專利名稱：經(jīng)由疊氮化物制備三環(huán)氨基－醇衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三環(huán)氨基-醇衍生物或其鹽的新的制備方法，該化合物對于治療和預(yù)防糖尿病，肥胖癥，高脂血癥等是有效的，由通式(1)表示 其中R1代表低級烷基或芐基；*1代表不對稱碳原子；R2代表氫原子，鹵原子或羥基；且A代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R5代表氫原子，羥基，氨基或乙酰氨基；當R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子。本發(fā)明還涉及對于制備方法有用的中間體。
解決問題的方法本發(fā)明人所進行的研究表明，在上述通式(1)化合物的常規(guī)制備方法中，包含有某些缺點，其中的缺點是，該方法需要許多反應(yīng)步驟和許多包括色譜法的純化操作，且不是必定提供較好的產(chǎn)率。此外，如果一種光學異構(gòu)體，如通式(1)化合物的R-形式，最終根據(jù)上述專利出版物所公開的合成途徑而得到，用硼烷作為還原劑，在有下列通式(16)手性助劑存在的情況下還原羰基 此手性助劑非常昂貴，且其制備方法非常復(fù)雜。手性助劑是一種危險的易燃物質(zhì)，且使用所述手性助劑的不對稱還原要求嚴格的無水條件，嚴格的溫度控制，復(fù)雜的操作等，當工業(yè)上使用手性助劑時會出現(xiàn)問題。
為了解決上述問題，本發(fā)明人試驗了各種合成方法。從而，本發(fā)明人成功地制定了優(yōu)選的合成方法，并完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是一種通式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子，鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R5代表氫原子，羥基，氨基或乙酰氨基；當R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，所述方法包括(a)i)疊氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定義的；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子，使用疊氮化劑提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；或ii)不對稱地還原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；然后還原疊氮基以提供通式(5)的化合物；或任選地iii)通過胺化反應(yīng)將通式(8)化合物側(cè)鏈的末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要時，保護用上述任一步驟所得到的通式(5)的化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的，R4代表氨基-保護基或氫原子；然后，i)使通式(4)的化合物與通式(10)的化合物反應(yīng) 其中A’代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R51代表氫原子，被保護羥基，被保護氨基或乙酰氨基；當R51不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；或使通式(4)的化合物與通式(15)的化合物反應(yīng) 其中B1代表離去基團，以提供通式(14)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定義的；然后使所得到的化合物與由A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’如上述所定義的，以提供通式(3)的化合物；然后進一步還原用上述任一步驟所得到的通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；或ii)使通式(4)的化合物與通式(11)的化合物反應(yīng) 其中A’如上述所定義的；然后還原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或iii)使通式(4)的化合物與通式(12)的化合物反應(yīng) 其中B2代表離去基團，A’如上述所定義的，以提供通式(2)的化合物；然后，(c)需要時，同時或依次除去用上述任一步驟所得到的通式(2)化合物的保護基，以提供通式(1)的化合物。
本發(fā)明第一合成途徑方式是通式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子，鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R5代表氫原子，羥基，氨基或乙酰氨基；當R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，所述方法包括(a)i)疊氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定義的；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子，使用疊氮化劑提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；或ii)不對稱地還原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；然后還原疊氮基以提供通式(5)的化合物；或任選地iii)通過胺化反應(yīng)，使通式(8)化合物側(cè)鏈的末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要時，保護用上述任一步驟所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的，R4代表氨基-保護基或氫原子；然后，使通式(4)的化合物與通式(10)的化合物反應(yīng) 其中A’代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R51代表氫原子，被保護羥基，被保護氨基或乙酰氨基；當R51不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；然后進一步還原通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的。然后(c)需要時，同時或依次除去通式(2)化合物的保護基，以提供通式(1)的化合物。
在上述第一合成途徑的方式中，通式(7)的化合物，通式(6)的化合物和通式(3)的化合物是優(yōu)選的中間體，它們是新的，且其結(jié)晶度相對較好。所述化合物不是必定需要柱色譜純化步驟，且其可以在經(jīng)過重結(jié)晶處理等之后，用于接下來的反應(yīng)步驟中。
通式(7)化合物的特殊實施例包括2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯乙酮；2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯乙酮；2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯乙酮；2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯乙酮；2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯乙酮；2-疊氮基-1-[3-(N-甲磺酰氨基)]苯乙酮；2-疊氮基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基]苯乙酮等。
通式(6)的特殊實施例包括(±)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基乙醇；
(±)-2-疊氮基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(±)-2-疊氮基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；(R)-2-疊氮基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇等。
通式(3)的特殊實施例包括(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-芐氧基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(6-芐氧基-9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-芐氧基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(6-芐氧基-9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺等。
本發(fā)明的第二合成途徑方式是通式(1)化合物的制備方法，所述方法包括使上述通式(4)的化合物與通式(15)的化合物或其活性形式反應(yīng) 其中B1代表離去基團，以提供通式(14)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定義的；且使通式(14)的化合物與由A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’如上述所定義的，以提供通式(3)的化合物；且使這樣得到的通式(3)化合物依次經(jīng)過上述反應(yīng)步驟，以經(jīng)由通式(2)的化合物提供通式(1)的化合物。
在上述第二合成途徑方式中，通式(14)的化合物是優(yōu)選的中間體，它是新的，且結(jié)晶度相對較好。所述化合物不是必定需要柱色譜純化步驟，且其可以在經(jīng)過重結(jié)晶處理等之后，用于接下來的反應(yīng)步驟中。
由通式(14)所代表的化合物的特殊實施例包括(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基溴乙酰胺；(±)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-芐氧基)苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-羥基]苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-芐氧基]苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N’-[2-羥基-2-[3-(N-芐基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基溴乙酰胺；(R)-N-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基-4-芐氧基)苯基]乙基溴乙酰胺等。
本發(fā)明第三合成途徑的方式是通式(1)化合物的制備方法，所述方法包括使上述通式(4)的化合物與通式(11)的化合物反應(yīng) 其中A’如上述所定義的；還原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或使上述通式(4)的化合物與通式(12)的化合物反應(yīng) 其中B2和A’如上述所定義的，以提供通式(2)的化合物；且使這樣得到的通式(2)化合物依次經(jīng)過上述反應(yīng)，以提供通式(1)的化合物。發(fā)明的最佳實施方案此處使用的，“鹵原子”包括氟，氯，溴和碘，其中，氯，溴和碘通常是優(yōu)選的。氯和溴是特別優(yōu)選的。
R21和R2可以是氫原子，鹵原子或羥基(R21還可以是被保護羥基)，氫是特別優(yōu)選的。R21可以是羥基或被保護羥基，被保護羥基是優(yōu)選的。作為R21和R2，鹵原子也是優(yōu)選的。鹵原子可以是氟，氯或溴，氯和溴是優(yōu)選的。
離去基團B1可以是，例如，鹵原子，取代的磺酰氧基等。鹵原子包括氯，溴和碘。取代的磺酰氧基包括甲磺酰氧基，對-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等。
術(shù)語“低級烷基”意為含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，優(yōu)選的是直鏈或支鏈的烷基，如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，己基等，或環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。甲基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選地，R1可以是上述低級烷基，甲基是特別優(yōu)選的。作為R1，芐基也是優(yōu)選的。
R3和R4可以是氫原子，優(yōu)選地是氨基-保護基。氨基-保護基的實施例包括，例如，?；Ｑ趸?，易于除去的芳烷基等。易于除去的芳烷基可以是芐基，取代的芐基，萘基，取代的萘基等，芐基是特別優(yōu)選的。所使用的芳烷基可以是，例如，含7-16個碳原子的芳烷基。其特殊的實施例包括芐基，苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，(1-萘基)甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基等，其中苯基或萘基部分可以在適當?shù)奈恢蒙暇哂羞m當?shù)娜〈?，如烷基，烷氧基，鹵原子等。
A和A’中的R51和R5可以是氫原子，羥基(如果是R51，則是被保護羥基)，氨基(如果是R51，則是被保護氨基)或乙酰氨基，氫原子是特別優(yōu)選的。此外，羥基(如果是R51，則是被保護羥基)也是優(yōu)選的。當R51和R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子。含*2的化合物可以是光學活性形式或外消旋混合物。
咔唑基作為A是特別優(yōu)選的。
通式(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(14)的每種化合物，其中通式*1意為不對稱的碳原子，可以是兩種光學異構(gòu)體的形式。因此，不僅是所述化合物的光學純異構(gòu)體，而且任意兩種異構(gòu)體的混合物也包含在本發(fā)明中。從藥理活性的角度看，不對稱碳原子的優(yōu)選構(gòu)型可以是絕對構(gòu)型R。
對羥基-保護基沒有限制，只要它通常用作羥基-保護基。選擇性地且容易除去的保護基的優(yōu)選實施例通常包括，例如，三烷基甲硅烷基，烷氧基烷基，?；?。這些羥基-保護基可以通過本領(lǐng)域所接受文獻中簡述的已知方法來引入和除去(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，有機合成中的保護基，Wiley-Interscience Publication)。例如，可以用硅化劑，如叔-丁基二甲基氯硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等，在有酸清除劑存在的情況下，通過醇處理，將叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)引入到醇中。1mol醇中加入硅化劑的量通常約為1.0-1.5mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進行。惰性介質(zhì)可以是二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，吡啶等。優(yōu)選地，惰性介質(zhì)可以是N，N-二甲基甲酰胺。1g醇所使用惰性介質(zhì)的量約為1-5mL。酸清除劑可以是三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲氨基吡啶等。優(yōu)選的酸清除劑可以是咪唑。1mol醇所加入酸清除劑的量約為1-3mol。通常此反應(yīng)優(yōu)選在大約-20-80℃，特別是大約0℃-室溫下進行，例如，1-5小時。
可以用氯甲基芐基醚，在有酸清除劑存在的條件下，通過醇的處理，將芐氧基甲基(BOM)引入到醇中。1mol醇所加入氯甲基芐基醚的量通常約為1.0-1.5mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進行。惰性介質(zhì)可以是四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。優(yōu)選的惰性介質(zhì)可以是二氯甲烷。1g醇所使用惰性介質(zhì)的量可以約為1-5mL。酸清除劑可以是三乙胺，吡啶，或N，N-二甲氨基吡啶。優(yōu)選的酸清除劑可以是N，N-二異丙基乙胺。1mol醇所加入酸清除劑的量約為1-3mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在大約-20-80℃，特別是大約0℃-室溫下進行，例如，1-5小時。
此外，可以用乙?；瘎┤绱佐?，乙酰氯等，在有酸清除劑存在的條件下，通過醇的處理，將乙?；?Ac)引入到醇中。1mol醇所加入乙?；瘎┑牧客ǔ＜s為1-3mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進行。惰性介質(zhì)優(yōu)選是四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷，吡啶等。1g醇所使用惰性介質(zhì)的量約為1-5mL。優(yōu)選的酸清除劑可以是三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，或N，N-二甲氨基吡啶等。1mol醇所加入酸清除劑的量通常約為1-3mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在-20-80℃，特別是大約0℃-室溫下進行，例如，1-5小時。
羥基-保護基可以如下除去。例如，叔丁基二甲基甲硅烷基可以通過使用氟化四丁胺，通過叔-丁基二甲基甲硅烷基醚的處理而除去。1mol叔-丁基二甲基甲硅烷基醚所加入氟化四丁胺的量約為1-3mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)，如四氫呋喃等中進行。通常1g醚所使用介質(zhì)的量約為1-5mL。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在-20-60℃，特別是大約0℃-室溫下進行，例如，1-5小時。此反應(yīng)優(yōu)選在有醋酸存在的情況下進行。通常，1mol叔-丁基二甲基甲硅烷基醚所加入醋酸的量約為1-2mol。
芐氧基甲基可以通過使用催化劑如鈀/碳，氫氧化鈀/碳等的氫解反應(yīng)來除去。所使用催化劑的量通常約為芐氧基甲基重量的5-20％。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)，如甲醇，乙醇，四氫呋喃，醋酸等中進行。1g芐氧基甲基醚所使用介質(zhì)的量通常約為1-5mL。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在-10-50℃，特別是室溫下進行，例如，3-10小時。
乙?；梢酝ㄟ^使用堿如碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，使醋酸鹽經(jīng)過水解反應(yīng)而除去。1mol醋酸鹽所加入堿的量通常約為0.1-10mol。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)，如甲醇，乙醇，四氫呋喃，1，4-二噁烷，或其與水的混合物中進行。1g醋酸酯所使用介質(zhì)的量通常約為1-5mL。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在約-20-100℃，特別是0-50℃下進行，例如，1-5小時。
根據(jù)本發(fā)明，具有接在不對稱碳原子*1上的羥基的化合物，其得自相應(yīng)的羰基，可用于下列沒有羥基保護的反應(yīng)中。優(yōu)選的，然而，根據(jù)需要，這種化合物在用適當?shù)谋Ｗo基保護之后使用。
氨基-保護基可以通過本領(lǐng)域所接受文獻中簡述的已知方法來除去(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，有機合成中的保護基，Wiley-Interscience Publication)。例如，芐基可以通過使用催化劑如鈀/碳，氫氧化鈀/碳等的氫解反應(yīng)來除去。所使用催化劑的量通常約為被保護胺的重量的5-20％。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)，如甲醇，乙醇，四氫呋喃，醋酸等中進行。1g被保護胺所使用介質(zhì)的量通常約為1-5mL。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在-10-50℃，特別是室溫下進行，例如，3-10小時。當R21是鹵原子時，然而，氨基-保護基是通過文獻(M.Koreeda et al.，有機化學雜志，49，p.2081(1994)和S.Gubert et al.，合成，4，p.318(1991))中簡述的已知方法除去的。
乙?；梢愿鶕?jù)上述使用堿的醋酸鹽水解方法除去。當酰基用作氨基-保護基時，然而，通常優(yōu)選此水解反應(yīng)在室溫-大約100℃的溫度下進行。
叔-丁氧羰基(Boc)可以通過使已知的無機酸或路易斯酸與相應(yīng)的被保護胺反應(yīng)而除去。已知的無機酸或路易斯酸可以是鹽酸，氫溴酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸，氯化鋁，溴三甲基硅烷，碘三甲基硅烷等，鹽酸是優(yōu)選的。所加入無機酸或路易斯酸的量通常自與被保護胺相等的摩爾量至溶劑量而變化。此反應(yīng)可以在介質(zhì)中進行。然而，此反應(yīng)也可以優(yōu)選使用上述酸作為介質(zhì)而進行。該介質(zhì)可以是低級醇，如甲醇，乙醇，正-丙醇等，1，4-二噁烷，四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷等，甲醇和乙醇是優(yōu)選的。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在-30-100℃，特別是0℃-室溫下進行，例如，1-10小時。
羥基和氨基-保護基可以依次或同時除去。例如，當R21是芐氧基，R3是芐基，R4是芐基或芐氧基羰基時，它們可以在相同的反應(yīng)條件下除去，且優(yōu)選同時除去。當R21是芐氧基且R4是叔-丁氧羰基時，它們可以通過順序的步驟除去，該順序的步驟包括，例如，作為R4的叔-丁氧羰基的首先除去，接著是作為R21的芐氧基的除去。沒有將除去的順序限制為上述順序，且優(yōu)選根據(jù)化合物的物理性能來選擇脫保護。除去每種保護基的條件如上所述。此外，這些脫保護可以參考JP-A-9-249623的教導進行。
由通式(1)所代表的化合物的實施例包括
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羥基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇等。
最優(yōu)選的實施例是R-形式的上述化合物。
由通式(1)所代表的化合物的制備方法在下面更詳細地舉例說明。[制備方法1]通式(8)的化合物是用疊氮化劑疊氮化的，以提供通式(7)的化合物；(i)還原通式(7)的化合物，以提供通式(5)的化合物；或(ii)不對稱地還原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物，其被進一步還原以提供通式(5)的化合物；或任選地(iii)通過氨化反應(yīng)使通式(8)化合物的側(cè)鏈末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基，以提供通式(9)的化合物，然后，將其還原以提供通式(5)的化合物；然后用上述任一步驟所得到的通式(5)的化合物被，需要時，保護以提供通式(4)的化合物；然后通式(4)的化合物與通式(10)的化合物或其活性形式反應(yīng)，提供通式(3)的化合物；將通式(3)的化合物還原，提供通式(2)的化合物；且需要時，同時或依次除去保護基，以提供通式(1)的化合物。
由通式(8)代表的化合物可以通過，例如，A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)，或C.Kaiser et al.，J.Med.Chem.，7，p.49(1974)的方法合成。通式(8)化合物的實施例包括通式(8)的那些，其中R1優(yōu)選為甲基，乙基，丙基或芐基；R21優(yōu)選為氫原子，氯原子，溴原子或芐氧基；R3優(yōu)選為氫原子或芐基。
上述通式(8)的化合物是用疊氮化劑疊氮化的。該疊氮化劑可以是疊氮化鈉，疊氮化鉀等，所使用的量通常為通式(8)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-4個當量。通常，此反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進行。惰性介質(zhì)的實施例包括醚溶劑，如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑，如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁砜等，腈溶劑如乙腈等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等，和含鹵素的溶劑如二氯甲烷，氯仿等。其中，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等是優(yōu)選使用的。此反應(yīng)通常在0-100℃，優(yōu)選10-30℃下進行，1-24小時，優(yōu)選1-5小時。
所產(chǎn)生通式(7)化合物的特征在于，它具有較好的結(jié)晶度且易于純化。因此，本方法可以生產(chǎn)高純度的產(chǎn)品。通式(7)的化合物可以在沒有任何純化操作，如柱色譜純化處理的情況下得到。它也可以在經(jīng)過簡單的處理，如本發(fā)明方法優(yōu)選實施例的重結(jié)晶處理之后得到。
當將通式(7)的化合物還原，而提供外消旋混合物形式的通式(6)化合物時，所使用的還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉。所使用還原劑的量通常為通式(7)化合物的0.5-5個當量，優(yōu)選0.5-2個當量。反應(yīng)溶劑可以是醇溶劑，如甲醇，乙醇，異-丙醇等，或醇溶劑與醚溶劑如四氫呋喃，二噁烷等的混合溶劑。醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)溫度通常是0-50℃，優(yōu)選0-30℃。反應(yīng)時間為0.5-10小時，優(yōu)選0.5-5小時。
如果通式(7)的化合物是用不對稱還原催化劑還原的，則可以得到通式(6)化合物的光學異構(gòu)體。
此外，WO97/20789和JP-A-9-157196均公開了各種自酮制備光學活性醇的方法。即，將具有各種配位體的過渡金屬作為金屬配合物。最優(yōu)選地，所使用的過渡金屬配合物可以由MXmLn代表，其中M代表VIII族的過渡金屬，如鐵，鈷，鎳，釕，銠，銥，鋨，鈀，鉑等；X代表氫原子，鹵原子，羧基，羥基，烷氧基等；L代表中性配位體，如芳香族化合物，烯烴化合物等；m和n代表整數(shù)。釕是包含在這種過渡金屬配合物中的優(yōu)選過渡金屬。當中性配位體是芳香族化合物時，它可以是單環(huán)芳香族化合物。芳香族化合物可以在芳香族化合物的任一位置，用一個或多個的各種取代基取代，該取代基包括氫原子，飽和的或不飽和的烴基，烯丙基，含雜原子的官能團等。特殊地，該取代基可以是烷基，如甲基，乙基，丙基，異-丙基，丁基，叔-丁基，戊基，己基，庚基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等；不飽和的烴基如芐基，乙烯基，烯丙基等，含雜原子的官能團如羥基，烷氧基，烷氧羰基等。
此外，金屬配合物的特殊實施例包括[(R，R)-N-(對-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺]苯釕配合物；[(S，S)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺]苯釕配合物；[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-苯磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-(對-氟苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；(對-異丙基苯甲烷)釕配合物；[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物；[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺]苯釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-苯磺酰基-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-氟苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲氧苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺]苯釕配合物；
氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-苯磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-氟苯磺酰基)-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲氧苯磺?；?-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物；氯-[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺酰基-1，2-二苯亞乙基二胺]均三甲基苯釕配合物等。
此外，使用催化劑的不對稱還原是已知的，其中的催化劑是通過下列銠配合物與下列手性膦配位體的反應(yīng)得到的。例如，[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd意為降冰片二烯)，[Rh(nbd)Cl]2，[Rh(cod)Cl]2，(其中cod為芳辛并-1，5-二烯)等，作為銠配合物是已知的。手性膦配位體的實施例包括(2R，3R)-2，3-雙(二苯膦基)-雙環(huán)[2，2，1]-庚-5-烯[縮寫(R，R-NORPHOS)；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯膦基-2’-二環(huán)己膦基-1，1’-聯(lián)苯基[縮寫(R)-MOCBIMOP]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-雙(二環(huán)己膦基)-1，1’-聯(lián)苯基[縮寫(R)-Cy-BIMOP]；(2S，3S)-1，4-雙[雙(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)膦基]-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-MOD-DIOP]；(2S，3S)-1，4-雙(二苯膦基)-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-DIOP]；(2S，3S)-1二苯膦基-4-二環(huán)己膦基-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-DIOCP]；(R)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(R)-(S)-BPPFOH]；(S)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(S)-(S)-BPPFOH]；(1S，2S)-1-(二苯膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]-環(huán)戊烷[縮寫(S，S)-PPCP]；(1R，2R)-1-(二環(huán)己膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]-環(huán)戊烷[縮寫(R，R)-CPCP]等。
此外，文獻(Achiwa et al.，Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995))公開了催化劑的優(yōu)選實施例包括那些通過使[Rh(cod)Cl]2，其中cod意為芳辛并-1，5-二烯(此后，稱為“銠配合物”)與通式(17)或通式(18)所代表的手性膦配位體反應(yīng)所得到的 或通式(18) 其中Cy為環(huán)己基。
此外，JP-A-1-19085公開了銠-膦配位體，如銠-1，5-環(huán)辛二烯-(2R，4R)-N-(叔-丁氧羰基)-4-二環(huán)己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物，銠-1，5-環(huán)辛二烯-(2R，4R)-N-(甲基羰基)-4-二環(huán)己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物，銠-1，5-環(huán)辛二烯-(2R，4R)-N-(乙基羰基)-4-二環(huán)己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物等的制備。J.Org.Chem.，52，p.5406(1987)公開了二異菘蒎氯甲硼烷的制備。
用于不對稱還原的催化劑實施例包括，其可用于得到通式(6)化合物的光學異構(gòu)體，例如，二苯亞乙基二胺配合物。其更特殊的實施例包括[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物和[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕配合物。如果通式(7)的化合物是用(二苯亞乙基二胺)釕配合物不對稱還原的，該化合物可以在有催化劑存在的情況下與氫給予化合物反應(yīng)。所加入催化劑的量通常為通式(7)化合物的0.000001-1個當量，優(yōu)選0.0001-0.02個當量。氫給予化合物可以是氫氣，醇溶劑如甲醇，乙醇，正-丙醇，異-丙醇等，甲酸或其鹽，胺化合物如三乙胺等，具有部分飽和的碳鍵的不飽和烴，如1，2，3，4-四氫化萘，十氫化萘等，雜環(huán)化合物，對苯二酚，磷酸等。反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶劑中進行。反應(yīng)溶劑的實施例包括芳香族溶劑如甲苯，二甲苯等，含鹵素的溶劑如二氯甲烷，氯仿等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁砜等，腈溶劑如乙腈等，醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醚溶劑如四氫呋喃等。優(yōu)選將上述氫給予體用作反應(yīng)溶劑。反應(yīng)溶劑的量通常為通式(7)化合物重量的0.1-100％。反應(yīng)是在-30-50℃，優(yōu)選-20-10℃下進行的，具有較好的光學產(chǎn)率。反應(yīng)時間為0.5-10天，優(yōu)選1-3天。
如果通式(7)的化合物是用銠-膦配位體不對稱還原的，那么該化合物可以在有催化劑存在的情況下與氫給予化合物反應(yīng)。所加入催化劑的量通常為0.000001-0.1個當量，優(yōu)選0.0001-0.1個當量。氫氣可用作氫給予體。反應(yīng)壓力通常為大氣壓-50atm，優(yōu)選大氣壓-20atm。此外，此反應(yīng)可以在有堿存在的情況下進行。所用的堿可以是三乙胺，二異丙基乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，甲醇鉀，叔丁醇鉀等，有機堿如三乙胺等是優(yōu)選的。堿的量通常為通式(7)化合物的0.0005-0.5個當量，優(yōu)選0.005-0.05個當量。反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶劑中進行。反應(yīng)溶劑的實施例包括芳香族溶劑如甲苯，二甲苯等，醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等，和水。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醇溶劑如甲醇等。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選20-50℃下進行的。反應(yīng)時間為0.5-10天，優(yōu)選0.5-2天。
通式(7)的化合物可以用二異菘蒎氯甲硼烷不對稱地還原。所用還原劑的量通常為通式(7)化合物的1.0-10.0個當量，優(yōu)選1.0-3.0個當量。所用反應(yīng)溶劑的實施例包括芳香族溶劑如甲苯，二甲苯等，醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，含鹵素的溶劑如二氯甲烷，氯仿等，飽和脂肪族溶劑如戊烷，己烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醚溶劑如四氫呋喃等。反應(yīng)是在-50-50℃，優(yōu)選-20-0℃下進行的，具有良好的光學產(chǎn)率。反應(yīng)時間為1.0-24小時，優(yōu)選5-15小時。
如果還原通式(6)的化合物而制備通式(5)的化合物，所用的還原劑可以是氫化鋰鋁或具有催化劑如氧化鉑或鈀/碳的氫給予體。考慮到安全性和檢查的簡便性，具有氧化鉑的氫氣作為催化劑是優(yōu)選使用的。所使用氧化鉑的量通常為通式(6)化合物的0.001-0.1個當量，優(yōu)選0.01-0.1個當量。將氫氣用作氫給予體，反應(yīng)壓力通常為大氣壓-10atm，優(yōu)選大氣壓-5atm。反應(yīng)溶劑的實施例包括醇溶劑，如甲醇，乙醇，異-丙醇等，醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醇溶劑如甲醇等。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
此外，通式(5)的化合物可以通過還原通式(7)的化合物得到。所使用的還原劑可以根據(jù)R21的種類等，從，例如氫化鋰鋁，具有催化劑如鈀/碳的氫氣中選擇。通常，優(yōu)選的還原劑是氫化鋰鋁。所使用還原劑(氫化鋰鋁)的量通常為通式(7)化合物的2-5個當量，優(yōu)選2-3個當量。所使用的反應(yīng)溶劑可以是醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。反應(yīng)溫度通常為0-100℃，優(yōu)選10-40℃。反應(yīng)時間通常為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。當將通式(7)的化合物還原，其中R21是鹵原子，得到通式(5)的化合物時，優(yōu)選地將硼烷用作還原劑。在這種情況下，所使用還原劑(硼烷)的量通常為通式(7)化合物的1-10個當量，優(yōu)選2-4個當量。反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，芳香族溶劑如甲苯，二甲苯等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑可以是醚溶劑如四氫呋喃。反應(yīng)溫度通常為0-100℃，優(yōu)選10-40℃。反應(yīng)時間通常為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
此外，通式(5)的化合物可以自通式(9)的化合物，通過還原所述的化合物而直接得到。通式(9)的化合物可以根據(jù)文獻(例如，A.A.Larsenet a1.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)或C.Kaiser，J.Med.Chem.，7，p.49(1974))中簡述的已知方法來合成。
此外，通式(9)的化合物還可以通過氨化反應(yīng)將通式(8)化合物側(cè)鏈的末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基而得到?？梢詫⒘鶃喖谆陌罚彼扔糜诜磻?yīng)中以氨化通式(8)的化合物。六亞甲基四胺是優(yōu)選使用的。如果使用六亞甲基四胺，通式(9)的化合物可以通過使通式(8)的化合物與六亞甲基四胺反應(yīng)，接著用酸處理以形成氨基來得到。所用六亞甲基四胺，氨水等的量通常為通式(8)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。所用反應(yīng)溶劑的實施例包括含-鹵素的溶劑如氯仿，二氯甲烷等，醚溶劑如四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醚溶劑如四氫呋喃等。反應(yīng)可以在0-100℃，優(yōu)選10-40℃的溫度下進行。反應(yīng)時間通常為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。在與六亞甲基四胺反應(yīng)之后所使用的酸可以是，例如，鹽酸，硫酸，醋酸等。所用酸的量通常為通式(8)化合物的1-10個當量，優(yōu)選5-8個當量。反應(yīng)溶劑可以是醇溶劑如甲醇，乙醇，丙醇等。反應(yīng)溫度通常為0-100℃，優(yōu)選70-80℃。反應(yīng)時間通常為1-10分鐘，優(yōu)選5-8分鐘。
通式(9)化合物至通式(5)化合物的還原反應(yīng)可以根據(jù)上述通式(7)化合物至外消旋形式的通式(5)化合物的還原反應(yīng)；通式(7)化合物至外消旋形式的通式(6)化合物的還原反應(yīng)，通式(6)化合物至通式(5)化合物的還原反應(yīng)；或通式(7)化合物至通式(6)化合物其中一個光學異構(gòu)體的不對稱還原反應(yīng)來進行。
用上述方法之一得到的通式(5)化合物是優(yōu)選的，這在于它不是必定需要純化處理如柱色譜，且可以經(jīng)過簡單的處理如重結(jié)晶處理。
通式(5)的化合物，需要時，經(jīng)過保護處理，以提供通式(4)的化合物。保護通式(5)的化合物通常不是必需的。作為R4的芐基可以通過使通式(5)的化合物與苯甲醛反應(yīng)而引入，以提供希弗堿(Shiffbase)，然后還原希弗堿。所用苯甲醛的量通常為通式(5)化合物的1.0-5.0個當量，優(yōu)選1.0-2.0個當量。還原劑可以是具有氫給予體的氧化鉑，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等，具有氫給予體的氧化鉑是優(yōu)選的。所用還原劑(氧化鉑)的量為通常0.001-0.1個當量，優(yōu)選0.01-0.1個當量。通常在大氣壓-10atm，優(yōu)選大氣壓-5atm的反應(yīng)壓力下，將氫氣用作氫給予體。反應(yīng)溶劑的實施例包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等，醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醇溶劑如甲醇等。反應(yīng)通常是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間通常為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
通式(3)的化合物可以通過使通式(4)的化合物與通式(10)的化合物或其活性形式反應(yīng)而得到。
通式(10)的化合物可以通過使由A’-OH所代表的化合物與溴醋酸酯，如甲基溴醋酸酯，乙基溴醋酸酯，叔-丁基溴醋酸酯或正-丁基溴醋酸酯反應(yīng)，接著是酯水解反應(yīng)。
使用商業(yè)上應(yīng)用的甲基溴醋酸酯(由Aldrich制造)是便利的且優(yōu)選的。由A’-OH所代表的化合物可以通過JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431中公開的方法得到。然而，就2-羥咔唑來說，使用商業(yè)上應(yīng)用的產(chǎn)品(由Aldrich制造)是便利的且優(yōu)選的。由A’-OH所代表的化合物與甲基溴醋酸酯的反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的情況下進行。所用甲基溴醋酸酯的量通常為A’-OH所代表的化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。堿可以是碳酸鉀，氫氧化鈉等，碳酸鉀是優(yōu)選的。所用堿的量為1-10個當量，優(yōu)選2-5個當量。所用反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，和亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁亞砜等。酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)是在20-100℃，優(yōu)選20-60℃下進行的。反應(yīng)時間為1-24小時，優(yōu)選1-5小時。在由A’-OH代表的化合物與甲基溴醋酸酯的反應(yīng)完成之后，所得到的酯優(yōu)選通過使酯在有堿存在的情況中持續(xù)較長的時間或在熱條件下加速這種水解反應(yīng)而水解的。
當這樣得到的通式(10)化合物與通式(4)化合物反應(yīng)時，通式(4)化合物可以在與通式(10)的化合物反應(yīng)之前，預(yù)先轉(zhuǎn)化成其活性形式。所用通式(4)化合物或其活性形式的量通常為通式(10)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。
通式(10)化合物與通式(4)化合物的反應(yīng)通常是使用縮合劑進行的。縮合劑可以是N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，1，1’-羰基二咪唑，1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亞胺氫氯化物等，N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺是優(yōu)選的。
所用縮合劑(N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺)的量通常為通式(4)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。所用反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁亞砜等，腈溶劑如乙腈等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和含鹵素的溶劑如二氯甲烷，氯仿等。醚溶劑如四氫呋喃等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
當通式(10)的化合物與通式(4)的化合物反應(yīng)時，優(yōu)選在與通式(4)化合物反應(yīng)之前，預(yù)先使通式(10)的化合物轉(zhuǎn)化成它的活性形式?；罨ㄊ?10)化合物的方法可以是活化酯的方法，其使用氯丁基碳酸鹽等用于將化合物轉(zhuǎn)化成其活性形式。其它的反應(yīng)條件如上所述。
這樣得到的反應(yīng)產(chǎn)物是優(yōu)選的，這在于它不是必需要求純化處理如柱色譜，且通式(3)的化合物可以在使反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過簡單的處理如重結(jié)晶處理之后得到。
當將通式(3)的化合物進一步還原以得到通式(2)的化合物時，所用的還原劑可以是硼烷，氫化鋰鋁等，硼烷是優(yōu)選的。所用還原劑(硼烷)的量通常為通式(3)化合物的1-10個當量，優(yōu)選2-4個當量。所用反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，芳香族溶劑如甲苯，二甲苯等。醚溶劑如四氫呋喃等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
接著，根據(jù)上述方法的保護基的同時或依次除去可以提供通式(1)的化合物。
例如，通式(2)化合物的脫保護處理可以在有氫給予體存在的情況下，使用鈀/碳進行。所用的鈀/碳的量通常為通式(2)化合物重量的10-50％，優(yōu)選10-30％。在大氣壓-10atm，優(yōu)選大氣壓-5atm的反應(yīng)壓力下，將氫氣用作氫給予體。反應(yīng)溶劑的實施例包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等，和醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醇溶劑如甲醇等。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間為1-20小時，優(yōu)選2-5小時。
在上述合成途徑的每一步驟中，所產(chǎn)生的物質(zhì)優(yōu)選是用已知的純化方法，如柱色譜等純化的。然而，每一個中間體化合物的結(jié)晶度相對較好，且可以在經(jīng)過不費力的簡單重結(jié)晶處理之后用于下列反應(yīng)步驟中。因此，本方法，其可以節(jié)省成本和復(fù)雜的過程，是優(yōu)選的方法。此外，本方法還是優(yōu)選的，這在于每一個反應(yīng)步驟均產(chǎn)生較好的產(chǎn)率，且反應(yīng)步驟的數(shù)量相對較少。[制備方法2]上述通式(4)的化合物可以與通式(15)的化合物或其活性形式反應(yīng)以制備通式(14)的化合物。所加入通式(15)化合物的量通常為通式(4)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。所述反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的情況下進行。堿可以是有機堿如三乙胺，二異丙基乙胺等，三乙胺是優(yōu)選的。所加入堿的量通常為1-10個當量，優(yōu)選1-5個當量。通常所用反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁亞砜等，腈溶劑如乙腈等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和含鹵素的的溶劑如二氯甲烷，氯仿等。醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)通常是在0-50℃，優(yōu)選0-20℃下進行的。反應(yīng)時間為1-10小時，優(yōu)選1-5小時。
通式(15)化合物或其活性形式的離去基團B1可以是鹵原子，特別是，氯或溴原子。酰基溴或?；刃问降耐ㄊ?15)的化合物是優(yōu)選的活性形式。即，通式(15)化合物或其活性形式優(yōu)選的是氯乙酰氯，溴乙酰氯或溴乙酰溴，其是商業(yè)上應(yīng)用的(由Aldrich制造)。使用這種商業(yè)上應(yīng)用的產(chǎn)品是便利的且優(yōu)選的。
接著，通式(14)的化合物可以與由A’-OH所代表的化合物反應(yīng)以制備通式(3)的化合物。所用的由A’-OH所代表的化合物的量通常為通式(14)化合物的1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。所述反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的情況下進行。該堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀等，碳酸鉀是優(yōu)選的。通常使用的反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁亞砜等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等。酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)通常是在20-100℃，優(yōu)選50-100℃下進行的。反應(yīng)時間為1-10小時，優(yōu)選1-5小時。
這樣得到的通式(3)化合物可以依次經(jīng)過根據(jù)上述制備方法1的反應(yīng)步驟，以提供通式(2)的化合物和隨后的通式(1)化合物。
在上述合成途徑的每一步中，所產(chǎn)生的物質(zhì)優(yōu)選是用已知的純化方法，如柱色譜等純化的。然而，每個中間體化合物的結(jié)晶度相對較好，且可以在經(jīng)過不費力的簡單重結(jié)晶處理之后，用于下列反應(yīng)步驟中。因此，本方法，其可以節(jié)省成本和復(fù)雜的過程，是一個優(yōu)選的方法。此外，本方法還是優(yōu)選的，這在于每個反應(yīng)步驟均產(chǎn)生較好的產(chǎn)率，且反應(yīng)步驟的數(shù)量相對較少。[制備方法3]在上述通式(4)的化合物與上述通式(11)或(12)的化合物反應(yīng)的方法中選擇通式(11)的化合物，然后，還原得自通式(11)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物以提供通式(2)的化合物。
通式(4)化合物與通式(11)化合物的反應(yīng)是在有酸存在的情況下，通過混合醛所醇化合物，其是通式(11)化合物的前體，和通式(4)的化合物而進行的。將該前體醛所醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(11)化合物。所用的酸可以是鹽酸，對-甲苯磺酸，三氟醋酸等，鹽酸是優(yōu)選的。所加入酸的量通常為1-10個當量，優(yōu)選1-3個當量。通常使用的反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，腈溶劑如乙腈等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，含鹵素的溶劑如二氯甲烷，氯仿等。醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等是優(yōu)選使用的。
醛縮醇化合物，其是通式(11)化合物的前體，可以通過使由A’-OH所代表的化合物與商業(yè)上應(yīng)用的溴代乙醛二甲基醛縮醇或溴代乙醛二乙基醛縮醇(由Aldrich制造)反應(yīng)而得到。通式(11)的化合物優(yōu)選以前體醛縮醇的形式存在，且在反應(yīng)之前或在反應(yīng)的時候，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛，這樣通式(11)的化合物可以被很容易地氧化。
合成這種前體醛縮醇的反應(yīng)條件如下。即，所加入的溴代乙醛二甲基醛縮醇或溴代乙醛二乙基醛縮醇的量通常為由A’-OH所代表化合物的1-10個當量，優(yōu)選2-5個當量。此反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的情況下進行。該堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀等，碳酸鉀是優(yōu)選的。所加入堿的量通常為1-10個當量，優(yōu)選2-6個當量。通常所用反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑如二甲基亞砜，環(huán)丁亞砜等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等。極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)通常是在20-100℃，優(yōu)選30-80℃下進行的。反應(yīng)時間為5-30小時，優(yōu)選10-20小時。
通式(2)的化合物可以通過使通式(4)的化合物與通式(11)的化合物反應(yīng)，然后還原反應(yīng)產(chǎn)物而得到。還原劑可以是在有氫給予體存在情況下的氧化鉑，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等，在有氫給予體存在情況下的氧化鉑是優(yōu)選的。所用還原劑(氧化鉑)的量通常為通式(4)化合物的0.001-0.1個當量，優(yōu)選0.01-0.1個當量。通常在大氣壓-10atm，優(yōu)選大氣壓-5atm的反應(yīng)壓力下將氫氣用作氫給予體。反應(yīng)溶劑的實施例包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等，和醚溶劑如二乙基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是醇溶劑如甲醇等。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選10-40℃下進行的。反應(yīng)時間為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
此外，通式(2)的化合物可以通過使通式(4)的化合物與通式(12)的化合物反應(yīng)得到。該反應(yīng)優(yōu)選在有堿的情況下進行。所加入通式(12)化合物的量通常為通式(4)化合物的1-5個當量，優(yōu)選1-2個當量。堿可以是三乙胺，二異丙基乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀等，二異丙基乙胺是優(yōu)選的。所加入堿的量通常為1-10個當量，優(yōu)選2-5個當量。通常使用的反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，和酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等。醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)是在0-100℃，優(yōu)選20-50℃下進行的。反應(yīng)時間為1-50小時，優(yōu)選10-30小時。
通式(12)的化合物可以通過使由A’-OH所代表的化合物與商業(yè)上應(yīng)用的1，2-溴乙烷(由Aldrich制造；稱為通式(13)的化合物)反應(yīng)得到的。此反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的情況下進行。所用通式(13)化合物的量通常為由A’-OH所代表化合物的5-50個當量，優(yōu)選10-50個當量。該堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀等，碳酸鉀是優(yōu)選的。所加入堿的量通常為1-10個當量，優(yōu)選2-6個當量。通常使用的反應(yīng)溶劑的實施例包括醚溶劑如二乙基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶劑如丙酮，甲基乙基酮等，酯溶劑如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和醇溶劑如甲醇，乙醇，異-丙醇等。極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等是優(yōu)選使用的。反應(yīng)是在20-100℃，優(yōu)選30-80℃下進行的。反應(yīng)時間為5-30小時，優(yōu)選10-20小時。
這樣得到的通式(2)化合物可以經(jīng)過上述制備方法1的反應(yīng)步驟，以提供通式(1)的化合物。
在上述合成途徑的每一步中，所產(chǎn)生的物質(zhì)優(yōu)選是用已知的純化方法，如柱色譜等純化的。然而，每個中間體化合物的結(jié)晶度相對較好，且可以在經(jīng)過不費力的簡單重結(jié)晶處理之后，用于下列反應(yīng)步驟中。因此，本方法，其可以節(jié)省成本和復(fù)雜過程，是一種優(yōu)選的方法。此外，本方法還是優(yōu)選的，這在于每個反應(yīng)步驟均產(chǎn)生較好的產(chǎn)率，且反應(yīng)步驟的數(shù)量相對較少。
如上所述，通式(1)的化合物，其中R5是氫原子，可以存在于兩種不同的光學活性物質(zhì)中。此處描述的方法可以提供外消旋混合物，并在需要的時候提供光學上的活性物質(zhì)。上述反應(yīng)不應(yīng)當改變相關(guān)的立體化學。
當R5是氫原子，可以得到相對于*1的兩種光學異構(gòu)體的混合物。通過適當?shù)姆椒ㄈ绶旨壗Y(jié)晶，該混合物可被分解成光學異構(gòu)體，像具有光學活性酸如樟腦磺酸，扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成鹽。這種分級結(jié)晶可以使用適宜的溶劑，優(yōu)選低級醇，如甲醇，乙醇，異-丙醇或其混合物而進行。每對對映體可以通過使用光學活性柱的色譜方法，或其它的方法，通過非對映鹽的形成而被分解成純異構(gòu)體。當其中一種起始物質(zhì)是光學活性的時候，這樣得到的非對映體化合物可以通過上述方法而被分解成純異構(gòu)體。
本發(fā)明通式(1)化合物的鹽可以是已知的鹽，其實施例包括氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖酸鹽和甲磺酸鹽，和與光學活性酸如樟腦磺酸，扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成鹽。其中，藥學上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。當通式(1)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽時，化合物的酸加成鹽可以通過在醇如甲醇，乙醇等中溶解該化合物，然后向其中加入相等當量至多倍量的酸而得到。所使用的酸可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽，檸檬酸，馬來酸，酒石酸，延胡索酸，葡糖酸，甲磺酸等。
此外，通式(2)，(4)，(5)和(9)的每種化合物的鹽是優(yōu)選的，其是每個制備方法的中間體。
實施例下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但是不以任何方式限制它。將Hitachi制造的高效液相色譜(HPLC)用于HPLC的測量。所用的薄層色譜(TLC)是預(yù)涂的硅膠60F254(由MERCK制造)。檢測方法是用UV(254nm)照射和用水合茚三酮顯色進行的。TLC的Rf值是在游離胺上得到的。柱色譜方法是在硅膠60(230-400mesh；由MERCK制造)上進行的。核磁共振波譜(NMR)的確定是使用Gemini-300(FT-NMR；由Varian制造)進行的。除非另有注釋，所使用的溶劑是CDCl3?；瘜W位移是使用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標物確定的，且此處用δ(ppm)表示。此處偶合常數(shù)是用J(Hz)表示的。質(zhì)譜(MS)是由具有JEOL-JMS-SX102的快速原子撞擊質(zhì)譜(FAB-MS)確定的。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知的方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羥基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與在實施例3中得到的(±)-2-氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與在實施例3中得到的(±)-2-氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。參考實施例2[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(5.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)溶解在二氯甲烷(25mL)中，向其中加入三乙胺(16.4mL)。在氮氣下，冷卻混合物至0℃。然后，向混合物中滴加與二氯甲烷(175mL)混合的甲磺酰氯(1.82mL；由Wako Pure Chemical Industries制造)超過30分鐘，同時內(nèi)部溫度保持在0-5℃。加入完成之后，0-5℃攪拌混合物30分鐘。
反應(yīng)完成之后，減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1氯仿/甲醇)純化白色殘余物，并自乙醇重結(jié)晶，以提供(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基亞乙基二胺(3.2g)，其為白色粉末。Rf0.3(10∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(CDCl3)1.51(2H，br)，2.25(3H，s)，4.29(1H，d，J＝4.9)，4.55(1H，d，J＝4.9)，5.97(1H，br)，7.25-7.36(10H，m).
接著，將此化合物(3.2g)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(3.37g；由Aldrich制造)和三乙胺(3.08mL)混合在2-丙醇(100mL)中。80℃攪拌該混合物1小時。冷卻反應(yīng)溶液，并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(6.1g)。
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250nm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm。
此化合物的結(jié)構(gòu)是通過HPLC測量中的保留時間而鑒定的，其保留時間與實施例7中得到的化合物的保留時間相同。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知的方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮相同，它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇是相同的，它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇是相同的，它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS440(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在即LC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS440(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS440(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS440(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羥-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.41(1∶10甲醇/氯仿)；MS456(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。MS474(MH+)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。Rf0.58(1∶3甲醇/醋酸乙酯)。參考實施例3(9H-咔唑-2-基氧)乙醛的合成(制備方法3)將2-羥基咔唑(2.5g)和碳酸鉀(9.74g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后向其中加入溴乙醛二甲基醛縮醇(4.84mL)和碘化鈉(2.05g)。室溫攪拌混合物1天，然后用醋酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取。在無水硫酸鎂上干燥醋酸乙酯層，并過濾。在減壓下蒸餾出醋酸乙酯。將四氫呋喃(125mL)和3N的鹽酸(13.6mL)加入到殘余物中，室溫攪拌16小時。用醋酸乙酯(100mL)和水(50mL)萃取混合物。在無水硫酸鎂上干燥醋酸乙酯層，并過濾。在減壓下蒸餾出醋酸乙酯。用硅膠柱色譜(1∶2醋酸乙酯/己烷)純化殘余物，以提供標題的化合物(1.26g；產(chǎn)率41％)。MS226(MH+)。
這樣得到的化合物與實施例7中得到的化合物相同，它們在TLC的測量中具有相同的Rf值。Rf0.3(1∶10甲醇/氯仿)。參考實施例4(9H-咔唑-2-基氧)乙基溴化物的合成(制備方法3)將2-羥基咔唑(2.5g)和碳酸鉀(9.74g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后向其中加入1，2-二溴乙烷(38.47g)。50℃攪拌混合物1天，然后用醋酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取。在無水硫酸鎂上干燥醋酸乙酯層，并過濾。減壓下蒸餾出醋酸乙酯。自乙醇(30mL)重結(jié)晶殘余物，過濾結(jié)晶以提供標題的化合物(2.73g；產(chǎn)率69％)。
這樣得到的化合物與實施例7中得到的化合物相同，它們在TLC的測量中具有相同的Rf值。Rf0.3(1∶10甲醇/氯仿)。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知的方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知的方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。實施例44(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羥基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制備方法3)標題的化合物是根據(jù)實施例37和38得到的。即，除了使用(R)-2-氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(實施例12中合成的)代替實施例37中使用的(±)-2-氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇之外，進行與實施例37相同的反應(yīng)，以提供反應(yīng)產(chǎn)物。
這樣得到的化合物與根據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制備的(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羥-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它們在HPLC的測量中具有相同的保留時間。參考實施例5[(S，S)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮氣下，邊攪拌邊向混合物中滴加對-甲苯磺酰基氯化物(916mg；由KANTOCHEMICAL制造)的二氯甲烷(10mL)溶液。5℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(30mL)。在無水硫酸鎂上干燥分離的有機層，并在減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1氯仿/甲醇)純化殘余物，以提供(S，S)-N-(對-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.05g)。
接著，將此化合物(367mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(306mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.28mL)混合在2-丙醇(7mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻反應(yīng)溶液，并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(637mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。Rf0.16(1∶9醋酸乙酯/氯仿)；HPLC光學純度91.4％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例6[(S，S)-N-(鄰-甲苯磺酰基)1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮氣下，邊攪拌邊向混合物中滴加鄰-甲苯磺酰基氯化物(670μl；由KANTOCHEMICAL制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。5℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(30mL)。在無水硫酸鎂上干燥分離的有機層，并在減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1-20∶1氯仿/甲醇)純化殘余物(1.799g)，以提供(S，S)-N-(鄰-甲苯磺酰基)1，2-二苯基亞乙基二胺(1.05g)。Rf0.58(10∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(367mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(306mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.28mL)混合在2-丙醇(7mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻反應(yīng)溶液并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(615mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度91.6％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例7[(S，S)-N-苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃邊攪拌邊向混合物中滴加苯磺?；然?601μl；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。0℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，減壓蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1氯仿/甲醇)純化殘余物，并自乙醇/乙腈混合溶劑重結(jié)晶，以提供(S，S)-N-苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基二胺(925mg)。Rf0.70(10∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(150mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(130mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.11mL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓干燥，以提供標題的化合物(254mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度91.1％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例8[(S，S)-N-(4-氟苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在-3℃邊攪拌邊向混合物中滴加4-氟苯磺?；然?0.92g；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。-3℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，減壓蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(1∶1-1∶2正-己烷/醋酸乙酯)純化殘余物，并自乙醇/乙腈混合溶劑重結(jié)晶，以提供(S，S)-N-(對-氟苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.16g)。Rf0.35(10∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(150mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(124mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.113mL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃攪拌混合物2小時。冷卻反應(yīng)溶液并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓干燥，以提供標題的化合物(254mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度90.1％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；
流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例9[(S，S)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(10mL)和三乙胺(6.56mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(2.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在-10℃邊攪拌邊向混合物中滴加三氟甲磺?；然?1.05mL；由TOKYO KASEIK0GYO制造)的二氯甲烷(70mL)混合物。-10℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，減壓蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(1∶1-1∶5正-己烷/醋酸乙酯)純化殘余物，以提供(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基亞乙基二胺(200mg)。Rf0.50(10∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(50mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(44.5mg；由Aldrich制造)和三乙胺(40.5μL)混合在2-丙醇(2mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用2-丙醇洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(64mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度63.5％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例10[(S，S)-N-(4-甲氧苯磺酰基-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮氣下，邊攪拌邊向混合物中滴加4-甲氧苯磺?；然?0.973g；由TOKYOKASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(30mL)混合物。0℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，減壓蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1氯仿/甲醇)純化殘余物，并自乙腈重結(jié)晶，以提供(S，S)-N-(4-甲氧苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺(0.791g)。Rf0.33(10∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(100mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(80mg；由Aldrich制造)和三乙胺(73μL)混合在2-丙醇(3mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(141mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度92.0％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例11[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基亞乙基二胺](均三甲基苯)釕的合成將(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亞乙基二胺(100mg；根據(jù)參考實施例4合成的)，二氯-均三甲基苯釕(II)二聚物(100.6mg)和三乙胺(96μL)混合在2-丙醇(3mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(43mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度91.1％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。參考實施例12[(S，S)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺]均三甲基苯釕的合成將(S，S)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺(183mg；根據(jù)參考實施例5合成的)，二氯-均三甲基苯釕(II)二聚物(146mg)和三乙胺(140μL)混合在2-丙醇(5mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(246mg)。參考實施例13[(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯基亞乙基二胺](對-異丙基苯甲烷)釕的合成將二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(s，S)-1，2-二苯基亞乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃，邊攪拌邊向混合物中加入2-均三甲基苯磺酰氯化物(1.03g；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。5℃攪拌混合物17小時。反應(yīng)完成之后，用1N氫氧化鈉水溶液(30mL)洗反應(yīng)溶液。在無水硫酸鎂上干燥有機層，并在減壓下蒸餾出溶劑。用硅膠色譜(50∶1氯仿/甲醇)純化殘余物，自乙醇重結(jié)晶，以提供(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺?；?-1，2-二苯基亞乙基二胺(865mg)。Rf0.50(20∶1氯仿/甲醇)。
接著，將此化合物(100mg)，二氯(對-異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(77.5mg；由Aldrich制造)和三乙胺(70.6μL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃攪拌混合物1小時。冷卻混合物并在減壓下蒸餾出溶劑。用水洗殘余物，并在減壓下干燥，以提供標題的化合物(158mg)。
這樣得到的化合物與實施例11中得到的化合物相同，它們在TLC和HPLC的測量中具有相同的特性。HPLC光學純度88.6％e.e.
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。
柱CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250m)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；柱溫度25℃。
使所述混合物和(R)-2-芐氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇(是從實施例23中得到的化合物合成的，其根據(jù)實施例11不對稱還原化合物，然后根據(jù)實施例25還原疊氮基，然后根據(jù)實施例26處理所得到的化合物)經(jīng)過實施例5和6的反應(yīng)/處理，以提供標題的化合物和(R)-2-[N-芐基-N-[2-(2-甲氧-9H-咔唑-6-基氧)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇。步驟E.(R)-2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇氫氯化物的合成將(R)-2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇和上述附產(chǎn)物的混合物(2.4g)溶劑在四氫呋喃(35mL)和甲醇(35mL)的混合溶劑中，向其中加入醋酸(2.4mL)。在氬氣下，將20％氫氧化鈀/碳(1.2g)加入到混合物中。用氫氣替換氬氣之后，攪拌混合物15小時。過濾掉催化劑并洗。將濾液放置在減壓下，以蒸餾出溶劑。用硅膠柱色譜(19∶1-8∶1氯仿/甲醇)純化殘余物。將醇的0.5N鹽酸(3.9mL)加入到含游離形式的標題化合物的部分中，并濃縮所得到的產(chǎn)物。通過過濾分離沉淀的結(jié)晶，用冷卻的甲醇洗，然后干燥，以提供標題的化合物(370mg)。1H-NMR(DMSO-d6)3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br).
權(quán)利要求
1.一種通式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子，鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R5代表氫原子，羥基，氨基或乙酰氨基；當R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，所述方法包括(a)i)疊氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定義的；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子，使用疊氮化劑，提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；或ii)不對稱地還原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；然后還原疊氮基以提供通式(5)的化合物；或任選地iii)通過胺化反應(yīng)，使通式(8)化合物側(cè)鏈的末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要時，保護用上述任一步驟所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的，R4代表氨基-保護基或氫原子；然后，i)使通式(4)的化合物與通式(10)的化合物反應(yīng) 其中A’代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R51代表氫原子，被保護羥基，被保護氨基或乙酰氨基；當R51不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；或使通式(4)的化合物與通式(15)的化合物反應(yīng) 其中B1代表離去基團，以提供通式(14)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定義的；然后使所得到的化合物與由A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’如上述所定義的，以提供通式(3)的化合物；然后進一步還原用上述任一步驟所得到的通式(3)化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；或ii)使通式(4)的化合物與通式(11)的化合物反應(yīng) 其中A’如上述所定義的；然后還原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或iii)使通式(4)的化合物與通式(12)的化合物反應(yīng) 其中B2代表離去基團，A’如上述所定義的，以提供通式(2)的化合物；然后，(c)需要時，同時或依次除去用上述任一步驟所得到的通式(2)化合物的保護基，以提供通式(1)的化合物。
2.一種通式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子，鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R5代表氫原子，羥基，氨基或乙酰氨基；當R5不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，所述方法包括(a)i)疊氮化通式(8)的化合物 其中R1如上述所定義的；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子，使用疊氮化劑，提供通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；或ii)不對稱地還原通式(7)的化合物以提供通式(6)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的；然后還原疊氮基以提供通式(5)的化合物；或任選地iii)通過胺化反應(yīng)，使通式(8)化合物側(cè)鏈的末端溴原子轉(zhuǎn)化成氨基，以提供通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的；然后還原通式(9)的化合物，以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要時，保護用上述任一步驟所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物 其中R1，R21，R3和*1如上述所定義的，R4代表氨基-保護基或氫原子；然后，使通式(4)的化合物與通式(10)的化合物反應(yīng) 其中A’代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R51代表氫原子，被保護羥基，被保護氨基或乙酰氨基；當R51不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子，以提供通式(3)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的；然后進一步還原通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物 其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定義的。然后(c)需要時，同時或依次除去通式(2)化合物的保護基，以提供通式(1)的化合物。
3.一種通式(7)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子，所述方法包括疊氮化通式(8)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的，使用疊氮化劑，以提供通式(7)的化合物。
4.一種通式(6)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子；*1代表不對稱碳原子，所述方法包括不對稱地還原通式(7)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的，以提供通式(6)的化合物。
5.一種通式(7)的化合物 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子。
6.一種通式(6)的化合物 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子；*1代表不對稱碳原子。
7.一種通式(5)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子；*1代表不對稱碳原子，所述方法包括還原通式(9)的化合物 其中R1，R21和R3如上述所定義的，以提供通式(5)的化合物。
8.一種通式(3)的化合物 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子；R4代表氨基-保護基或氫原子；*1代表不對稱碳原子；A’代表下列基團中的一個 其中X代表NH，O或S；R51代表氫原子，被保護羥基，被保護氨基或乙酰氨基；當R51不是氫原子時，*2代表不對稱碳原子。
9.一種通式(14)的化合物 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子，鹵原子，羥基或被保護羥基；R3代表氨基-保護基或氫原子；R4代表氨基-保護基或氫原子；B1代表離去基團；*1代表不對稱碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對于治療和預(yù)防糖尿病,肥胖癥,高脂血癥等有效的三環(huán)氨基－醇衍生物的制備方法,其中的化合物是由通式(1)所代表的,其中R
文檔編號C07C311/13GK1349502SQ00807017
公開日2002年5月15日 申請日期2000年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月1日
發(fā)明者松原弘輝, 木田仁史 申請人:旭化成株式會社