；c)或者，R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基，環(huán)庚基，4-四氫吡喃基，4-氫硫代吡喃基或金剛烷基時(shí)，在堿存在下，Z代表碘或溴原子的化合物(Ia)與相應(yīng)于用 代表R1的酮(3)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，在中間得到下式化合物 式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定義；所述的化合物(I′)再在選擇性條件下還原；d)或者下式胺 式中n、R2和R3如式(I)中所定義；以及與下式化合物 式中R1、X和Y如式(I)中所定義，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基團(tuán)(triflate或OTf)；2)在A代表-CH＝CH-基團(tuán)的情況下，用初生氫進(jìn)行氫化作用，其中在式(I)化合物的環(huán)己烯存在下，式中A代表乙炔基團(tuán)-C≡C-，制備出呈Z和E異構(gòu)體混合物形式的乙烯化合物(I)，或在載體載帶的金屬催化劑存在下進(jìn)行這種氫化作用，制備出呈Z形式的乙烯化合物(I)，或讓金屬氫化物與式中A代表乙炔基團(tuán)-C≡C-的式(I)化合物反應(yīng)，制備出呈Z形式的乙烯化合物(I)；3)在A代表-CH2-CH2-基團(tuán)的情況下，進(jìn)行式中A代表-CH＝CH-或-C≡C-的化合物(I)的氫化作用，在本發(fā)明的步驟1a，在加熱條件下，優(yōu)選地在溫度80-90℃下，在如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧雜環(huán)己烷(二噁烷)的極性溶劑中進(jìn)行。為了有利于縮合反應(yīng)，可以使用催化劑，例如金屬鹽，像氯化銅(II)或氯化銅(III)。
在本發(fā)明的步驟1b，優(yōu)選地在Z代表OTf的化合物(Ia)與式R1-B(OH)2的硼衍生物(2)之間進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、烴氧基堿金屬或堿土金屬、堿金屬或堿土金屬磷酸鹽或碳酸鹽，更特別地磷酸鉀或碳酸鈉。該反應(yīng)在金屬催化劑存在下進(jìn)行，例如銅、錫催化劑或優(yōu)選地鈀催化劑，像四(三苯基膦)鈀，任選地還有起助催化劑作用的氯化鋰類鹵化物。在加熱條件下，優(yōu)選地在溫度60-80℃下，在如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷惰性溶劑中，或優(yōu)選地在甲苯/水溶液雙相介質(zhì)中，任選地還有一部分醇如乙醇中進(jìn)行。
曾在許多出版物中研究過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，例如像《合成通報(bào)》(Synth.Commun.)，1981，11(7)，513-519和《有機(jī)化學(xué)雜志》，1993，58(8)，2201-2208。式R1-B(OH)2的硼酸(2)是市售的，或通常地用相應(yīng)鹵化衍生物，優(yōu)選地用相應(yīng)的溴化衍生物R1Br，在如叔丁基鋰的堿存在下，通過例如硼酸三甲酯的作用制備所述硼酸(2)。
在步驟1c，優(yōu)選地在如正丁基鋰的堿存在下，在惰性溶劑中，優(yōu)選地在乙醚溶劑中，在低的溫度下，-80℃至-70℃是優(yōu)選的溫度范圍，讓Z代表硼原子的化合物(Ia)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。(I′)還原成(I)在選擇性條件下進(jìn)行，例如根據(jù)在《四面體》(Tetrahedron)，1995，51，11043-11062中描述的方法，通過在乙腈/如二氯甲烷的含氯溶劑混合物中，氯三甲基硅烷和碘化鈉的作用，接著在鋅存在下，用醋酸處理，或通過氫碘酸作用或在三氟甲磺酸中，通過四硼氫化鈉作用進(jìn)行離子氫化作用。
在方法的步驟1d，在鈀催化劑存在下，進(jìn)行一種或多種叔胺和任選地氯化鋰的偶聯(lián)反應(yīng)。優(yōu)選使用Z代表三氟甲磺酸酯的化合物(III)，并在四(三苯基膦)鈀或二氯二(三苯基膦)鈀類的鈀催化劑，以及任選如碘化銅助催化劑存在下進(jìn)行操作。在Z代表三氟甲磺酸酯的情況下，還應(yīng)使用氯化鋰。優(yōu)選地在三乙胺和吡啶存在下，在反應(yīng)化合物回流下進(jìn)行這種偶聯(lián)反應(yīng)。這類偶聯(lián)反應(yīng)，也稱之Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，可以參看《有機(jī)化學(xué)雜志》，1993，58，7368-7376和1998，63，1109-1118；《合成通訊》(Syn.Lett.)，1995，1115-1116和《合成》(Synthesis)，1987，981。
為了制備呈Z形式的A代表-CH＝CH-的化合物(I)，一般地在環(huán)己烯和載體載帶的金屬催化劑存在下，其催化劑如硫酸鋇或碳酸鈣載帶的鈀，或Raney鎳，或優(yōu)選地Lindlar催化劑，在如石油醚的對反應(yīng)惰性的溶劑或醇溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)。為了制備呈E形式的化合物(I)，在如甲苯惰性溶劑中，作為金屬氫化物，優(yōu)選使用二異丁基氫化銨(DIBALH)。
為了制備A代表-CH2-CH2-的化合物(I)，一般地在醇例如乙醇中，在如氧化鉑的催化劑，或優(yōu)選地在炭載鈀催化劑存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)。
關(guān)于還原上述使用的鏈烯烴和鏈炔烴的技術(shù)，可以參看《催化氫化反應(yīng)有機(jī)化學(xué)中的技術(shù)與應(yīng)用》，Robert L.Augustine，1965，Marcel Dekker，Inc.紐約。
在下述流程1中描述了制備A代表乙炔基-C≡C-的化合物(I)的一般方法。
流程1 在流程1中，A＝-C≡C-，以及X、Y、n、R1、R2和R3與式(I)定義相同，R代表氫原子，烷基或芳基，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯，而Z代表溴原子、碘原子時(shí)，Z′代表三氟甲磺酸酯，否則Z′代表溴原子或碘原子。在下文將詳細(xì)說明在路線D偶聯(lián)反應(yīng)中取代基Z和Z′種類的重要性。
通過在堿性介質(zhì)中處理下式氯丙烯醛 式中X、Y和R1與式(I)定義相同，優(yōu)選地在如四氫呋喃，優(yōu)選地1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑中，在溶劑回流的溫度下，通過氫氧化鈉的作用，可得到化合物(II)。
使用下式苯乙酮 式中X、Y和R1與式(I)定義相同，通過Vilsmeier配合物的作用可以制備氯丙烯醛(IV)。例如使用(氯亞甲基)二甲基氯化銨，即市售的Vilsmeier反應(yīng)劑，或使用與草酰氯、氯氧磷或碳酰氯結(jié)合的二取代甲酰胺所得到的Vilsmeier反應(yīng)劑。一般地在含氯溶劑或醚中，在溫度-20℃至40℃下操作。更特別地，使用由下述方法得到的Vilsmeier反應(yīng)劑在如二氯甲烷或1，2-二甲氧基乙烷是溶劑中，在溫度-10℃至10℃下，使用二甲基甲酰胺和草酰氯制得其反應(yīng)劑。
對于這類反應(yīng)，可以參看例如《化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)(c)1970，2484-2488和《Angew.Chem.Internat.Ed.》，1963，2，98-99。
苯乙酮(V)是已知的，或根據(jù)如《Gazz.Chim.Ital.》，1949，79，453-457和《美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1947，69，1651-1652中描述的已知方法進(jìn)行制備。
流程2說明制備化合物(V)所使用的方法。
流程2 在流程2中，X、Y和R1與式(I)定義相同，Cy與前面式(I′)定義相同，Z代表溴原子、碘原子或OTf，R代表氫原子、烷基或芳基，P代表酮官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，如甲基。
通過如(Ia)轉(zhuǎn)變?yōu)?I)所描述的硼化合物R1-B(OH)2(2)的作用，由化合物(Va)可直接得到化合物(V)。還可以采用通常的方式，例如在如對-甲苯磺酸的酸存在下，在相應(yīng)醇中，通過原甲酸三烷基酯的作用，保護(hù)化合物(Va)的酮官能團(tuán)。在(Ia)轉(zhuǎn)變?yōu)?I′)所描述的條件下，與酮 進(jìn)行反應(yīng)，于是得到化合物(Vp)。在酸性介質(zhì)中，通過水解使酮官能團(tuán)去保護(hù)，得到化合物(V′)。所述的化合物(V′)這時(shí)在(I′)轉(zhuǎn)變?yōu)?I)所描述的溫和條件下被還原。
在某些情況下，例如，R1代表4，4-二甲基環(huán)己基或4-四氫吡喃基時(shí)，可以在中間生成下式化合物 式中X＝O或-C(CH3)2，它的酮官能團(tuán)預(yù)保護(hù)之后，例如在甲醇中，在碳載鈀存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，接著對期望的化合物(V)的酮官能團(tuán)去保護(hù)?？梢圆捎迷摷夹g(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用X＝Y(jié)＝H的化合物(V)可以制得式中X和/或Y不是氫的化合物(V)。例如，在X和/或Y代表氯原子的情況下，在如二氯甲烷的含氯溶劑中，優(yōu)選地在0℃下，在Lewis酸，優(yōu)選地在三氯化鋁存在下，通過氣態(tài)氯的作用氯化芳族核。
化合物(Va)是市售的，或根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法可以制備該化合物。
例如，在Z代表三氟甲磺酸酯的情況下，如流程3中的方法可以制備化合物(Va)流程3 在流程3中，X和Y與式(I)定義相同。化合物(VIII)是市售的，或按照通常方式制備。
根據(jù)另外一個(gè)方面，本發(fā)明另一個(gè)目的是下式(Ia)化合物 式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定義，Z代表溴、碘原子或OTf。這些化合物是新的，是合成化合物(I)的關(guān)鍵中間體。
本發(fā)明還涉及制備式(Ia)衍生物的方法，其特征在于-或者，n＝1時(shí)，下式苯基乙炔衍生物 式中X和Y如式(I)中所定義，Z代表溴、碘原子或OTf，與甲醛和胺(1)HNR2R3進(jìn)行Mannich反應(yīng)；-或者，下式胺 式中R2、R3和n如式(I)中所定義，與下式衍生物 式中X和Y如式(I)中所定義，Z代表溴、碘原子或三氟甲磺酸酯，和如果Z代表三氟甲磺酸酯，則Z′代表溴、碘原子，否則Z′代表三氟甲磺酸酯，在鈀催化劑、一種或多種叔胺和任選地氯化鋰的存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
在(II)轉(zhuǎn)變?yōu)?I)所描述的相同條件下進(jìn)行Mannich反應(yīng)。
對于化合物(IIIa)與(4)偶聯(lián)，使用就化合物(III)與(4)偶聯(lián)所描述的Sonogashira反應(yīng)。Z代表三氟甲磺酸酯，而Z′代表溴或碘原子時(shí)，在沒有氯化鋰存在下操作。相反地，Z代表溴或碘原子，而Z′代表三氟甲磺酸酯時(shí)，在氯化鋰存在下操作。使用氯化鋰能夠使偶聯(lián)反應(yīng)定向。
采用通常的方式，例如根據(jù)《四面體快報(bào)》(Tetrahedron.Lett.)，1989，30(13)，1679-1682描述的方法，在乙腈中，在溫度50-80℃下，使用胺(1)HNR2R3和3-溴丙炔，通過碳酸鉀的作用，可以制備炔丙基胺(4)(n＝1的情況)。
使用相應(yīng)的下式醇 式中X、Y和R1如式(I)中所定義，在吡啶中，通過三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐)的作用，可以得到Z＝OTf的化合物(III)。
根據(jù)前面就(Ia)轉(zhuǎn)變?yōu)?I)或(Va)轉(zhuǎn)變?yōu)?V)所描述的方法，醇(IX)本身可以用下式化合物制備得到 式中Z″代表溴或碘原子。化合物(IXa)是市售的，或可根據(jù)該技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備化合物(IXa)。
用下式氯丙烯醛制備化合物(IIa) 式中X和Y如式(I)中所定義，而Z代表代表溴、碘原子或OTf，它本身可以按照就(IV)轉(zhuǎn)變?yōu)?II)或(V)轉(zhuǎn)變?yōu)?IV)所描述的方法用下式苯乙酮得到 式中X、Y和Z如前面式(IVa)中所定義。
本發(fā)明的化合物構(gòu)成了生物化學(xué)和藥理學(xué)研究的課題。式(I)化合物以及它們在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物與σ受體異性結(jié)合，特別是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的σ受體異性結(jié)合。
根據(jù)De Haven-Hudkins等人《生命科學(xué)》(Life Science)，1993，53，41-48，使用3H-(+)戊唑辛作為配體，曾研究過活體外豚鼠腦膜上σ-1受體的親合性。(+)戊唑辛特異性地固定在σ-1受體上。根據(jù)通常的方法準(zhǔn)備豚鼠腦膜片段。在0.5納摩爾(nM)[3H]-(+)戊唑辛存在下，在37℃培養(yǎng)膜標(biāo)本(0.3毫克蛋白質(zhì)/毫升)150分鐘。在10nM(+)戊唑辛存在下，測定了非特異性結(jié)合。然后，過濾，再洗滌膜3次。分析過濾的物質(zhì)，確定特異性結(jié)合的[3H]-(+)戊唑辛的分?jǐn)?shù)。在這些條件下，下述實(shí)施例的本發(fā)明化合物的CI50為0.1-100nM。
根據(jù)R.Paul等人《神經(jīng)免疫學(xué)雜志》(Journal ofNeuroimmunology)，1994，52，183-192，曾研究過活體外使用[3H]-DTG作為配體，在鼠的脾膜上本發(fā)明化合物與σ-2受體相互作用的能力。在20℃用2nM[3H]-DTG培養(yǎng)膜標(biāo)本(1毫升)90分鐘。在10微摩爾(μM)DTG或氟哌丁苯存在下，估算出非特異結(jié)合量。過濾這些膜，洗滌2次，再分析過濾的物質(zhì)，確定特異結(jié)合的[3H]-DTG的量。本發(fā)明化合物的σ-2活性為1-500nM。
根據(jù)P.Worms等人《生命科學(xué)》，1986，39，2199-2208，曾使用[3H]-3PPP(0.05微克/毫升)配體，采用感應(yīng)旋轉(zhuǎn)模式，研究過鼠活體內(nèi)的σ-1活性。采用腹膜內(nèi)方式以0.25毫克/千克劑量，或采用口服以1毫克/千克劑量使用本發(fā)明的化合物。
根據(jù)《Neuropharmacology》，1993，32(6)，605-615中描述的不同試驗(yàn)，研究了本發(fā)明化合物潛在的抗精神病活性(如下)。使用安非他明(采用腹膜內(nèi)方式，以2.5毫克/千克劑量)和使用可卡因(采用腹膜內(nèi)方式，以16毫克/千克劑量)，按照對鼠誘導(dǎo)機(jī)能亢進(jìn)模式，研究過本發(fā)明的化合物。還使用鼠的活性避免試驗(yàn)。這些試驗(yàn)表明了這些實(shí)施例列出的本發(fā)明化合物的抗精神病活性。本發(fā)明化合物還構(gòu)成了電生理學(xué)研究課題，這些研究表明本發(fā)明化合物與通常的精神抑制藥之間有一種相似性，在一次用藥后與反復(fù)用藥后同樣如此。對于某些化合物，得到的結(jié)果證明與9A(黑色物質(zhì))中相比，A10(腹部蓋區(qū)域＝VTA)中本發(fā)明產(chǎn)品的選擇性高，即只是在A10中自生活性的多巴胺能神經(jīng)數(shù)增加，而在A9中不是這樣。這種性質(zhì)是非常有意義的，因?yàn)樵谟猛ǔ５目咕癫∷幩_(dá)到錐體束外的效果中極大地涉及結(jié)構(gòu)A9(L.A.Chiodo和B.S.Bunney；兒茶酚胺神經(jīng)藥理學(xué)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Neuropharmacology and Central Nervous System)-理論狀況1984，369-391)。
根據(jù)這些生化與行為試驗(yàn)所觀察的結(jié)果，本發(fā)明的化合物具有抗精神病活性。
通過人肝的微粒體部分在活體外新陳代謝研究可以證明CYP2D6的參與性(involvement)。最常使用的概念是酶的特異性抑制劑對于酶的抑制作用以其Ki20倍使用奎尼丁，Ki是對酶的活性成分抑制常數(shù)絕對值。
不同的模式能夠證明在特異性代謝反應(yīng)中CYP2D6的參與性。
-可以使用人肝的微粒體部分，它們含有在氧化還原輔因子(NADPH)存在下，在有或沒有與CYP2D6相比為Ki20倍的奎尼丁的情況下培養(yǎng)的全部人肝異構(gòu)重整體。在奎尼丁存在下觀察到的代謝作用降低可能與CYP2D6異構(gòu)重整體的抑制作用有關(guān)，因此證明了在一種或多種研究的代謝途徑中其可能的參與性。
-還可以使用只表達(dá)唯一一種P-450細(xì)胞色素異構(gòu)重整體的轉(zhuǎn)染細(xì)胞(GENTEST Corp.)制備的微粒體部分。
-還可以使用原始培養(yǎng)物中能夠進(jìn)行I和II期代謝反應(yīng)的人肝細(xì)胞。這時(shí)，在奎尼丁(即CYP2D6強(qiáng)特效抑制劑)存在下或不存在下進(jìn)行動(dòng)態(tài)培養(yǎng)24小時(shí)?？梢詤⒖础禞.Pharm.Exp.Ther.》，1996，277，321-332。
本發(fā)明的化合物特別進(jìn)行了如下的研究-所述化合物與人肝的微粒體部分，NADPH(氧化還原輔因子)，以及在奎尼丁存在下或不存在下進(jìn)行培養(yǎng)。在奎尼丁存在下所觀察的代謝抑制作用的程度在所述化合物代謝作用中反映出CYP2D6的參與性。人肝的微粒體部分代謝幅度足夠(即高于或等于10％起始基質(zhì)量)時(shí)，這種方法是可使用的。
-所述化合物在肝微粒體上代謝對于精確定量抑制作用來說太低的情況下，或必須進(jìn)行補(bǔ)充檢驗(yàn)時(shí)，對原始培養(yǎng)物中人的肝細(xì)胞進(jìn)行更深入的補(bǔ)充動(dòng)態(tài)研究24小時(shí)。這時(shí)，奎尼丁存在時(shí)，任選地所觀察的所述化合物固有清除率的降低，揭示了在總肝代謝作用中CYP2D6的參與程度。
-得到的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的代謝率低和/或在氧化過程中CYP2D6參與程度低。
使用藥理活性劑量的這些化合物未觀察到任何毒性信號(hào)，它們的毒性因此與它們作為藥物使用是相容的。
因此，本發(fā)明的化合物是特別有利的，可以有利地用作藥物，特別是用作抗精神病藥，用于治療與大腦缺血和精神分裂癥陽性與陰性癥狀相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的化合物對神經(jīng)保護(hù)活性也是非常有意義的，特別地涉及凋亡(apoptose)尤其如此。本發(fā)明的化合物還能用作鎮(zhèn)痛藥，或?qū)χ委熯^度使用藥品以及與藥品依賴性和/或停藥相關(guān)的癥狀也很好。
另外，本發(fā)明的化合物在心血管方面，特別在調(diào)節(jié)心律疾病方面也具有活性。
因此，本發(fā)明還有一個(gè)目的是藥物組合物，它們含有有效量的本發(fā)明化合物或所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及合適的賦形劑。
所述的賦形劑可根據(jù)藥物形式和所希望的用藥方式進(jìn)行選擇。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、直腸或眼內(nèi)用藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(I)活性組分，或它們的選擇性鹽、溶劑化物和水合物，與藥學(xué)上可接受的載體混合成用藥單位劑型，給動(dòng)物或人用藥，以便預(yù)防或治療上述的病癥或疾病。合適的用藥單位劑型包括口服形式，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口腔、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)用藥形式，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥形式以及直腸用藥形式。對于局部用藥，可以以乳膏、油膏、洗劑或洗眼劑使用本發(fā)明化合物。
為了達(dá)到所要求的預(yù)防與治療效果，活性組分的劑量可以是每千克體重每天0.02-1毫克。
每個(gè)單位劑量可以含有1-25毫克，優(yōu)選地5-12毫克與藥用載體配合的活性組分。其單位劑量可以每天使用1-5次，以便每天使用劑量達(dá)到1-100毫克，優(yōu)選地達(dá)到5-60毫克。
制備呈片劑固體組合物時(shí)，基本的活性組分與藥用載體混合，載體如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠或類似物?？梢杂谜崽?、纖維素衍生物或其他合適物質(zhì)包衣，或使片劑浸掛糖衣，或可以如此處理，以致它們具有延長或緩釋的活性，它們連續(xù)地釋放預(yù)定量的活性組分。
將活性組分與稀釋劑混合，并把得到的混合物放入軟或硬膠囊中，可得到膠囊制劑。
糖漿或。酏劑或滴劑制劑可以含有與增甜劑優(yōu)選無熱量甜味劑結(jié)合使用的活性組分，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及增香劑和合適的著色劑。
在水中可分散的粉劑或顆粒劑可以含有與分散劑或濕潤劑或懸浮劑混合的活性組分，如聚乙烯吡咯烷酮，以及增甜劑或增香劑。
對于直腸用藥，它包括用在直腸溫度下熔化的粘合劑制備的栓劑，例如椰油或聚乙二醇。
對于不經(jīng)腸用藥，使用含水懸液、等滲鹽溶液或滅菌注射液，它們含有分散劑和/或藥理學(xué)可接受的濕潤劑，例如聚乙二醇或丁二醇。
還可選擇性地用一種或多種載體或添加劑，或用基質(zhì)，例如聚合物或環(huán)糊精(塊，以延長釋放的形式)，將活性組分配制成微膠囊。
本發(fā)明的組合物除了上述式(I)產(chǎn)品，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物外，還可以含有對治療上述病癥或疾病有效的其他活性組分。
因此，本發(fā)明還有一個(gè)目的是含有幾種活性組分組合的藥物組合物，其中一種活性組分是本發(fā)明的混合物。
下述制備方法和實(shí)施例說明本發(fā)明，而不限制其保護(hù)范圍。
熔點(diǎn)是根據(jù)Micro-Kofler法測量的。
核磁共振譜(NMR)是在二甲基亞砜(除非另外指出)中在200MHz下測量的，化學(xué)位移用ppm表示。后面使用的縮寫如下s＝單峰，m＝多重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰。
通常，采用下述方式對化合物(I)的苯基確定位置(編號(hào)) 在下述制備方法和實(shí)施例中，n等于1。制備方法11-溴-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯，化合物Vp(Vp)X＝Y(jié)＝H；Z＝Br；P＝CH319.905克1-(4-溴苯基)乙酮(ethanone)，101.4毫升甲醇、0.22克水合對-甲苯磺酸和19.9毫升原甲酸三甲酯混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用1％氫氧化鉀甲醇溶液中和該溶液，再減壓濃縮。得到的油用石油醚溶解，過濾除去沉淀，然后濾液在減壓下蒸發(fā)。采用蒸餾純化化合物Vp轉(zhuǎn)化率(rdt)＝95％；沸點(diǎn)(TEb)＝82℃(在0.003毫巴壓力下)。制備方法21-[4-(1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V′.1 ；X＝Y(jié)＝H在-78℃，往10克1-溴-4-(1，1-二甲氧基苯基)苯(化合物Vp)在100毫升四氫呋喃中的溶液中，滴加27.5毫升1.6摩爾正丁基鋰己烷溶液。反應(yīng)混合物在這個(gè)溫度下攪拌2小時(shí)。在20分鐘內(nèi)加入6.92毫升3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮在20毫升四氫呋喃中的溶液，再在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在降到室溫后，再加入140毫升飽和氯化銨水溶液。經(jīng)傾析后，用乙醚提取水溶液，有機(jī)相合并，再用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。得到的油用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，95/5)洗脫；rdt＝88％；F＝135℃。
同樣地，制備下述化合物[4-(羥基-3，3-二甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V′.2 ；X＝Y(jié)＝HF＝99℃1-[4-(羥基-金剛烷-2-基)苯基]乙酮，化合物V′.3 ；X＝Y(jié)＝H1H NMR7.9(d，2H)；7.6(d，2H)；4.8(s，1H)；2.6-1.4(m，18H)。制備方法31-[4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.1 ；X＝Y(jié)＝H往40.45克1-[4-(1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮(化合物V′.1)和56.21克碘化鈉在230毫升無水乙腈中的溶液，在45分鐘內(nèi)加入38.1毫升氯三甲基硅烷。在加入氯三甲基硅烷期間，將溫度保持在35-40℃。在攪拌2小時(shí)后，加入40毫升乙腈和39.4毫升醋酸乙酯。然后，在攪拌與室溫下，分份加入29.4克細(xì)鋅粉。在強(qiáng)烈攪拌下，反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。在降到室溫后，用硅藻土過濾，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相在減壓下濃縮，再用硅膠柱色譜純化得到的油，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，95/5)洗脫；rdt＝68％；F＝54℃。
同樣地，制備下述化合物1-[4-(3，3-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.2 ；X＝Y(jié)＝H1H NMR7.8(d，2H)；7.2(d，2H)；2.7(m，1H)；2.5(s，3H)；1.8-1.1(m，8H)；1.0(s，3H)；0.9(s，3H)。
1-(4-金剛烷-2基苯基)乙酮，化合物V.3 ；X＝Y(jié)＝HF＝75℃制備方法41-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.4 ；X＝3-Cl；Y＝H在惰性氣氛下，往350毫升二氯甲烷中，在0℃下加入40.25克氯化鋁，然后加入5克1-[4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮(化合物V.1)在二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌2小時(shí)后，往反應(yīng)中鼓17.1毫升氣態(tài)氯(d＝1.565，在-78℃下液態(tài)測量)。在降到室溫后，往反應(yīng)混合物加入水/冰混合物。用二氯甲烷提取，傾析，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，再在減壓下濃縮。再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(以體積計(jì)，7/3)洗脫；rdt＝74％；F＝64℃。
還分離二氯化化合物1-[3，5-二氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.5 ；X＝3-Cl；Y＝5-Cl1H NMR7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；3.9(m，1H)；2.5(s，3H)；2.1(m，2H)；1.2(m，4H)；1.0(s，6H)；0.9(s，6H)。
1-[3，6-二氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.6 ；X＝3-Cl；Y＝6-Cl1H NMR7.6(s，1H)；7.2(s，1H)；3.3(m，1H)；2.6(s，3H)；1.5(m，2H)；1.2(m，4H)；1.1(s，6H)；0.9(s，6H)。
根據(jù)對化合物V.4描述的操作方式，分離了下述化合物1-[3-氯-4-(3，3-二甲基環(huán)己基)苯基]乙酮，化合物V.7 ；X＝3-Cl；Y＝H1H NMR7.9(s，1H)；7.8(d，1H)；7.4(d，1H)；3.1(m，1H)；2.5(s，3H)；1.8-1.1(m，8H)；0.9(s，3H)；0.8(s，3H)。
1-(3-氯-4-叔丁基苯基)乙酮，化合物V.8 ；X＝3-Cl；Y＝H1H NMR7.8(s，1H)；7.7(d，1H)；7.5(d，1H)；2.5(s，3H)；1.4(s，9H)。
1-(3，5-氯-4-環(huán)己基苯基)乙酮，化合物V.9 ；X＝3-Cl；Y＝5-Cl制備方法51-[(3-氯-4-羥基)苯基]乙酮，化合物VII.1
(VII.1)X＝3-Cl；Y＝H在惰性氣氛下，往63.5毫升2-氯-1-甲氧基苯在500毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中，加入167克三氯化鋁，然后滴加167克乙酰氯在200毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。反應(yīng)混合物在45℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物，用二氯甲烷提取，在減壓蒸去溶劑，再用硅膠柱色譜純化得到的殘留物，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，90/10)洗脫?；衔颲II.1在環(huán)己烷中重結(jié)晶；F＝107℃。制備方法61-丙炔-2-基氮雜環(huán)庚烷，化合物4.1 往20.8毫升六亞甲基胺和27.9克碳酸鉀在300毫升乙腈中的溶液中，滴加18.8毫升80％ 3-溴丙炔在甲苯中的溶液。反應(yīng)混合物在50℃加熱12小時(shí)，在80℃加熱6小時(shí)。過濾，在減壓下蒸去溶劑。采用蒸餾純化化合物4.1；在26.7帕壓力下Teb＝61℃。
1H NMR3.3(s，2H)；3.0(S，1H)；2.5(m，4H)；1.5(m，8H)。
以同樣方式制備1-丙炔-2-基氮雜環(huán)辛烷，化合物4.2 1H NMR3.3(s，2H)；3.0(s，1H)；2.5(m，4H)；1.5(m，10H)。
1-丙炔-2-基哌啶，化合物4.3
1H NMR3.2(s，2H)；3.1(s，1H)；2.3(m，4H)；1.5(m，2H)；1.3(m，4H)。制備方法74-乙?；?2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Va.1(Va.1)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝OTf在0℃，往26.7克1-[(3-氯-4-羥基)苯基]乙酮(化合物VII.1)在700毫升吡啶中的溶液，滴加26.2毫升三氟甲磺酸酐。反應(yīng)混合物在0℃攪拌36小時(shí)，在減壓下蒸去溶劑，殘留物用0.1N鹽酸在二氯甲烷中的溶液溶解。傾析后。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。再用硅膠柱色譜純化得到的殘留物，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，95/5)洗脫。
1H NMR8.2(s，1H)；8.0(d，1H)；7.8(d，1H)。
以同樣方式制備下述化合物4-乙?；?2，6-二氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Va.2(Va.2)X＝3-Cl；Y＝6-Cl；Z＝OTf1H NMR8.2(s，2H)；2.6(s，3H)。
4-溴-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.1，使用4-溴-2-氯酚。
(IIIa.1)X＝3-Cl；Y＝H1H NMR8.1(s，1H)；7.7(d，1H)；7.6(d，1H)。
4-溴-3-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.2(IIIa.2)X＝2-Cl；Y＝H1H NMR8.0(m，2H)；7.5(d，1H)。
4-溴-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.3(IIIa.3)X＝2-CH3；Y＝H1H NMR7.7(s，1H)；7.6(d，1H)；7.3(d，1H)；2.3(s，3H)。
4-溴苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.4(IIIa.4)X＝Y(jié)＝H1H NMR7.8(d，2H)；7.4(d，2H)。制備方法84-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.1(Ia.1)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝OTf； 在惰性氣氛下，往4克4-溴-2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物IIIa.1)、0.062克碘化酮、10毫升吡啶和20毫升三乙胺中，加入1.96克1-丙炔-2-基氮雜環(huán)庚烷(化合物4.1)，然后加入0.457克二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，在減壓下蒸去溶劑，用二氯甲烷溶解得到的殘留物，用水洗滌，再用硫酸鎂干燥。在減壓蒸去溶劑后，得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脫；F＝192℃。
1H NMR7.8(s，1H)；7.5(m，2H)；3.6(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。
以同樣方式制備下述化合物4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙炔-1-基]-3-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.2(Ia.2)X＝2-Cl；Y＝H；Z＝OTf； 1H NMR7.7(d，1H)；7.6(s，1H)；7.3(d，1H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。
4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙炔-1-基]-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.3(Ia.3)X＝3-CH3；Y＝H；Z＝OTf； 1H NMR7.5(s，1H)；7.4(m，2H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；2.3(s，3H)；1.5(m，8H)。
4-[3-(1-氮雜環(huán)辛烷基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.4(Ia.4)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝OTf； 1H NMR7.8(s，1H)；7.5(m，2H)；3.6(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，10H)。
4-[3-(1-哌啶基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.5(Ia.5)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝OTf； 1H NMR7.8(s，1H)；7.6(m，2H)；3.5(s，2H)；2.4(m，4H)；1.8-1.5(m，6H)。
4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙炔-1-基]苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.6(Ia.6)X＝Y(jié)＝H；Z＝OTf； 制備方法91-[3-氯-4-(4-氟苯基)苯基]乙酮，化合物V.10 ；X＝3-Cl；Y＝H在惰性氣氛下，將19.7克4-乙?；?2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物Va1)、10克4-氟苯硼酸、2克四(三苯基膦)鈀、17.9克碳酸鈉在84.5毫升水的溶液、591毫升甲苯、200毫升乙醇和5.51克氯化鋰中的混合物，在60℃下攪拌8小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。過濾，在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，97/3)洗脫；rdt＝94％。
1H NMR8.0(1H，s)；7.9(1H，d)；7.5(3H，m)；7.3(2H，m)；2.6(3H，s)。
以同樣方式制備在下表1中列出的化合物V.11-V.15。
表1 其中Y＝H
表1(續(xù)) 1-(2，6-二氯-聯(lián)苯-4-基)乙酮，化合物V.16 ；X＝3-Cl；Y＝5-Cl1H NMR8.0(s，2H)；7.4(m，3H)；7.2(m，2H)；2.6(s，3H)。
1-(2，6-二氯-4’-氟苯-4-基)乙酮，化合物V.17 ；X＝3-Cl；Y＝5-Cl1H NMR8.0(s，2H)；7.3(m，4H)；2.6(s，3H)。制備方法103-氯-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙烯醛，化合物IV.1 ；X＝3-Cl；Y＝H在溫度-5℃至2℃下，往3.72毫升二甲基甲酰胺和20毫升無水二氯甲烷溶液中，滴加3.51毫升草酰氯，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。這時(shí)快速加入3.92克1-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙酮(化合物V.6)在10毫升二氯甲烷中的溶液，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物中，然后加入20毫升2.84M乙酸鈉水溶液。用50毫升碳酸氫鈉溶液和50毫升水洗滌，傾析，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的油再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，97/3)洗脫。
1H NMR10.2(d，1H)；7.7(s，1H)；7.5(d，1H)；7.3(d，1H)；6.6(d，1H)；3.4(m，1H)；1.5(M，2H)；1.3(m，4H)；1.1(s，6H)；0.9(s，6H)。
以同樣方式制備在下表2和3中列出的化合物IV.2-IV.18。
表2 其中Y＝H
表2(續(xù))
表3 其中X＝Cl 制備方法113-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基乙炔，化合物II.1 ；X＝3-Cl；Y＝H在惰性氣氛與攪拌下，將5.3克氫氧化鈉溶解于150毫升水中。加入80毫升1，4-二噁烷，并加熱回流?？焖偌尤?5克3-氯-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙烯醛(化合物IV.1)在130毫升1，4-二噁烷中的溶液，并且反應(yīng)混合物保持回流1小時(shí)。在降到室溫后，把反應(yīng)混合物倒入大量的二氯甲烷中。傾析，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷洗脫；rdt＝80％。
1H NMR7.5(1H，s)；7.3(2H，m)；4.2(1H，s)；3.2(1H，m)；1.4(2H，m)；1.2(4H，m)；1.0(6H，s)；0.9(6H，s)。
以同樣方式制備在下表4和5中列出的化合物II.2-II.16。
表4 其中Y＝H
表4(續(xù)) 表5 其中X＝Cl
表5(續(xù)) 制備方法123，5-二氟苯硼酸，化合物2.1在-78℃，往20克1-溴-3，5-二氟苯在300毫升乙醚中加入91.5毫升叔丁基鋰。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后加入14.2毫升硼酸三甲酯。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。加入200毫升1N鹽酸水溶液。用乙醚提取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物用環(huán)己烷溶解，過濾分離得到的沉淀。
1H NMR7.4(3H，m)；7.2(2H，m)。制備方法134-溴-3-氯-苯乙酮，化合物Va.3(Va.3)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝Br在0℃，往133.34克氯化鋁在600毫升二氯甲烷的溶液中，滴加100克4-溴苯乙酮在250毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌2小時(shí)后，往0℃介質(zhì)通入(鼓泡)28.3毫升預(yù)冷凍(-75℃)的氯。在室溫下攪拌12小時(shí)，然后水解反應(yīng)混合物。傾析后，用二氯甲烷提取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再在己烷中重結(jié)晶rdt＝57％；F＝80℃。制備方法14
3-氯-3-(4-溴-3-氯苯基)丙烯醛，化合物IVa.1(IVa.1)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝Br在溫度3-6℃下，在強(qiáng)烈攪拌下加入15.08毫升草酰氯和16毫升二甲基甲酰胺在200毫升二氯甲烷中的溶液。在返回到室溫后，攪拌30分鐘，然后加入13.4克4-溴-3-氯苯乙酮(化合物Va.3)在40毫升二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)后，加入18.9克醋酸鈉在50毫升水中的溶液水解反應(yīng)混合物。在室溫下攪拌30分鐘后，傾析，用二氯甲烷提取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物在環(huán)己烷中重結(jié)晶rdt＝87％；F＝134℃。制備方法151-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮雜環(huán)庚烷，化合物Ia.7(Ia.2)X＝3-Cl；Y＝H；Z＝Br； a)1-溴-2-氯-4-乙炔苯，化合物IIa.1在惰性氣氛下，把6.9克氫氧化鈉溶解于220毫升水中，加入100毫升1，4-二噁烷，反應(yīng)混合物加熱到75℃。再加入16克3-氯-3-(4-溴-3-氯苯基)丙烯醛(化合物IVa.1)在400毫升1，4-二噁烷中的溶液，反應(yīng)混合物在85℃攪拌30分鐘。讓反應(yīng)混合物返回到室溫，然后加入1300毫升二氯甲烷。傾析后，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，再蒸去溶劑。得到的化合物直接用于下個(gè)步驟。
b)1-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮雜環(huán)庚烷，化合物Ia.7往2.46毫升六亞甲基胺在40毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入2.53毫升36％甲醛水溶液。在0.17克二水合氯化銅(II)于120毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液存在下加入4.28克前面得到的化合物，加入上述溶液。反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)，再在減壓下蒸去溶劑，然后得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，90/10-80/20變化)洗脫；rdt＝82％。
1H NMR7.7(d，1H)；7.6(s，1H)；7.2(d，1H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。制備方法162-{2-氯-4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙炔-1-基]苯基}金剛烷-2-醇，化合物I′.1 ；X＝3-Cl；Y＝H； 在-78℃下，往3.1克1-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮雜環(huán)庚烷(化合物Ia.7)在50毫升乙醚中的溶液中，加入5.6毫升15％正丁基鋰在己烷中的溶液，并在-75℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)。始終在-78℃下，加入1.38克金剛烷-2-酮在25毫升乙醚中溶液，然后反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。
讓反應(yīng)混合物再回到室溫下，然后加入水/冰混合物。經(jīng)傾析后，用乙醚提取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，85/15)洗脫；rdt＝73％；F＝95℃。制備方法174，4-二甲基環(huán)己酮，化合物3.1a)4，4-二甲基環(huán)己-2-烯酮往81毫升丁-3-烯-2-酮和88毫升2-甲基丙醛在450毫升苯中的溶液，在室溫下加入1毫升濃硫酸，然后將反應(yīng)混合物加熱回流13小時(shí)，以便通過共沸除去水。在返回到室溫后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，，然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。在蒸餾后，分離出31.1克期望的化合物；TEb＝78℃(在22毫巴壓力下)。
b)31.1克4，4-二甲基環(huán)己-2-烯酮在100毫升戊烷中的溶液在壓力釜中，1.6克5％炭載鈀存在下，在5巴壓力下進(jìn)行氫化。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾后，在減壓下蒸去溶劑。制備方法182-氯-4-(4，4-二甲基環(huán)己基)酚，化合物IX.1a)2-氯-4-(1-羥基-4，4-二甲基環(huán)己基)酚往15.1克4-溴-2-氯酚在150毫升四氫呋喃中的溶液，于-78℃下加入100毫升1.6摩爾丁基鋰在己烷中的溶液，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。加入10.1克4，4-二甲基環(huán)己酮(化合物3.1)，反應(yīng)混合物再在-78℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N鹽酸溶液進(jìn)行水解，再用醋酸乙酯提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的固體再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，98/2至90/10)洗脫。得到11.8克固體。
1H NMR7.4(s，1H)；7.2(d，2H)；6.9(d，2H)；4.5(s，1H)；1.9-1.1(m，8H)；0.9(s，6H)。
b)往11.8克2-氯-4-(1-羥基-4，4-二甲基環(huán)己基)酚在200毫升醋酸中的溶液，加入50毫升57％氫碘酸水溶液。反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，再在減壓下蒸去溶劑。加入40％氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液，然后加入硫酸氫鈉水溶液，再用乙醚提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的化合物用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，95/5)洗脫。
1H NMR9.8(s，1H)；7.1(s，1H)；7(d，1H)；6.9(d，1H)；1.9(m，1H)；1.6-1.2(m，8H)；0.9(s，6H)。制備方法192-氯-4-(4，4-二甲基環(huán)己基)苯基三氟甲磺酸酯，化合物III.1往9.7克2-氯-4-(4，4-二甲基環(huán)己基)苯酚(化合物IX.1)在60毫升吡啶中的溶液，于5℃加入8.2毫升三氟甲磺酸酐，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)水解后，用二氯甲烷提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物用甲苯溶解，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，100/0至99/1)洗脫。得到15克化合物。
1H NMR7.7(s，1H)；7.5(d，1H)；7.4(d，1H)；2.5(m，1H)；1.6-1.2(m，8H)；0.92(s，3H)；0.86(s，3H)。實(shí)施例11-{3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙炔-2-基}氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C- 在惰性氣氛下，往2.57克3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]乙炔(化合物II.1)在20毫升1，2-二甲氧基乙烷(DME)中的溶液，加入0.08克二水合氯化銅(II)。然后快速加入1.19毫升甲醛和1.162六亞甲基亞胺在10毫升DME中的溶液。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。在返回到室溫后，再在減壓下蒸去溶劑。殘留物用乙醚溶解，在強(qiáng)烈攪拌下通入(鼓泡)氣態(tài)鹽酸。然后過濾分離生成的沉淀。這種沉淀在減壓下干燥，然后在甲苯中重結(jié)晶；rdt＝75％；F＝187℃(HCl)。
以同樣方式制備在下面表6和7中列出的實(shí)施例2-16化合物
表6 其中Y＝H
表6(續(xù)) 表7 其中X＝Cl
表7(續(xù)) 實(shí)施例171-[3-(4-金剛烷-2-基-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C- 在惰性氣氛下，往3.68克2-{2-氯-4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙-1-炔基]苯基}金剛烷-2-醇(化合物I′.1)在20毫升乙腈和10毫升二氯甲烷中的溶液，加入3.46克碘化鈉，然后加入2.35毫升氯三甲基硅烷。反應(yīng)混合物在30℃攪拌2小時(shí)，然后加入1.06毫升醋酸，10毫升乙腈，然后加入1.81克鋅粉。反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)，再降到室溫，過濾，用乙醚洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，87.5/12.5)洗脫；F＝218℃(HCl)。實(shí)施例181-[3-(2-氯-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基)丙-2-炔基]氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C- 在惰性氣氛下，9.5克4-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)丙-1-炔基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物Ia.1)，5克3，5-二氟苯硼酸(化合物2.1)，31毫升2M碳酸鈉水溶液，2.1克氯化鋰，300毫升甲苯，100毫升乙醇和0.7克四(三苯基膦)鈀在80℃攪拌12小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用甲苯/乙醇混合物(以體積計(jì)，99/1)洗脫。得到的化合物用乙醚溶解，并且通入(鼓泡)鹽酸氣。過濾后，所得到的沉淀再在甲苯中重結(jié)晶；F＝196℃(HCl)。
以同樣方式制備在下面表中列出的實(shí)施例19-32化合物
表8
表8(續(xù)) (a)1H RMN7.7-7.3(m，7H)；3.6(s，2H)；2.7(m，4H)；1.6(m，8H)(b)1H RMN7.6-6.8(m，7H)；3.5(d，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)(c)1H RMN7.8(s，1H)；7.7(s，1H)；7.6-7.5(m，4H)；4.3(s，2H)；3.4-3.3(m，4H)；1.9(m，4H)；1.6(m，4H)(d)1H RMN7.8(s，1H)；7.6-7.1(m，5H)；4.3(s，2H)；3.4(m，2H)；3.3(m，2H)；1.8(m，4H)；1.6(m，4H)實(shí)施例311-{3-[4-(3，5-二氟苯基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}氮雜環(huán)辛烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C-； F＝182℃(HCl；0，1 H2O)實(shí)施例32{3-[4-(3，5-二氟苯基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}氮雜環(huán)辛烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C-； F＝220℃(HCl)實(shí)施例33{3-[4-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}氮雜環(huán)辛烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-C≡C-；
在惰性氣氛下，往3.6克1-丙-2-炔基氮雜環(huán)庚烷(化合物4.1)、8克[4-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氯苯基]三氟甲磺酸酯(化合物III.1)，0.103克碘化銅，1.83克氯化鋰在200毫升三乙胺和100毫升吡啶中的溶液，加入0.76克二氯雙(三苯基膦)鈀。反應(yīng)化合物加熱回流12小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，得到的殘留物再用硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)，95/5)洗脫。得到的殘留物再用乙醚溶解，通入(鼓泡)鹽酸，生成了鹽酸鹽。在過濾后，得到的殘留物在甲苯中重結(jié)晶。實(shí)施例341-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙烯-2-基}氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H； 在惰性氣氛與大氣壓下，在2.3毫升環(huán)己烷和0.23克被3.5％鉛中毒的碳酸鈣載帶鈀(Lindlar催化劑)的存在下，在40毫升石油醚中使2.28克實(shí)施例1化合物氫化。用硅藻土過濾，得到的油狀殘留物用乙醚溶解，同時(shí)通入(鼓泡)鹽酸氣。過濾半在減壓下干燥該沉淀；F＝190℃(HCl)。
以同樣方式制備在下面表中列出的實(shí)施例35-64化合物
表9
表9(續(xù)1)
表9(續(xù)2)
表9(續(xù)3) 實(shí)施例631-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，5-二氟苯基)苯基]丙烯-2-基}氮雜環(huán)辛烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H； F＝176℃(HCl).實(shí)施例641-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，5-二氟苯基)苯基]丙烯-2-基}哌啶鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H； F＝142℃(HCl)實(shí)施例651-{(E)-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙烯-2-基}氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H； 在惰性氣氛下，往3克實(shí)施例1化合物在25毫升甲苯中的溶液，滴加19.5毫升1M二異丁基氫化鋁(DIBALH)在甲苯中的溶液。反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物。用二氯甲烷提取，傾析，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物再用乙醚溶解，鼓鹽酸氣泡。過濾，再干燥得到的沉淀rdt＝74％；F＝205℃(HCl)。
以同樣方式制備在下面表10中列出的實(shí)施例66-69的化合物
表10 其中Y＝H 實(shí)施例701-{3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)苯基]丙基}氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽 ；X＝3-Cl；Y＝H；A＝-CH2-CH2-； 在0.36克10％炭載鈀和50毫升乙醇存在下，氫化實(shí)施例1的化合物3.6克。過濾，再在減壓下蒸去溶劑。用乙醚溶解得到的油狀殘留物，鼓鹽酸氣泡。過濾并干燥所得到的沉淀rdt＝59％；F＝215℃(HCl)。
以同樣方式制備在下面表11中列出的實(shí)施例71-85的化合物表11
表11(續(xù)1)
表11(續(xù)2)
權(quán)利要求
1.下述式(I)化合物和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物 式中-A代表選自下述的基團(tuán)-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-；-n等于1或2；-X代表氫原子、氯或氟原子或甲基或甲氧基；-Y代表氫原子、氯或氟原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或用(C1-C3)烷氧基或三氟甲基單取代或雙取代的苯基；環(huán)庚基、叔丁基、二環(huán)丙基甲基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、4-四氫吡喃基、4-氫硫代吡喃基或1-或2-金剛烷基；或R1代表苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；或R1代表環(huán)己基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成有5-8元的環(huán)狀胺；在3和5位被甲基任選取代的嗎啉基，或在苯上任選地被鹵素或三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任選取代的4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物，其中-A代表選自下述的基團(tuán)-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-；n等于1；-X代表氫原子、氯原子或甲基；-Y代表氫原子或氯原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基或三氟甲基單取代或雙取代的苯基；叔丁基或1-或2-金剛烷基；或R1代表苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；或R1代表環(huán)己基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫；-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成有5-8元的環(huán)狀胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述的化合物和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物 式中-A代表選自下述的基團(tuán)-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2--X代表氫原子或氯原子；-Y代表氫原子或氯原子；-R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基單取代或雙取代的苯基；叔丁基或1-或2-金剛烷基；或R1代表環(huán)己基或苯基，其條件是在這種情況下，X或Y不是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A代表-CH＝CH-基團(tuán)，特別(Z)構(gòu)型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X代表氯原子和Y代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物，其中R1代表被氟或氯原子或甲氧基單取代或雙取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物-1-[(Z)-3-(2-氯-3’-氟聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；-1-[(Z)-3-(2-氯-3’，5’-二氟聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；-1-[(Z)-3-(2-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-[(Z)-3-(2-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)丙烯-2-基]氮雜環(huán)庚烷；以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽，以及它們的溶劑化物和水合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其中A代表-C≡C-基團(tuán)，其特征在于a)或者，如果n＝1，下式苯基乙炔衍生物 式中R1、X和Y如式(I)中所定義，與甲醛和胺(1)HNR2R3之間進(jìn)行Mannich反應(yīng)，其中R2和R3如式(I)中所定義；b)或者，在堿和金屬催化劑存在下，下式化合物 式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定義，和Z代表溴、碘或三氟甲磺酸酯基團(tuán)(OTf)，與式R1-B(OR)2硼衍生物(2)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其中R1如式(I)中所定義，R代表氫原子，烷基或芳基；c)或者，R1代表用甲基單取代、雙取代、三取代或四取代的環(huán)己基，環(huán)庚基，4-四氫吡喃基，4-氫硫代吡喃基或金剛烷基時(shí)，在堿存在下，Z代表碘或溴原子的化合物(Ia)與相應(yīng)于R1代表 的酮(3)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，在中間得到下式化合物 式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定義；所述的化合物(I’)再在選擇性條件下還原；d)或者下式胺 式中n、R2和R3如式(I)中所定義；與下式化合物 式中R1、X和Y如式(I)中所定義，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基團(tuán)(triflate或OTf)，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其中A代表-CH＝CH-基團(tuán)，其特征在于用初生氫或在環(huán)己烯存在下，式中A代表乙炔基團(tuán)-C≡C-的式(I)化合物進(jìn)行氫化作用，制備出呈Z和E異構(gòu)體混合物形式的乙烯化合物(I)，或在載體載帶的金屬催化劑存在下進(jìn)行這種氫化作用，制備出呈Z形式的乙烯化合物(I)，或讓金屬氫化物與式中A代表乙炔基團(tuán)-C≡C-的式(I)化合物反應(yīng)，制備出呈Z形式的乙烯化合物(I)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其中A代表-CH2-CH2-基團(tuán)，其特征在于進(jìn)行式中A代表-CH＝CH-或-C≡C-的化合物(I)的氫化作用。
12.含有權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物作為活性組分的藥物組合物。
13.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備治療精神病藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備治療精神分裂癥陽性與陰性癥狀藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)抗精神病化合物,和這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加合鹽,以及它們的溶劑化物和水合物,式中:A代表選自下述的基團(tuán):－C≡C－;－CH=CH－;－CH
文檔編號(hào)C07B61/00GK1367783SQ0081114
公開日2002年9月4日 申請日期2000年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者R·布瓦格格賴恩, M·布里, P·萊爾, R·保羅, M·龐塞萊特, J·－C·維尼雷斯 申請人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司