專利名稱：單氟代烷基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用某些單氟代烷基衍生物提高谷氨酸受體功能。它還涉及新的單氟代烷基衍生物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。
在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，神經(jīng)刺激的傳導(dǎo)是由傳出神經(jīng)元釋放神的經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用以及接受神經(jīng)元上的引起接受神經(jīng)元的興奮的表面受體控制的。L-谷氨酸，是CNS中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)哺乳動物中主要興奮性路徑，并被稱為興奮性氨基酸(EAA)。應(yīng)答谷氨酸的受體稱為興奮性氨基酸受體(EAA受體)。見Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。興奮性氨基酸具有極大的生理重要性，在多種生理過程中起作用，如長期強化(學(xué)習(xí)和記憶)、突觸可塑性的改善、運動控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)和知覺。
興奮性氨基酸受體分為兩大類。直接與神經(jīng)元細(xì)胞膜中陽離子通道口偶聯(lián)的受體命名為“離子移變”型。此類受體進一步劃分為至少三個亞類，它們通過選擇性激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用定義。第二大類受體是G-蛋白或第二信使連接的″代謝移變(metabotropic)″興奮性氨基酸受體。此第二類與多種第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)，帶來升高的磷酸肌醇水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或降低以及離子通道功能的變化。Schoepp和Conn，Trends inPharmacol.Sci.，14，13(1993)。這兩種類型的受體似乎不僅介導(dǎo)正常的沿興奮路徑的突觸傳遞，還參與發(fā)育和整個生命過程中的突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，BrainResearch Reviews，15，41(1990)。
AMPA受體由稱為GluR1至GluR4的四種蛋白亞單元構(gòu)建，而紅藻氨酸受體由亞單元GluR5至GluR7，以及KA-1和KA-2構(gòu)建。Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44505-510，1993。尚不知在自然狀態(tài)中這些亞單元是如何結(jié)合的。但是，已闡明了各亞單元的某些人類變體的結(jié)構(gòu)，并已克隆了表達個體亞單元變體的細(xì)胞系，并摻入設(shè)計用來鑒定與之結(jié)合或相互作用并因此可以調(diào)整其功能的化合物的試驗系統(tǒng)中。因此，歐洲專利申請公開號EP-A2-0574257公開了人亞單元變體GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。歐洲專利申請公開號EP-A1-0583917公開了人亞單元變體GluR4B。
AMPA和紅藻氨酸受體的一個顯著的特點是其對谷氨酸快速去活化和脫敏。Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)3904-3915及Kathryn M.Partin，J.Neuroscience，1996年11月1日，16(21)6634-6647?？焖倜撁艉腿セ罨纳砗x，即使存在也不完全清楚。
已知AMPA和/或紅藻氨酸受體對谷氨酸快速脫敏和去活化作用可以用某些化合物抑制。這些化合物的此作用常常被看作是這些受體的另類“增強”。選擇性加強AMPA受體功能的此類化合物之一是環(huán)噻嗪(cyclothiazide)。Partin等，Neuron.Vol.11，1069-1082，1993。如同環(huán)噻嗪一樣，增強AMPA受體的化合物常稱為AMPA因子(ampakines)。
國際專利申請公開號WO 9625926公開了一組苯硫基烷基磺酰胺，S-氧化物類及其類似物，據(jù)稱它們加強紅藻氨酸和AMPA誘導(dǎo)的膜電流。
美國專利說明書3,143,549公開了某些苯基烷基磺酰胺類，包括1-甲基-2-苯乙基二甲基磺酰胺。這些化合物據(jù)稱具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，特別是抗焦慮和鎮(zhèn)靜性質(zhì)。
美國專利說明書3,267,139公開了某些N’-三甲基乙?；?N-苯基烷基磺酰胺類和-苯基環(huán)丙基磺酰胺類，其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性和抗驚厥活性。據(jù)稱這些化合物還在試驗動物中產(chǎn)生帕金森氏癥狀。
美國專利說明書3,860,723公開了用某些苯基烷基磺酰胺類增加健康動物食物攝入的方法。
Foye等，J.Pharm.Sci.(1971)，60(7)，1095-6公開了某些苯基烷基甲基磺酰胺類，包括N-1-甲基-2-苯基乙基甲磺酰胺，其具有降低血壓的活性。
英國專利說明書1,059,360公開了某些苯基烷基磺酰胺類，具有鎮(zhèn)靜、麻醉和抗驚厥活性，包括1-(1-甲基-2-苯基乙基氨基磺?；?哌啶。
美國專利說明書4,210,749公開了N-1-甲基-2-苯基-3-甲氧基乙基丁磺酰胺。
Gualtieri等，J.Pharm.Sci.，(1973)，62(5)，849-851公開了N-1-甲基-2-苯基乙基丁磺酰胺及其作為驅(qū)蚊劑的評價。
Foye等，J.Pharm.Sci。(1979)，68(5)，591-5公開了N-1-甲基-2-(4-氯苯基)乙基甲磺酰胺。
Foye和Sane，J.Pharm.Sci.(1977)，66(7)，923-6公開了苯異丙胺的N-甲磺?；蚇-三氟甲磺酰基衍生物及其某些4-取代的類似物，以及其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和厭食作用的評價。
歐洲專利申請公開號EP-A1-0657442公開了某些萘氧基乙酸衍生物，作為PEG2激動劑和拮抗劑。N-(2，2-二苯基乙基)-甲磺酰胺作為中間體在第53頁第38行公開。
美國專利說明書3,629,332公開了某些N-芳基-和N-雜芳基烷基氟代烷磺酰胺類，作為植物生長調(diào)節(jié)劑，包括N-(α-甲基苯基乙基)三氟甲磺酰胺，二氟甲磺酰胺和氟代甲磺酰胺。據(jù)稱一些化合物還具有其它生物活性，包括殺昆蟲、殺螨、殺線蟲、鎮(zhèn)痛和抗炎活性。
在多種動物試驗中，已顯示了AMPA因子能改善記憶力。Staubli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.91，pp 777-781，1994，Neurobiology，以及Arai等，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，278627-638，1996。
此外，加強哺乳動物谷氨酸受體功能的某些磺酰胺衍生物已公開于國際專利申請WO 98/33496(1998年8月6日出版)和國際專利申請WO 99/43285(1999年9月2日出版)。
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽 式1其中
A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)，含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的雜芳基或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；R2表示(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-6C)氟烷基，(1-6C)氯烷基，(2-6C)鏈烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或當(dāng)A表示SO2時，其是式R3R4N的基團，其中R3和R4各自獨立地表示(1-4C)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基，六氫吖庚因基或八氫吖辛因基。
本發(fā)明進一步提供了增強患者谷氨酸(glutamate)受體功能的方法，該方法包含給所述患者施用有效量的式I的化合物。
本發(fā)明提供了治療患者識別紊亂的方法，該方法包含給所述患者施用有效量的式I的化合物。
此外，本發(fā)明進一步提供了治療與患者的精神病有關(guān)的識別缺陷的方法，該方法包含給所述患者施用有效量的式I的化合物。
按照另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽在制備增強谷氨酸受體功能的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽增強谷氨酸受體功能的用途。
本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，其中含有式I的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明進一步包括下式的化合物或其可藥用鹽 其中Ra表示(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)，含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的雜芳基，或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；其條件是當(dāng)Ra是甲基時，R1不是4-溴苯基。
本發(fā)明還包括新的中間體，及合成式I化合物的方法。
在此說明書中，術(shù)語″增強谷氨酸受體功能″指谷氨酸受體，例如AMPA受體，對谷氨酸或激動劑的響應(yīng)能力的任何增加，并包括但不限于抑制AMPA受體對谷氨酸的快速脫敏或去活化作用。
式I的化合物及其可藥用鹽通過其作為谷氨酸受體功能增強劑的作用可以治療或預(yù)防多種病癥。這些病癥包括與谷氨酸機能減退有關(guān)的病癥，例如精神病學(xué)的和神經(jīng)病學(xué)上的紊亂，如識別紊亂；神經(jīng)變性紊亂如早老性癡呆；與年齡有關(guān)的癡呆；年齡引起的記憶力損害；運動紊亂如遲發(fā)性運動障礙，亨廷頓氏舞蹈病，肌陣攣和帕金森氏病；藥物引起的狀態(tài)(例如可卡因，苯丙胺類，酒精引起的狀態(tài))的逆轉(zhuǎn)；抑郁；注意力缺乏疾??；注意力缺乏機能亢進疾??；精神?。慌c精神病有關(guān)的識別缺陷，藥物引起的精神病和性功能障礙。式I的化合物也可用于改善記憶力(短期和長期)和學(xué)習(xí)能力。本發(fā)明提供了式I化合物治療這些病癥的每一種的用途。
應(yīng)理解下式Ia’，Ib’，Ic’和Ih’的化合物或其可藥用鹽包括在式I的范圍內(nèi) 式1a′ 式1b′ 式1c′ 式1n′其中R1表示未被取代或被取代的芳基，未被取代或被取代的雜芳基，或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基。
本發(fā)明包括式I限定的化合物的可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可以帶有足夠酸性的基團、足夠堿性的基團或這兩種基團兼而有之，并因此可以與一些有機和無機堿、及無機和有機酸中的任何一種進行反應(yīng)形成可藥用鹽。術(shù)語″可藥用鹽″在本文中，指上述結(jié)構(gòu)式化合物的鹽，它們對活的生物基本上無毒。典型的可藥用鹽包括本發(fā)明的化合物與可藥用無機或有機酸或者有機或者無機堿反應(yīng)形成的鹽。這樣的鹽稱為酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽包括在Journal of PharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中列出的可藥用鹽，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。常用來形成酸加成鹽的酸為無機酸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，以及有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這樣的可藥用鹽的實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸化物、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、扁桃酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、肉桂酸鹽、馬尿酸鹽、硝酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、O-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽為與無機酸如氫氯酸和氫溴酸形成的鹽，以及與有機酸如馬來酸、草酸和甲磺酸形成的鹽。
堿加成鹽包括得自無機堿如銨或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的鹽。用于制備本發(fā)明的鹽的堿因此包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。鉀和鈉鹽形式是特別優(yōu)選的。
應(yīng)認(rèn)識到形成本發(fā)明任何鹽的一部分的特定抗衡離子通常并不重要，只要該鹽整體上是藥物學(xué)可接受的，并且只要該抗衡離子不給此鹽整體上帶來不需要的性質(zhì)即可。還應(yīng)理解上述鹽可以形成水合物或者以基本上無水的形式存在。
在本文中，術(shù)語″立體異構(gòu)體″指由相同原子組成通過相同鍵連接的，但具有不同三維結(jié)構(gòu)，且不可互變的化合物。此三維結(jié)構(gòu)稱為構(gòu)型。在本文中，術(shù)語″對映異構(gòu)體″指兩種立體異構(gòu)體其分子是彼此不能重疊的鏡像。術(shù)語″手性中心″指其上連接了四種不同基團的碳原子。在本文中，術(shù)語″非對映異構(gòu)體″指不是對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。此外，只在一個手性中心具有不同構(gòu)型的兩種非對映異構(gòu)體在本文中稱為″差向異構(gòu)體″。術(shù)語“消旋體”、″外消旋混合物″或″外消旋變型″指對映異構(gòu)體相等份數(shù)的混合物。
本文中所用術(shù)語″對映異構(gòu)體富集″指與另一種相比一種對映異構(gòu)體量的增加。表達對映異構(gòu)體富集的方便的方法是對映異構(gòu)體過量的概念，或“ee”，用下列方程式建立此概念ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一種對映異構(gòu)體的量和E2是第二種對映異構(gòu)體的量。因此，如果兩種對映異構(gòu)體的起始比例是50∶50，則其以外消旋混合物的形式存在，而足以產(chǎn)生最后比例為50∶30的對映異構(gòu)體富集，第一種對映異構(gòu)體的ee是25％。但是，如果最終比例為90∶10，第一種對映異構(gòu)體的ee是80％。大于90％的ee是優(yōu)選的，大于95％的ee是首選的，而大于99％的ee是特別首選的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法如氣相或高效液相色譜用手性柱能容易地測定對映異構(gòu)體富集。對有效分離對映異構(gòu)體對必需的適當(dāng)手性柱、洗脫劑和條件的選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的常識。此外，式I化合物的特定立體異構(gòu)體和對映異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用熟知的技術(shù)和方法制備，例如，見J.Jacques等，“對映異構(gòu)體，外消旋體及拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，“有機化合物的立體化學(xué)”，(Wiley-Interscience 1994)及1998年4月29日公開的歐洲專利申請EP-A-838448所公開的。拆分的實例包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜。
本發(fā)明的一些化合物具有一個或多個手性中心并可以以多種立體異構(gòu)體構(gòu)型存在。作為這些手性中心的結(jié)果，本發(fā)明化合物可以產(chǎn)生外消旋體、對映異構(gòu)體的混合物和單一的對映異構(gòu)體，以及非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物。所有這些外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語″R″和″S″在本文中與在有機化學(xué)中常用的一樣指手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語″R″(右的)指當(dāng)沿著指向最低優(yōu)先次序基團的鍵來看，具有順時針關(guān)系的基團優(yōu)先次序(最高至次最低)的手性中心構(gòu)型。術(shù)語″S″(左的)指當(dāng)沿著指向最低優(yōu)先次序基團的鍵來看，具有逆時針關(guān)系的基團優(yōu)先次序(最高至次最低)的手性中心構(gòu)型?；鶊F的優(yōu)先次序基于其原子序數(shù)(按照原子序數(shù)降低的順序)。優(yōu)先次序的部分目錄及立體化學(xué)的討論見″有機化合物的命名原則和慣例″，(J.H.Fletcher等編輯，1974)，103-120頁。
在本文中，術(shù)語″芳族基團″與芳基的含義相同，并包括苯基和多環(huán)芳族碳環(huán)如1-或2-萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基等。
術(shù)語″雜芳基″包括芳族5-6元環(huán)，其中含有選自氧、硫和氮的1至4個雜原子，及含選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的5-6元環(huán)稠合苯環(huán)或另一個含選自氧、硫和氮的1至4個原子的5-6元環(huán)組成的雙環(huán)基團。雜芳基的實例為噻吩基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基和喹啉基。
在本文術(shù)語″被取代的芳基或雜芳基″中所用的術(shù)語″被取代的″表示可以存在一個或多個(例如一或二個)取代基，所述取代基選自原子和基團，當(dāng)它們存在于式I的化合物中時，不妨礙式I化合物發(fā)揮谷氨酸受體功能增加劑的作用。
應(yīng)理解當(dāng)R1表示未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基時，可以得到順式和反式異構(gòu)體的混合物，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法分離為單一順式和反式異構(gòu)體，例如，用反相或正相高效液相色譜或閃式色譜，用適宜的固定相和適宜的洗脫劑。適宜的固定相的實例是硅膠、氧化鋁等。適宜的洗脫劑的實例為乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲苯、甲醇/二氯甲烷等。這樣的單一順式和反式異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以存在于被取代的芳基、雜芳基或(5-8C)環(huán)烷基的取代基的實例包括鹵素；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；羥基(3-8C)環(huán)烷基；氧代(3-8C)環(huán)烷基；鹵代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整數(shù)，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氫、(1-10C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉代或(3-8C)環(huán)烷基而R10、R11、R12和R13各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；異噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；二氫噻吩基；二氫呋喃基；二氫噻喃基；二氫吡喃基；二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氫噻唑基；四氫噻吩基；四氫呋喃基；四氫噻喃基；四氫吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m基團，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代；鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺?；被?1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
術(shù)語(1-10C)烷基包括(1-8C)烷基、(1-6C)烷基和(1-4C)烷基。特別有價值的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
術(shù)語(2-10C)鏈烯基包括(3-10C)鏈烯基，(2-8C)鏈烯基，(2-6C)鏈烯基和(2-4C)鏈烯基。特別有價值的是乙烯基和丙-2-烯基。
術(shù)語(2-10C)鏈炔基包括(3-10C)鏈炔基，(2-8C)鏈炔基，(2-6C)鏈炔基和(3-4C)鏈炔基。特別有價值的是丙-2-炔基。
術(shù)語C1-C6烷氧基指與氧原子連接的具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C6烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。術(shù)語C1-C6烷氧基定義中包括術(shù)語C1-C4烷氧基。
術(shù)語(3-8C)環(huán)烷基本身或在術(shù)語(3-8C)環(huán)烷氧基中，包括單環(huán)和多環(huán)基團。特別有價值的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和雙環(huán)[2.2.2]辛烷。該術(shù)語包括(3-6C)環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本文中術(shù)語″1至4的整數(shù)″或″1至3的整數(shù)″分別包括整數(shù)1、2、3和4或整數(shù)1、2和3。
術(shù)語(5-8C)環(huán)烷基包括環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語羥基(3-8C)環(huán)烷基包括羥基-環(huán)戊基，如3-羥基環(huán)戊基。
術(shù)語氧代(3-8C)環(huán)烷基包括氧代環(huán)戊基，如3-氧代環(huán)戊基。
術(shù)語″鹵素″，″鹵原子″或″鹵化物″，除非另行說明，包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語鹵代(1-10C)烷基包括氟(1-10C)烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基和氯(1-10C)烷基如氯甲基。
術(shù)語氰基(2-10C)鏈烯基包括2-氰基乙烯基。
術(shù)語(2-4C)亞烷基包括亞乙基，亞丙基和亞丁基。優(yōu)選的是亞乙基。
術(shù)語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
術(shù)語呋喃基包括呋喃-2-基和呋喃-3-基。
術(shù)語噁唑基包括噁唑-2-基，噁唑-4-基和噁唑-5-基。
術(shù)語異噁唑基包括異噁唑-3-基，異噁唑-4-基和異噁唑-5-基。
術(shù)語噁二唑基包括[1，2，4]噁二唑-3-基和[1，2，4]噁二唑-5-基。
術(shù)語吡唑基包括吡唑-3-基，吡唑-4-基和吡唑-5-基。
術(shù)語噻唑基包括噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基。
術(shù)語噻二唑基包括[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。
術(shù)語異噻唑基包括異噻唑-3-基，異噻唑-4-基和異噻唑-5-基。
術(shù)語咪唑基包括咪唑-2-基，咪唑基-4-基和咪唑基-5-基。
術(shù)語三唑基包括[1，2，4]三唑-3-基和[1，2，4]三唑-5-基。
術(shù)語四唑基包括四唑-5-基。
術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
術(shù)語噠嗪基包括噠嗪-3-基，噠嗪-4-基，噠嗪-5-基和噠嗪-6-基。
術(shù)語嘧啶基包括嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。
術(shù)語苯并呋喃基包括苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基。
術(shù)語苯并噻吩基包括苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基。
術(shù)語苯并咪唑基包括苯并咪唑-2-基。
術(shù)語苯并噁唑基包括苯并噁唑-2-基。
術(shù)語苯并噻唑基包括苯并噻唑-2-基。
術(shù)語吲哚基包括吲哚-2-基和吲哚-3-基。
術(shù)語喹啉基包括喹啉-2-基。
術(shù)語二氫噻唑基包括4，5-二氫噻唑-2-基，而術(shù)語(1-4C)烷氧羰基二氫噻唑基包括4-甲氧羰基-4，5-二氫噻唑-2-基。
術(shù)語-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基包括如下 和 術(shù)語-(1-4C)烷基芳基包括如下 和 優(yōu)選Ra是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、戊基和己基，其中甲基是首選的。
優(yōu)選Rb是氫原子、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、戊基和己基，其中氫是首選的。
優(yōu)選R3和R4各表示甲基。
R2的實例是甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-甲基丙基、環(huán)己基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、氯甲基、乙烯基、丙-2-烯基、甲氧基乙基、苯基、4-氟苯基或二甲基氨基。優(yōu)選R2是乙基，2-丙基或二甲基氨基。
R9的實例是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡咯烷基、嗎啉代或2-四氫呋喃基。
R9優(yōu)選(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(3-6C)環(huán)烷基、吡咯烷基、嗎啉代或四氫呋喃基。
R15的實例是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧羰基乙基、環(huán)己基、10-樟腦基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-三氟甲基苯基、4三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、1-(5-二甲基氨基)萘基、和2-噻吩基。
X1優(yōu)選表示O、CO、CONH或NHCO。
z是優(yōu)選0。
特別有價值的基團(CH2)yX1R9和(CH2)zX3R15包括(1-10C)烷氧基，包括(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和異丁氧基；(3-10C)鏈烯氧基，包括(3-6C)鏈烯氧基，如丙-2-烯基氧基；(3-10C)鏈炔氧基，包括(3-6C)鏈炔氧基，如丙-2-炔基氧基；和(1-6C)烷酰基，如甲酰基和乙?；?。
y特別有價值的實例是0和1。
z特別有價值的實例是0，1，2和3。
La和Lb優(yōu)選各自獨立地表示CH2。
X2優(yōu)選表示一條鍵、O、NH、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH或OCH2CONH，其中一條鍵、O和CONH是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選基團(CH2)yX1R9表示CHO；COCH3，OCH3；OCH(CH3)2；NHCOR9，其中R9表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡咯烷基或嗎啉代；CONHR9，其中R9表示環(huán)丙基或環(huán)戊基；NHCOCOOCH3；或2-四氫呋喃基甲氧基。
優(yōu)選基團(CH2)zX3R15表示NH2；CH2NH2；(CH2)2NH2；(CH2)3NH2；CONH2；CONHCH3；CON(CH3)2；N(C2H5)2；CH2OH；CH(OH)CH3；CH(OH)CH2CH2；CHO；COCH3；COOH；COOCH3；CH2NHCOOC(CH3)3；(CH2)2NHCOOC(CH3)3；SO2NH2；NHSO2CH3；NHSO2CH(CH3)2；式(CH2)2NHSO2R15的基團，其中R15表示CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，(CH2)2CH3，(CH3)3CH3，芐基，CH2CF3，2-甲氧羰基乙基，環(huán)己基，10-樟腦基，苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4甲氧基苯基，1-(2-二甲基氨基)萘基或2-噻吩基；CH(OH)CH2NHSO2CH3；(CH2)3NHSO2CH(CH3)2；COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3；COCH2NHSO2CH3；(CH2)2NHCOR15，其中R15表示CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，芐基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-噻吩基，CH＝CH，CH＝CHCN，OCH3或O(CH2)3CH3。
(La)n-X2-(Lb)m的特別有價值的實例為一條鍵，O，NH，S，SO，SO2，CO，CH2，COCH2，COCONH，CH(OH)CH2，CONH，NHCO，NHCONH，CH2O，OCH2，OCH2CONH，CH2NH，NHCH2和CH2CH2，其中一條鍵，CONH和CH2O是特別優(yōu)選的。
R14優(yōu)選是未被取代或被取代的苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基或苯并噻唑基。
R14特別有價值的實例是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-羥基亞氨基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-丙-2-烯基苯基、4-(4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-溴甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-(2-氰基乙烯基)苯基、4-苯基、2-甲?；交?-甲?；交?-甲?；交?、2-乙?；交?、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-丙酰基苯基、2-(2-甲基-丙?；?苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-羥基甲基苯基、4-羥基甲基苯基、2-(1-羥基乙基)苯基、3-(1-羥基乙基)苯基、4-(1-羥基乙基)苯基、2-(1-羥基丙基)苯基、4-(1-羥基丙基)苯基、2-(1-羥基-2，2-二甲基-丙基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、4-氨基甲基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(3-氨基丙基)苯基、4-羧基苯基、4-氨基甲?；交?-N-甲基氨基甲?；交?-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、2-異丙基氨基甲基苯基、4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基、4-(2-異丙氧基-甲酰氨基)乙基苯基、4-(2-叔丁氧基甲酰氨基)乙基-苯基、4-異丙基磺酰氨基苯基、4-(2-甲烷-磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-乙基磺酰氨基)乙基-苯基、4-(3-異丙基磺酰氨基)丙基苯基、4-(1-(2-(2-丙烷)磺酰氨基)丙基)苯基、4-(2-丙基磺?；?氨基)乙基苯基、4-(2-異丙基磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-丁基磺酰氨基)乙基苯基、4-(1-異丙基-磺酰氨基甲基)乙基苯基、4-(1-羥基-2-甲烷-磺酰氨基)乙基苯基、4-(2-(2，2，2-三氟乙基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-環(huán)己基磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-(2，2，2-三氟乙基)磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-N，N-二甲基氨基磺酰氨基)-乙基苯基、4-(2-苯基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-氟-苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-三氟甲基-苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-三氟-甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4甲氧基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(1-(5-二甲基氨基)萘磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基)磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯甲酰氨基乙基)-苯基、4-(2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(2-甲氧基-羰基乙磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(10-樟腦磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(芐基磺?；?氨基)乙基)苯基、4-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基、4-甲磺酰氨基乙?；交?、4-(N-(叔丁氧基-羰基)甲磺酰氨基乙酰基)苯基、4-(2-(2-噻吩基甲酰氨基)乙基)苯基、噻吩-2-基、5-羥基-甲基噻吩-2-基、5甲?；绶?2-基、噻吩-3-基、5-羥基甲基噻吩-3-基、5-甲?；绶?3-基、2-溴噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-硝基呋喃-2-基、呋喃-3-基、異噁唑-5-基、3-溴異噁唑-5-基、異噁唑-3-基、5-三甲基甲硅烷基異噁唑-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、5-羥基甲基異噁唑-3-基、5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基、5-(2-羥基乙基)異噁唑-3-基、5-乙酰基異噁唑-3-基、5-羧基異噁唑-3-基、5-N-甲基氨基甲酰基異噁唑-3-基、5-甲氧羰基異噁唑-3-基、3-溴[1，2，4]噁二唑-5-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、4-羥基甲基噻唑-2-基、4-甲氧羰基噻唑-2-基、4-羧基噻唑-2-基、咪唑-1-基、2-巰基咪唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、2-乙基四唑-5-基、2-異丙基-四唑-5-基、2-(2-丙烯基)四唑-5-基、2-芐基-四唑-5-基、吡啶-2-基、5-乙氧基羰基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、吡啶-4-基、5三氟-甲基吡啶-2-基、6-氯噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、6-甲氧基吡嗪-3-基、嘧啶-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻唑-2-基和喹啉-2-基。
R1表示的未被取代或被取代的芳基或雜芳基的實例為未被取代或被取代的苯基、呋喃基、噻吩基(例如3-噻吩基)和吡啶基(例如3-吡啶基)。
R1表示的未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基的實例為未被取代或被取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，其中環(huán)己基是優(yōu)選的。
更優(yōu)選，R1表示2-萘基或下式的基團 或 其中R20表示鹵素；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；羥基(3-8C)環(huán)烷基；氧代(3-8C)環(huán)烷基；鹵代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整數(shù)，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氫、(1-10C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉代或(3-8C)環(huán)烷基，而R10、R11、R12和R13各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；異噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；四唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；二氫噻吩基；二氫呋喃基；二氫噻喃基；二氫吡喃基；二氫噻唑基；(1-4C)烷氧羰基二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氫噻唑基；四氫噻吩基；四氫呋喃基；四氫噻喃基；四氫吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m的基團，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH、NHCO，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m中的一個是0或1，而另一個是0，且R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、NHSO2NR17、NHCONH、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、(N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；而R21表示氫原子，鹵原子，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。
R20特別有價值的實例為氟、氯、溴、氰基、羥基亞氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3-羥基環(huán)戊基、3-氧代環(huán)戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、乙?；?、乙酰基氨基、乙基甲酰氨基、丙基甲酰氨基、1-丁酰基酰氨基、叔丁基甲酰氨基、丙烯?；０被?、2-吡咯烷基甲酰氨基、2-四氫呋喃基甲氧基、嗎啉代甲酰氨基、甲基草?；０被?、環(huán)丙基甲酰氨基、環(huán)丁基甲酰氨基、環(huán)戊基-甲酰氨基、環(huán)己基甲酰氨基、環(huán)丙基氨基甲酰基、環(huán)戊基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶-1-基、N-甲基哌嗪基、N-芐基哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、異噁唑-3-基、噻唑-2-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、4，5-二氫噻唑-2-基、4，5-二氫-4-甲氧羰基噻唑-2-基、4，5-二氫-4-甲氧基-羰基-5，5-二甲基噻唑-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻唑-2-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-(4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟-甲基苯基、4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-甲?；交?、3-甲酰基苯基、4-甲?；交?、3-乙?；?苯基、4-乙?；交?、4-羧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、4-羥基甲基苯基、3-(1-羥基乙基)苯基、4-(1-羥基乙基)苯基、4-(1-羥基丙基)苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基、4-氨基甲基苯基、4-(2-氨基乙基)-苯基、4-(3-氨基丙基)苯基、4-(2-乙酰基氨基乙基)-苯基、4-叔丁氧基羧基氨基乙基)苯基、4-(2-叔丁氧基羧基氨基乙基)苯基、芐基磺酰氨基、4-異丙基磺酰氨基苯基、4-(2-甲磺?；?氨基乙基)苯基、4-(2-乙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-丙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-丁基磺?；?氨基乙基)苯基、4-(2-異丙基磺酰氨基乙基)苯基、4-(1-羥基-2-甲磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基磺酰氨基乙基)苯基、4-(1-(2-(2-丙基)磺酰氨基丙基)苯基、4-(2-(2，2，2-三氟-乙基)磺?；被一?苯基、4-(2-環(huán)己基磺?；?氨基乙基)苯基、4-(2-苯基磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-氟苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(2-三氟甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基乙基)苯基、4-(2-(1-(5-二甲基氨基)萘磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基)磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯甲酰氨基乙基)-苯基、4-(2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-氟苯甲酰氨基)-乙基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(2-噻吩基-甲酰氨基)乙基)苯基、4-氨基甲?；交?、4-甲基-氨基甲?；交?、4-二甲基氨基甲?；交?-(2-(2-甲基丙烷酰氨基)乙基)苯基、4-(2-(3-甲基-丁烷酰氨基)乙基)苯基、苯甲?；谆⒈郊柞０被?、2-氟苯甲酰氨基、3-氟苯甲酰氨基、4-氟苯甲酰氨基、2，4-二氟苯甲酰氨基、3-氯苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、4-碘苯甲酰氨基、4-氰基苯甲酰氨基、3-甲基苯甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-乙基苯甲酰氨基、4-丙基苯甲酰氨基、4-叔丁基苯甲酰氨基、4-乙烯基苯甲酰氨基、2-三氟甲基苯甲酰氨基、3-三氟甲基苯甲酰氨基、4-三氟甲基苯甲酰氨基、2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基、2-甲氧基苯甲酰氨基、3-甲氧基苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-丁氧基苯甲酰氨基、4-苯基苯基-甲酰氨基、4-芐基甲酰氨基、4-苯氧基甲基-甲酰氨基、2-氟芐基氨基、芐氧基、2-氟芐氧基、2-羥基-2-苯基乙基、2-氟苯基氨基甲?；?、4-(1-(2-(2-甲氧羰基乙磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(10-樟腦磺酰氨基)乙基)苯基、4-(1-(2-(芐基磺酰氨基)乙基)苯基、4-(2-苯基乙酰氨基)-乙基)苯基、4-(甲磺酰氨基乙?；?苯基、4-(N-叔丁氧羰基)甲磺酰氨基乙?；?苯基、2-噻吩基甲酰氨基、2-呋喃基甲酰氨基、3-(5-甲基-異噁唑基)甲酰氨基、5-異噁唑基甲酰氨基、2-苯并噻吩基甲酰氨基、4-(5-甲基-3-苯基異噁唑基)-甲酰氨基、4-吡啶基甲酰氨基、2-(5-硝基呋喃基)-甲酰氨基、2-吡啶基甲酰氨基、6-氯-2-吡啶基-甲酰氨基、2-噻吩基磺酰氨基、2-噻吩基甲基氨基、3-噻吩基甲基氨基、2-呋喃基甲基氨基、3-呋喃基甲基氨基、3-乙?；寤?-(2-噻吩基)乙基脲基。
R21特別有價值的實例是氫和氯。R21優(yōu)選與R20相鄰。
R1特別有價值的實例是2-萘基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-甲基苯基、4-異丙基-苯基、4-異丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-環(huán)戊基苯基、4-環(huán)己基苯基、4-(2-羥基甲基苯基)苯基、4-(4-羥基甲基苯基)-苯基、4-(2-呋喃基)苯基、4-(3-呋喃基)苯基、4-(2-噻吩基)-苯基、4-(3-噻吩基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、3-氯-4-哌啶-1-基苯基、4-芐氧基苯基、4-(2-氟苯基)苯基、4-(3-氟-苯基)苯基、4-(2-甲?；交?苯基、4-(3-甲?；交?-苯基、4-(4-甲?；交?苯基、4-(4-甲基苯基)苯基和4-(2-甲氧基苯基)苯基。
式I的化合物可以按照以下給出的多種方法制備。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說試劑和起始物是易于得到的。除非另行說明，所有取代基定義如上。
方案I 方案I步驟A中，結(jié)構(gòu)式(1)的化合物與結(jié)構(gòu)式(2)的化合物在本領(lǐng)域熟知的條件下混合得到結(jié)構(gòu)式(3)的化合物。更具體地講，例如，化合物(1)溶解于適宜的有機溶劑。適宜的有機溶劑的實例包括二氯甲烷、四氫呋喃等。此溶液用稍過量的適宜的堿處理，然后冷卻至約-78℃至約0℃。適宜的堿的實例包括三乙胺，吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。向此攪拌的溶液中加入1當(dāng)量的化合物(2)。術(shù)語″Lg″在本文中指適宜的離去基團。適宜的離去基團的實例包括Cl、Br、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等。Cl是優(yōu)選的離去基團。此反應(yīng)混合物在約0℃至約50℃攪拌約0.5小時至約16小時。然后分離化合物(3)并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，例如萃取技術(shù)和色譜。例如，此混合物用10％硫酸氫鈉洗滌，分層并用適宜的有機溶劑，如二氯甲烷將水相萃取幾次。合并此有機萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。此殘余物再在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷通過閃式色譜純化得到化合物(3)。
在方案I步驟B中，結(jié)構(gòu)式(3)的化合物在本領(lǐng)域熟知的條件下氟化得到式Ia的化合物。例如，化合物(3)溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中并將此溶液在惰性氣氛如氮氣下冷卻至約-78℃。攪拌下向此溶液中緩慢加入，溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中的約1當(dāng)量的二乙基氨基三氟化硫(DAST)。然后讓此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?約22℃)，然后分離式Ia的化合物并用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和方法純化，例如萃取技術(shù)和色譜。例如，將此反應(yīng)用水和二氯甲烷稀釋。分層并用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到式Ia化合物的粗品。此粗品可以再通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化，如從適宜的洗脫劑中重結(jié)晶，或閃式色譜或徑向色譜法(徑向色譜用Chromatotron，Harrison Research Inc.，840 Moana Court，Palo Alto CA94306進行)在硅膠上用適宜的洗脫劑如己烷/乙酸乙酯，得到純化的式Ia化合物。
或者，在方案I步驟B′中，化合物(1)以類似于上述步驟B中描述的方式用DAST氟化得到結(jié)構(gòu)(4)的化合物。在方案I步驟A′中，化合物(4)以類似于上述步驟A中描述的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀a的化合物。
方案II 在方案II步驟A中，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的氨基甲酸酯形成的標(biāo)準(zhǔn)條件下，化合物(1)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被姿狨?6)。例如，氨基甲酸酯形成的標(biāo)準(zhǔn)條件見J.March，″高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu)″，第2版，McGraw Hill Inc.，(1977)，第382-383頁，及T.WGreen，″有機合成中的保護基″，John Wiley & Sons，Inc.(1981)，第223-248頁。
更具體地講，例如，化合物(1)溶解于適宜的有機溶劑，如四氫呋喃或二氨甲烷中并用1當(dāng)量的化合物(5)處理，其中″Lg″表示適宜的離去基團。適宜的離去基團的實例是Cl、Br、I等。此反應(yīng)可以在溫度約-10℃至約50 C，優(yōu)選約0℃至約25℃下進行。約2小時至約12小時后，將氨基甲酸酯(6)分離并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，如萃取技術(shù)和色譜。例如，此反應(yīng)用適宜的有機溶劑，如二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。此粗品可以再通過閃式色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑，如乙酸乙酯/己烷進行，得到純化的氨基甲酸酯(6)。
方案II步驟B中，氨基甲酸酯(6)以類似于方案I步驟B給出的方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀b的化合物。
或者，在方案II步驟B’中，化合物(1)以類似于上述步驟B描述的方法用DAST氟化得到結(jié)構(gòu)式(7)的化合物。在方案II步驟A’中，化合物(7)以類似于上述步驟A中描述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀b的化合物。
方案III 在方案III步驟A中，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的脲形成的標(biāo)準(zhǔn)條件下由化合物(1)制備脲(9)。例如，形成脲的標(biāo)準(zhǔn)條件見J.March，″高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu)″，第2版，McGraw HillInc.，(1977)，第823頁，及T.W Green，″有機合成中的保護基團″，John Wiley & Sons，Inc.(1981)，第248-49頁。
更具體地講，例如，化合物(1)溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中，并將此溶液用約1.1當(dāng)量的異氰酸酯(8)處理。此反應(yīng)可以在溫度約-10℃至約50℃下進行約2小時至約12小時得到脲(9)。脲(9)可以分離并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，如萃取技術(shù)和色譜。例如，此反應(yīng)用適宜的有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用水、鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。此粗品可以再通過閃式色譜純化在硅膠上用適宜的洗脫劑，如乙酸乙酯/己烷得到純化的脲(9)。
在方案III步驟B中，以類似于方案I步驟B給出的方法將脲(9)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀c的化合物。
或者，在方案III步驟B’中，以類似于上述步驟B中描述的方法用DAST將化合物(1)氟化得到結(jié)構(gòu)式(10)的化合物。在方案III步驟A’中，以類似于上述步驟A描述的方法將化合物(10)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀c的化合物。
在本領(lǐng)域熟知的條件下，如通過與適當(dāng)?shù)呐鹚?boronic acid)衍生物例如苯硼酸衍生物反應(yīng)，式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，4-碘苯基或4-(三氟甲基磺?；?苯基，可以方便地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌氖絀化合物，其中R表示另一種4位取代的苯基。例如，見根據(jù)國際公開號WO 98/33496，出版于1998年8月6日，將其公開內(nèi)容在此引入作為參考。更具體地講，此反應(yīng)方便地在四(三芳基膦)鈀(O)催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)和堿如碳酸鉀存在下進行。用于此反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ǚ枷銦N，如甲苯。此反應(yīng)進行的溫度方便地是0至150℃，優(yōu)選75至120℃。用于制備式I化合物的雙芳族中間體可以通過溴代芳族或溴代雜芳族化合物與芳族或雜芳族硼酸以類似的方式反應(yīng)制備。
或者，此偶聯(lián)反應(yīng)可以用二乙酸鈀用適宜的有機溶劑，如正丙醇或丙酮進行。例如，見Organic Synthesis 1998，75，61；Goodson，F(xiàn).E.；Wallow，T.I.；Novak，B.M.和Organic Synthesis 1998，75，53；Huff，B.E.；Koenig，T.M.；Mitchell，D.；Staszak，M.A.，其中使用類似的偶聯(lián)條件。
用作起始物的此硼酸衍生物可以通過硼酸三烷基酯如硼酸三異丙基酯與適當(dāng)?shù)挠袡C鋰化合物在低溫下反應(yīng)制備。例如，2-氟苯硼酸可以制備如下，通過2-氟溴苯與丁基鋰在四氫呋喃中在約-78℃反應(yīng)得到2-氟苯基鋰，然后將此有機鋰化合物與硼酸三異丙基酯反應(yīng)。接著用鹽酸水溶液水解。
或者，式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，可以通過將相應(yīng)的溴化物用鈀(O)催化劑如四(三苯基膦)-鈀(O)和六烷基二錫烷(其中烷基是甲基或正丁基)，在質(zhì)子惰性溶劑如甲苯中，在叔胺堿如三乙胺的存在下，在80至140℃，優(yōu)選90至110℃溫度下處理，轉(zhuǎn)變?yōu)?-(三甲基甲錫烷基)苯基或4-(三-正丁基甲錫烷基)苯基。
式I的化合物，其中R1表示4-(三-正丁基甲錫烷基)苯基，可以再與芳基-或雜芳基溴如2-溴噻吩-5-甲醛，或者芳基-或雜芳基碘，或者芳基-或雜芳基三氟甲基磺酸酯，在鈀(O)催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)或者鈀(II)催化劑如雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二噁烷中，在溫度80至140℃，優(yōu)選90至110℃下反應(yīng)，得到相應(yīng)的4-(芳基)苯基或4-(雜芳基)苯基取代的化合物。
式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，通過用適當(dāng)?shù)耐榛?或環(huán)烷基格利雅試劑如環(huán)戊基溴化鎂，在鈀(II)催化劑如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如乙醚中，在溫度-78℃至25℃下處理相應(yīng)的溴化物，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌絀的化合物，其中R1表示4-取代的烷基-或環(huán)烷基苯基，如4-環(huán)戊基苯基。
式I的化合物，其中R1表示4-溴苯基，通過相應(yīng)的溴化物與常壓下鼓泡通入此反應(yīng)中的一氧化碳?xì)怏w，在鈀(II)催化劑如雙(三苯基-膦)二氯化鈀(II)和甲酸鈉的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在溫度70至110℃，優(yōu)選90℃下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)?-取代的甲醛苯基(甲酰基苯基)基團。
式I的化合物，其中R1表示4-羥基苯基，通過將相應(yīng)的羥基苯基用適當(dāng)?shù)耐榛u化物如芐基溴，在氫化鈉的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在溫度25至100℃，優(yōu)選50至90℃下處理，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌絀的化合物，其中R1表示烷氧基。
結(jié)構(gòu)(1a)的化合物，可以按照方案IV描述的方法制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案IV TMS＝三甲基甲硅烷基在方案IV步驟A中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下結(jié)構(gòu)式(11)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式(12)的化合物。例如，見Greenlee和Hangauer，TetrahedronLett.，24(42)，4559(1983)。例如，化合物(11)溶解于適宜的有機溶劑，如干燥的四氫呋喃中，其中含有過量的18-冠醚-6和過量的氰化鉀。向此混合物中室溫下滴加約1.2當(dāng)量的氰基三甲基甲硅烷。此反應(yīng)混合物攪拌約1至4小時得到化合物(12)?；衔?12)不經(jīng)分離直接用于步驟B中。
或者，在方案IV步驟A中，例如，化合物(11)與催化量的碘化鋅混合，然后緩慢加入過量的三甲基甲硅烷基氰化物，該反應(yīng)產(chǎn)熱。所得溶液室溫下在氮氣氛下攪拌約8至16小時。然后將此混合物是用適宜的有機溶劑，如氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮得到化合物(12)。
在方案IV步驟B中，化合物(12)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)(1a)的化合物。例如，制備如上的仍在溶液中的化合物(11)，用約1.4當(dāng)量的硼烷的二甲硫溶液處理。此反應(yīng)混合物再加熱回流約16小時并再冷卻至室溫。此反應(yīng)混合物再小心地用存在于甲醇中的無水HCl處理，并攪拌約1小時。然后再分離產(chǎn)物(1a)并用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法純化。例如，真空下除去溶劑，并將此殘余物用適宜的有機溶劑研磨，如甲基叔丁基醚，并通過過濾收集此固體。再將此固體懸浮于二氯甲烷/四氫呋喃混合物(1∶2.4)中，并用1N NaOH處理直到pH達到約12.3。進行相分離，并將此有機相用鹽水清洗。此有機相再真空濃縮并將此殘余物用乙醚研磨得到純化的化合物(1a)?；衔?1a)再以類似于化合物(1)所述的方式用于方案I、II和III中。
更具體地講，結(jié)構(gòu)(1a’)的化合物可以按照方案V公開的方法制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案V 在方案V步驟A中，以類似于方案IV步驟A中描述的方法，將結(jié)構(gòu)式(11a)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式(12a)的化合物。
在方案V步驟B中，以類似于方案IV步驟B中描述的方法，將結(jié)構(gòu)式(12a)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式(1a’)的化合物?；衔?1a’)可以以類似于上述方案I、II和III描述的方法再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋０?、氨基甲酸酯或脲。所得磺酰胺、氨基甲酸酯或脲可以再以類似于上述方案I、II和III中給出的方法用DAST氟化。在苯基上具有硝基取代基的所得氟化產(chǎn)物可以再在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下氫化得到相應(yīng)的氨基取代的化合物。例如，見J.March，″高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu)″，第2版，1977，1968 McGraw-Hill，Inc.，第1125-1126頁。
此外，結(jié)構(gòu)(1a″)的化合物可以按照方案Va公開的方法制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案Va 在方案Va步驟A中，以類似于方案IV步驟A中描述的方法，將結(jié)構(gòu)式(11a’)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式(12a’)的化合物。
在方案Va步驟B中，以類似于方案IV步驟B中描述的方法，將結(jié)構(gòu)式(12a’)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式(1a″)的化合物。以類似于上述方案I、II和III描述的方法化合物(1a”)可以再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋０贰被姿狨セ螂?。所得磺酰胺、氨基甲酸酯或脲可以再以類似于上述方案I、II和III給出的方法用DAST氟化。
式Id和式Ie的化合物可以按照方案VI描述的方法制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案VI 在方案VI步驟A中，結(jié)構(gòu)式(13)的化合物用結(jié)構(gòu)(14)的化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶聯(lián)得到結(jié)構(gòu)(15)的化合物。例如，化合物(13)與約1.5當(dāng)量的化合物(14)、約1.5當(dāng)量的碳酸鉀和約0.06當(dāng)量的四(三苯基膦)鈀(O)在適宜的溶劑或溶劑混合物，如二噁烷/水(3∶1)中混合。此混合物再在約100℃下加熱約18小時。此反應(yīng)再冷卻，并分離化合物(15)，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法純化，如萃取技術(shù)和色譜。例如，將此反應(yīng)混合物用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，合并此有機萃取物，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。此粗品再通過色譜純化，該純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如己烷/乙酸乙酯進行，得到純化的化合物(15)。
在方案VI步驟B中，化合物(15)在標(biāo)準(zhǔn)條件下氟化得到式Ie化合物。例如，化合物(15)溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中，在氮氣氛下，在約-78℃下，攪拌下將其加入到約1當(dāng)量的DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⒎蛛x式Ie的化合物，并用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化，如萃取技術(shù)和色譜。例如，此反應(yīng)混合物用水和適宜的有機溶劑如二氯甲烷稀釋。分層并將此有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。此粗品再通過色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如己烷/乙酸乙酯進行，得到純化的式Ie的化合物。
或者，在方案VI步驟B’中，以類似于上述步驟B中描述的方法，將化合物(13)氟化得到式Id的化合物。
此外，在方案VI步驟A’中，以類似于上述步驟A中描述的方法，式Id的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀e的化合物。
更具體地講，式Ig和Ih的化合物可以如方案VII所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的，如，見國際專利申請?zhí)朠CT/US99/03449，1999年9月2日出版。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案VII 在方案VII步驟A中，式If的化合物，其中Q表示(3-8C)環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基，如苯基、或者未被取代或被取代的雜芳基，RC表示氫、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基或與RP一起是一個鍵，RP表示氫、羥基或與RC一起是一個鍵，q是整數(shù)1、2、3或4，R30表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、氟(1-6C)烷基、氯(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基苯基取代的苯基，其中苯基是未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，而其余取代基定義如上，在本領(lǐng)域熟知的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀g的胺。例如，化合物If溶解于適宜的有機溶劑，如四氫呋喃中并加熱至回流。向此回流的溶液中加入約1.1當(dāng)量的硼烷試劑，如硼烷二甲硫復(fù)合物。此反應(yīng)混合物再于回流下加熱約1至2小時，冷卻至室溫并再用6N HCl處理。此反應(yīng)再次在回流下加熱約1小時，冷卻并用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至約pH 10。再分離產(chǎn)物，化合物Ig，并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化如萃取和色譜。
例如，此反應(yīng)混合物用水稀釋并用適宜的有機溶劑如二氯甲烷萃取。合并此有機萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到式Ig。
在方案VII步驟B中，在本領(lǐng)域熟知的條件下式Ig的化合物經(jīng)磺?；玫绞絀h的化合物。例如，化合物Ig溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中，接著加入約1.05當(dāng)量的三乙胺。將此溶液冷卻至約0℃并用約1.05當(dāng)量的適宜的式R30SO2Cl的磺?；?，如甲磺?；忍幚?。然后攪拌下讓此反應(yīng)在2小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。然后分離產(chǎn)物，化合物Ih，并用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)純化，如萃取和色譜。
例如，此反應(yīng)混合物再用適宜的有機溶劑如二氯甲烷和10％硫酸氫鈉水溶液稀釋。分離此有機層并將此水層用二氯甲烷萃取。然后合并此有機層和萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到化合物Ih?；衔颕h可以再通過閃式色譜純化，該純化在硅膠上用適宜的洗脫劑，如乙酸乙酯/己烷進行，得到純化的化合物Ih。
更具體地講，式Ij和Ik的化合物可以如方案VIII所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案VIII 在方案VIII步驟A中，式If的化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解得到式Ij的化合物。例如，化合物If溶解于適宜的有機溶劑，如二噁烷中，并用適宜的堿，如氫氧化鈉處理。此反應(yīng)混合物再在約100℃下加熱約24小時。此反應(yīng)混合物再冷卻至室溫并用10％硫酸氫鈉酸化。再分離化合物Ij并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，如萃取和色譜。
例如，此反應(yīng)混合物用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，合并此有機萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到化合物Ij?；衔颕j可以通過閃式色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑，如甲醇/氯仿進行。
在方案VIII步驟B中，式Ij的化合物可以在本領(lǐng)域熟知的條件下酯化得到式Ik的化合物。例如，化合物Ij溶解于式R40OH的適宜的有機溶劑如乙醇中，其中R40表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、氟(1-6C)烷基、氯(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，(1-4C)烷基苯基，其中苯基是未取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，并向此溶液中通入HCl氣體直到此混合物飽和。然后，將此反應(yīng)混合物在60℃下加熱約24小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。再向此殘余物中加入乙醇并再將此混合物真空濃縮得到化合物Ik的乙基酯。然后，可以將化合物Ik通過閃式色譜在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷純化。
更具體地講，式Im的化合物可以如方案IX所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有的取代基，除非另行說明，定義如上。
方案IX 在方案IX步驟A中，化合物Ij在本領(lǐng)域熟知的條件下容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀m的酰胺。例如，化合物Ij溶解于適宜的有機溶劑如四氫呋喃中，并用過量的亞硫酰氯處理。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌約16小時并再真空濃縮。此殘余物再溶解于適宜的有機溶劑，如二氯甲烷中。將此溶液攪拌下加入到1當(dāng)量的適宜的式R31R32NH的胺的溶液中，其中R31和R32獨立地表示(1-4C)烷基或與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、六氫吖庚因基或八氫吖辛因基，例如存在于二氯甲烷中的二甲基胺。
將此混合物在約0℃下攪拌約2小時并再加入10％硫酸氫鈉水溶液。再分離化合物Im并通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，如萃取和閃式色譜。
例如，此反應(yīng)混合物再用適宜的有機溶劑，如二氯甲烷萃取，合并此有機萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到化合物Im。其可以再通過閃式色譜在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷純化，得到純化的化合物Im。
式In的化合物可以如在方案X所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案X 在方案X步驟A中，結(jié)構(gòu)式(1)的化合物與式ClSO2NR3R4的化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下混合，得到結(jié)構(gòu)式(16)的化合物。例如，化合物(1)溶解于適宜的有機溶劑如四氫呋喃中，并用約1當(dāng)量的適宜的堿如DBU在約0℃處理。此溶液再用約1當(dāng)量的式ClSO2NR3R4的化合物處理。然后讓此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢杓s4至16小時。再將此反應(yīng)真空濃縮得到粗品(16)，其可以再通過色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷進行。
在方案X步驟B中，以類似于方案I步驟B給出的方法將化合物(16)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀n化合物。
或者，在方案X步驟B’中，以類似于方案I步驟B描述的方法將化合物(1)用DAST氟化得到結(jié)構(gòu)式(17)的化合物。在方案X步驟A’中，以類似于上述步驟A的方法將化合物(17)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀n的化合物。
式Ip的化合物可以如方案XI所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案XI 在方案XI步驟A中，結(jié)構(gòu)(18)的酚用適宜的結(jié)構(gòu)Ralk-Hal的烷基化試劑在標(biāo)準(zhǔn)條件下烷基化，其中Hal是Br或Cl，而Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基、(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；或(2-10C)鏈炔基，得到結(jié)構(gòu)式(19)的化合物。例如，將化合物(18)加入到存在于適宜的有機溶劑如二甲基甲酰胺中的約1當(dāng)量的適宜的堿如氫化鈉中。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌約30分鐘并用約1當(dāng)量的適宜的烷基化試劑Ralk-Hal處理，接著加入碘化鈉。此反應(yīng)是在約100℃下加熱約2小時并再冷卻。此反應(yīng)用水稀釋，用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，合并此有機萃取物，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮得到粗品化合物(19)。此粗品可以通過色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷進行。
在方案X步驟B中，以類似于方案I步驟B描述的方法用DAST將化合物(19)氟化得到式Ip的化合物。
式Iq的化合物可以如方案XII所示制備。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。所有取代基，除非另行說明，定義如上。
方案XII 在方案XII步驟A中，在本領(lǐng)域熟知的酰胺偶聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)條件下，結(jié)構(gòu)式(20)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)(21)的酰胺。例如，化合物(20)溶解于適宜的有機溶劑如二氯甲烷中，并用催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)、約1.6當(dāng)量的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺和約1當(dāng)量的式RalkCO2H的適宜的酸處理。Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基、(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；或(2-10C)鏈炔基。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌約4至64小時并倒入水中。反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)混合物再用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮得到粗品(21)。此粗品可以通過色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷進行。
或者，在步驟A中，化合物20溶解于適宜的有機溶劑，如四氫呋喃中，其中加入約1.2當(dāng)量的三乙胺。此溶液再滴加約1當(dāng)量的式RalkCOCl的酰氯處理。Ralk是未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基，(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；或(2-10C)鏈炔基。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌約2至24小時并倒入水中。將反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)混合物再用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮得到粗品(21)。此粗品可以通過色譜純化，此純化在硅膠上用適宜的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷進行。
在方案XII步驟B中，以類似于方案I步驟B描述的方法，用DAST將化合物(21)氟化得到式Iq的化合物。
式I的化合物加強谷氨酸受體介導(dǎo)的響應(yīng)的能力，可以用熒光鈣離子指示染料(Molecular Probes，Eugene，Oregon，F(xiàn)1uo-3)并通過檢測谷氨酸引起的鈣離子向GluR4轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中的流動確定，詳述如下。
在一項實驗中，制備含穩(wěn)定表達人GluR4B的融合單層HEK293細(xì)胞的96孔板(按照歐洲專利申請公開號EP-A1-583917所述獲得)。再將這些孔中的組織培養(yǎng)介質(zhì)棄去，并將這些孔各用200μl的緩沖液(葡萄糖，10mM，氯化鈉，138mM，氯化鎂，1mM，氯化鉀，5mM，氯化鈣，5mM，N-[2-羥基乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸]，10mM，pH 7.1至7.3)洗滌1次。然后，將這些板在暗處每個孔都用存在于緩沖液的20μM Fluo3-AM染料(得自Molecular Probes Inc.，Eugene，Oregon)培養(yǎng)60分鐘。孵育后，將每個孔用100μl緩沖液洗滌一次，加入200μl緩沖液并將這些板孵育30分鐘。
用于此實驗中的溶液制備如下。用緩沖液由在DMSO中的被測化合物的10mM溶液制備被測化合物的30μM、10μM、3μM和1μM稀釋液。通過向3ml緩沖液中加入3μl的100mM環(huán)噻嗪制備100μ的環(huán)噻嗪溶液。對照緩沖液通過向498.5μl緩沖液中加入1.5μl DMSO制備。
然后，每項實驗進行如下。將每孔中的200μl對照緩沖液棄去并用45μl的對照緩沖液代替。用FLUOROSKAN II熒光計(得自Labsystems，Needham Heights，MA，USA，a Division of LifeSciences International Plc)進行基線熒光檢測。然后，移出緩沖液并用在適當(dāng)孔中代之以45μl緩沖液和45μl的在緩沖液中的被測化合物。培養(yǎng)5分鐘后第二次讀取熒光數(shù)值。然后向每孔中加入15μl的400μM谷氨酸溶液(最終谷氨酸濃度100μM)，并第三次讀取。通過從第三次讀數(shù)中減去第二次讀數(shù)確定被測化合物和環(huán)噻嗪溶液的活性(熒光是由于在被測化合物或環(huán)噻嗪的存在或不存在下加入了谷氨酸)并表達出相對提高了100μM環(huán)噻嗪產(chǎn)生的熒光。
在另一項實驗中，穩(wěn)定表達人GluR4的HEK293細(xì)胞(如歐洲專利申請公開號EP-A1-0583917所述獲得)用于AMPA受體增強劑的電生理定性中。細(xì)胞外記錄溶液含(mM)140 NaCl，5 KCl，10 HEPES，1MgCl2，2 CaCl2，10葡萄糖，用氫氧化鈉調(diào)pH＝7.4，295mOsmkg-1。此細(xì)胞內(nèi)記錄溶液含(mM)140 CsCl，1 MgCl2，10 HEPES，(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N1-[2-乙烷磺酸])，10 EGTA(亞乙基-雙(氧基亞乙基-次氮基)四乙酸)，用CsOH調(diào)pH＝7.2，295mOsmkg-1。用這些溶液，記錄移液管電阻為2-3MΩ。用全細(xì)胞電壓箝技術(shù)(Hamill等，(1981)Pflügers Arch.，39185-100)，細(xì)胞在-60mV被電壓箝住，且引起響應(yīng)1mM谷氨酸的控制電流。然后，在被測化合物的存在下檢測對1mM谷氨酸的響應(yīng)。如果在被測濃度為10μM或更低時，化合物使1mM谷氨酸引起的電流數(shù)值產(chǎn)生了大于10％的增加，則確認(rèn)化合物在此實驗中有活性。
為了確定被測化合物的效力，在浴溶液中的及與谷氨酸共同使用的被測化合物濃度，以半對數(shù)單位增加直到觀察到最大的作用。以此方式收集的數(shù)據(jù)用于Hill方程，得到ED50值，該值是被測化合物效力的指示。通過評估對照谷氨酸1mM響應(yīng)確定被測化合物活性的可逆性。一旦對谷氨酸刺激的對照響應(yīng)再次建立，100μM環(huán)噻嗪給這些響應(yīng)帶來的加強通過其在浴溶液和含谷氨酸溶液中的包含來測定。在此方式中，可以檢測被測化合物相對于環(huán)噻嗪的效力。
按照另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式I的化合物或其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
通過已知的方法用熟知且容易得到的組分制備藥物組合物。在制備本發(fā)明的組合物中，活性組分通常與載體混合，用用載體稀釋，或包封在載體中，并可以在膠囊、小藥囊、紙囊或其它容器中。當(dāng)載體作為稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其作為活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑、其中含有，例如，最高達10％重量的活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滅菌注射溶液及滅菌包裝的粉劑。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、樹膠、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。這些制劑還可以包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和助懸劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。通過使用本領(lǐng)域熟知的方法，本發(fā)明的組合物可以配制為在給患者使用后能提供活性組分的快速、緩慢或延遲釋放的形式。
這些組合物優(yōu)選配制為單位劑型，每個劑量中含約1mg至約500mg，更優(yōu)選約5mg至約300mg(例如25mg)的活性組分。術(shù)語“單位劑型”指適于作為人和其它哺乳動物對象適用作單元劑量的物理不連續(xù)的單元，每個單元含計算產(chǎn)生所需治療作用預(yù)定量的活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)與適宜的藥用載體、稀釋劑或賦形劑聯(lián)合。下列制劑實施例只是舉例說明而不是要以任何形式限定本發(fā)明的范圍。
制劑1用如下組分制備硬明膠膠囊
將上述活性組分混合并以460mg的量填入硬明膠膠囊中。
制劑2各含60mg活性組分的片劑制備如下
將活性組分、淀粉和纖維素通過No.45目美國篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，將其再通過No.14目美國篩。在50℃將所制備的顆粒干燥并通過No.18目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石先通過No.60目美國篩，再加入到顆粒中，其混合后在制片機上壓制得到每片重150mg的片劑。
在本文中，術(shù)語″患者″指哺乳動物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。應(yīng)理解優(yōu)選的患者是人。
在本文中，術(shù)語″治療″指減輕癥狀，暫時或永久消除病因，或者防止或減慢指定疾病癥狀的出現(xiàn)。于是，本發(fā)明的方法包括治療和預(yù)防給藥。
在本文中，術(shù)語″有效量″指給患者單劑量或多劑量給藥時能給患指定疾病的患者提供治療有效的式I化合物的量。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員主治診斷醫(yī)師通過使用已知的技術(shù)，并通過觀察類似條件下獲得的結(jié)果，可以容易地確定有效量。在確定有效量或劑量中，主治診斷醫(yī)師要考慮一些因素，它們包括但不限于哺乳動物的種類；其體重、年齡和整體健康狀況；患有的特定疾病或紊亂；疾病或紊亂的發(fā)病的程度或嚴(yán)重性；個體患者的反應(yīng)；使用的特定化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用特性；所選擇的劑量方案；伴隨藥物的使用；以及其它相關(guān)環(huán)境。
化合物可以通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、頰或鼻內(nèi)途徑?；蛘?，該化合物可以通過連續(xù)輸液給藥。典型的日劑量含有約0.01mg/kg至約100mg/kg的本發(fā)明的活性化合物。優(yōu)選，日劑量為約0.05mg/kg至約50mg/kg，更優(yōu)選約0.1mg/kg至約25mg/kg。
下列實施例和制備例代表了上述式I化合物的典型合成。這些實施例只是舉例說明而不是要以任何方式限定本發(fā)明。試劑和起始物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。在本文中，如下術(shù)語具有指出的含義″eq″指當(dāng)量；″g″指克；″mg″指毫克；″L″指升；″mL″指毫升；″μL″指微升；″mol″指摩爾；″mmol″指毫摩爾；″psi″指磅每平方英寸；″min″指分鐘；h″或hr″指小時；″℃″指攝氏溫度；″TLC″指薄層色譜；″HPLC″指高效液相色譜；″Rf″指保留因子；″Rt″指保留時間；″δ″指處于四甲基甲硅烷低磁場的每百萬份；″THF″指四氫呋喃；″DMF″指N，N-二甲基甲酰胺；″DMSO″指甲基亞砜；″LDA″指二異丙基氨化鋰；″EtOAc″指乙酸乙酯；″aq″指含水的；″iPrOAc″指乙酸異丙基酯；″甲基DAST″指二甲基氨基三氟化硫，″DAST″指二乙基氨基三氟化硫，″DBU″指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；而″RT″指室溫。
實施例1制備[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 制備1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇 方案IV步驟A一般按照Greenlee和Hangauer，TetrahedronLett.，24(42)，4559(1983)公開的方法就地制備三甲基甲硅烷基保護的4-碘代苯乙酮的氰基醇衍生物。因此，在5分鐘內(nèi)將氰基三甲基硅烷(21.4g，0.216mol)滴加到在THF(100mL)中含4-碘代苯乙酮(44.3g，0.180mol)、18-冠醚-6(1.6g，6.1mmol)和KCN(1.17g，0.018mol)的干燥的、室溫溶液中。所得溶液攪拌2.5小時。TLC分析(3∶7 EtOAc/己烷)表明了起始苯乙酮的消耗。
方案IV步驟B將硼烷在二甲硫中的10M溶液(25mL，0.25mol)快速加入到此反應(yīng)溶液中并將所得混合物回流下加熱16小時。此混合物冷卻至室溫并在1小時內(nèi)緩慢加入在甲醇中的無水10％(重量)HCl(放出氣體[GAS EVOLUTION])。再將此溶液攪拌1小時，并減壓濃縮得到粗品標(biāo)題化合物，為白色固體且是鹽酸鹽。將此鹽用甲基叔丁基醚研磨并過濾。通過向在二氯甲烷(150mL)和THF(350mL)中的鹽酸鹽懸浮液中加入1N氫氧化鈉直到達到pH 12.3來制備游離堿。進行相分離并將此有機相用鹽水(25mL)洗滌。將含游離胺的此有機相減壓濃縮并將所得固體用乙醚(30mL)研磨得到此中間體標(biāo)題化合物(35.6g，71.3％)，真空干燥后為灰白色粉末。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.68(d，2H，J＝8.4)，7.24(d，2H，J＝8.7)，2.78(m，2H)，1.46(s，3H)。制備[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺 方案I步驟A在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下，向250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，滴加2-丙磺?；?1.60g，0.011mol)到存在于125ml二氯甲烷中的1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(2.77gm，0.01mol)中。然后此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將此混合物倒入水中并分層。將此有機層用水洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。所得半固體通過硅膠色譜純化，其中使用Prep.LC-2000并用溶劑己烷/EtOAc 3∶1洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(744mg，19％)，為固體物質(zhì)。FDMS382(M*)。
元素分析C12H18NO3SI理論值C，37.61 H，4.73 N，3.65實測值C，38.08 H，4.26 N，3.55標(biāo)題化合物的另一種制備方法方案I步驟A在250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下，將2.10g的丙磺?；鹊渭拥紺H2Cl2(150mL)中的2.77g的1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇和2.30g的DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，此反應(yīng)用CH2Cl2(100mL)稀釋并將此有機層用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子(micron rotor)并用二氯甲烷/甲醇19∶1溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(1.0g，31％)，為粘稠油狀物。離子噴射(spray)M.S.382(M*-1)。制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向10mL單頸燒瓶中，將[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(158mg，0.41mmol)的1.7mL CH2Cl2溶液，在-78℃下，在氮氣氛下，在攪拌下緩慢注入到DAST(66mg，0.41mmol)的0.3mL CH2Cl2溶液中。然后將此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒋嘶旌衔镉盟投燃淄橄♂?。分層并將此有機層用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到最終標(biāo)題化合物(113mg)，為固體。離子噴射M.S.384(M*-1)。最終標(biāo)題化合物的再制備方案I步驟B向100mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在-78℃下，攪拌下，將存在于二氯甲烷(15mL)中的1.0g的[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)中的0.3mL DAST中。讓此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?50mL)稀釋。將此有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到油狀物。將此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯9∶1至己烷/乙酸乙酯3∶1的梯度溶劑洗脫，得到最終標(biāo)題化合物(0.906g)，為白色固體。離子噴射M.S.384(M*-1)。
元素分析C12H17NO2SFI理論值C，37.42 H，4.44 N，3.64實測值C，37.27 H，4.33 N，3.61實施例1a制備(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(2.0g，如實施例1所述制備)溶解于3A乙醇(30mL)中并進一步用庚烷(20mL)稀釋[在本文中術(shù)語″3A乙醇″指含5％甲醇的乙醇]。將此混合物超聲攪拌至形成清澈無色溶液。將此批裝填到8×28cm制備ChiralpakAD色譜柱中，該柱用60％3A乙醇/40％庚烷預(yù)平衡。洗脫劑流量為300mL/min而檢測波長為240nm。第一個洗脫的物質(zhì)是(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺，[α]D＝+18.5(c＝1.08，MeOH)，而隨后洗脫的物質(zhì)是(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺，[α]D＝-23.5(c＝1.02，MeOH)。
以類似的方式將上述方法重復(fù)兩次，用[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(第二批，3.0g溶解于50mL 3A乙醇/庚烷，3∶2和第三批，2.0g溶解于0.8g溶解于40mL 3A乙醇/庚烷，3∶2)。因此，總共5.8g的[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺拆分為其對映異構(gòu)體，將餾份濃縮(真空)后收率如下(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(2.38g，41.0％)；(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(1.2g，20.7％)。
分析條件0.46×35cm Chiralpak AD 60％乙醇(5％甲醇)/40％庚烷；流量1.0mL/min，檢測波長240nm。
對于(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺Rt＝5.4min，MS(ES+)384(M-1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1)，7.09(d，2H，J＝8.4)，4.27(t，1H，J＝6.2)，3.50(m，2H)，3.03(m，1H)，1.69(d，3H，J＝22)，1.30(d，3H，J＝7)，1.27(d，3H，J＝7)。
元素分析C12H17FINO2S理論值C37.41，H 4.45，N 3.64。
實測值C37.54，H 4.43，N 3.64。
對于(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺Rt＝10.1min。MS(ES+)384(M-1)。
1H NMR光譜與[(+)[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺的相同。
元素分析C12H17FINO2S理論值C37.41，H 4.45，N 3.64。
實測值C37.56，H 4.43，N 3.59。
實施例2制備[2-氟-2-(4-苯基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案VI步驟A’向10mL單頸燒瓶中加入[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(113mg，0.29mmol，在實施例1中制備)、苯基硼酸(54mg，0.44mmol)、碳酸鉀(61mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)Pd(O)(17mg，0.02mmol)，它們存在于二噁烷/水(3∶1，7mL)的混合物中。然后將此混合物攪拌下在100℃下加熱18小時。然后此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中。此混合物用EtOAc萃取并將此有機層用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。所得半固體通過徑向色譜純化(Chromatotron，Harrison ResearchInc.，840 Moana Court，Palo Alto CA 94306)用2000微米轉(zhuǎn)子(硅膠)并用己烷/EtOAc 4∶1的溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(33mg，34％)，為緩慢結(jié)晶的褐色油狀物。離子噴射M.S.335(M*+1)。
元素分析C18H22NO2S理論值C，64.45 H，6.61 N，4.18實測值C，65.50 H，6.46 N，4.05實施例3制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯腈 制備4-氰基苯硼酸 室溫下將4-溴芐腈(91g，0.50mol)的THF(1.1L)溶液在活化3分子篩存在下干燥。將此溶液過濾并冷卻至-100℃。向此冷溶液中在15分鐘內(nèi)加入1.6M的正丁基鋰己烷溶液(355mL，0.567mol)，同時維持內(nèi)部溫度為-105至-93℃。在3分鐘內(nèi)向所得桔黃色反應(yīng)混合物中加入硼酸三甲基酯(81g，0.78mol)，簡單地將此反應(yīng)溫度升高至-72℃。將此反應(yīng)混合物在5分鐘內(nèi)再冷卻至-100℃并再在2.3小時內(nèi)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。此反?yīng)混合物用4N HCl酸化至pH2.2，并用CH2Cl2(200mL)稀釋。分離水層并將此有機層用鹽水(2×200mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓除去溶劑得到淡黃色固體。再將此固體通過溶解于1N NaOH中并用CH2Cl2/THF(1∶1，2×200mL)萃取來純化。此水相用4N HCl酸化至pH2.2，并用CH2Cl2/THF(1∶1，500mL)萃取。合并的有機萃取物濃縮得到粗品固體(64.6g)，其用乙醚(160mL)研磨并真空干燥得到此中間體標(biāo)題化合物(44.0g，59.9％)，為白色粉末。1H NMR(d6-丙酮，300MHz)δ8.03(d，2H，J＝8.1)，7.75(d，2H，J＝8.4)，7.54(s，2H)。制備4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯腈 方案VI步驟A向50mL單頸燒瓶中加入存在于二噁烷/水(3∶1，25mL)中的2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(350mg，0.90mmol，實施例1中制備的中間體)、4-氰基苯硼酸(206mg，1.40mmol)、碳酸鉀(193mg，1.40mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(52mg，0.045mmol)，并將此混合物攪拌下在100℃下加熱18小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中。此反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取并分離此有機層，并用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。所得半固體通過徑向色譜純化(Chromatotron)用4000微米轉(zhuǎn)子(硅膠)并用己烷/EtOAc 3∶1溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(265mg，82％)，為固體。離子噴射M.S.357(M*-1)。
元素分析C19H22N2O3S理論值C，63.66 H，6.18 N，7.81實測值C，63.26 H，6.49 N，7.67制備最終標(biāo)題化合物方案VI步驟B向25mL單頸燒瓶中，在氮氣氛下，在-78℃，攪拌下，將4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯腈(253mg，0.70mmol)的8mL CH2Cl2溶液緩慢注入到DAST(114mg，0.71mmol)的2mL CH2Cl2溶液中。然后此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒋嘶旌衔镉盟投燃淄橄♂?。分層并將此有機層用水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到粗品標(biāo)題化合物，為固體。此粗品物質(zhì)再通過徑向色譜純化，其中用2000微米轉(zhuǎn)子(硅膠)并用己烷/EtOAc 3∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(174mg，69％)，為白色固體。m.p.123-126℃。離子噴射M.S.359(M*-1)。
元素分析C19H21N2O2SF理論值C，63.31 H，5.87 N，7.77
實測值C，62.72 H，5.76 N，7.72實施例4制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸 方案VI步驟A’向50mL單頸燒瓶中，將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(300mg，0.78mmol，在實施例1中制備)、4-羧基苯硼酸(188mg，1.13mmol)、碳酸鉀(156mg，1.13mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(52mg，0.05mmol)在二噁烷/水(30mL，3∶1)中混合。然后將此混合物攪拌下在100℃下加熱18小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中。所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并分離此有機層，用水洗滌兩次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到此粗品(350mg)，為褐色固體。此粗品通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron用4000微米轉(zhuǎn)子并用二氯甲烷/甲醇9∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(91mg，31％)，為白色固體。
離子噴射M.S.378(M*-1)實施例4a制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(對映異構(gòu)體1)。
(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(1.00g，2.6mmol，在實施例1a中制備)、4-羧基苯硼酸(627mg，3.8mmol)、碳酸鉀(520mg，3.8mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(206mg，0.2mmol)和二噁烷/水(112mL，3∶1)在250mL單頸燒瓶中一起混合并在80℃下攪拌4小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入1N HCl中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮得到1.43g，為深色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/甲醇9∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(355mg，36％)，為褐色固體。離子噴射M.S.378.3(M*-1)。
實施例4b制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(對映異構(gòu)體2)。
將(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(1.00g，2.6mmol，在實施例1a中制備)，4-羧基苯硼酸(485mg，2.9mmol)，Na2CO3/H2O(4.4mL，過量)，四(三苯基膦)鈀(O)(206mg，0.2mmol)和二噁烷(20mL)在50mL單頸燒瓶中一起混合并在80℃下攪拌4小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入1N HCl并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮得到871mg，為泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/甲醇9∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(500mg，51％)，為褐色固體。離子噴射M.S.378.1(M*-1)。
元素分析C19H22NO4SF-H2O理論值C57.41，H 6.09，N 3.52。
實測值C57.20，H 5.82，N 3.52。
實施例5制備{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺
方案VI步驟A’向50mL單頸燒瓶中，將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(200mg，0.53mmol，在實施例1中制備)，3-氨基苯硼酸(188mg，0.76mmol)，碳酸鉀(104mg，0.76mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(41mg，0.036mmol)在二噁烷/水(20mL，3∶1)中混合。此混合物攪拌下在100℃加熱18小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中。所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并分離此有機層，并用水洗滌兩次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到此粗品(276mg)，為深色油狀物。所得油狀物通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(164mg，90％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.351.4(M*+1)。
元素分析C18H23N2O2SF理論值C，61.69 H，6.62 N，7.99實測值C，61.53 H，6.55 N，8.13實施例6制備[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺。 裝備有攪拌器和溫度計的50mL燒瓶中，在氮氣氛下，加入DBU(67mg，1.1eq)、{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(140mg，0.44mmol，在實施例5中制備)和二氯甲烷(10mL)，并冷卻至0℃。向此攪拌的溶液中滴加氯-甲磺酰氯(69mg，1.5eq)。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將此混合物倒入水中并分層。將此有機層用水洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到此粗品(192mg)，為黃色油狀物。此粗品物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron用4000微米轉(zhuǎn)子并用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(50mg，29％)，為白色泡沫。離子噴射質(zhì)譜427.1(M*-1)。
元素分析C19H25N2O4S2F理論值C，53.25 H，5.88 N，6.54實測值C，53.56 H，6.11 N，6.29實施例6a制備[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(對映異構(gòu)體1)。
(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(300mg，0.78mmol，在實施例1a中制備)、下式的硼酸指 (347mg，1.5eq.)，碳酸鉀(156mg，1.5eq)，四(三苯基膦)鈀(O)(75mg，0.06mmol)和二噁烷/水(36mL，3∶1)在100mL單頸燒瓶中一起混合并在80℃下攪拌4小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到191mg，為粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(86mg，26％)，為白色固體。離子噴射M.S.427.1(M*-1)。
元素分析C19H25N2O4S2F-H2O理論值C51.08，H 6.09，N 6.27。
實測值C51.29，H 5.63，N 6.29。
實施例6b制備[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(對映異構(gòu)體2)。
將(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(493mg，1.28mmol，在實施例1a中制備)、下式的硼酸酯 (385mg，1.30mmol)，2.0M Na2CO3/H2O(2.2mL，過量)，四(三苯基膦)鈀(O)(100mg，0.09mmol)和二噁烷(15mL)在50mL單頸燒瓶中一起混合并在80℃下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到571mg，為泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(294mg，56％)，為棕色固體。離子噴射M.S.427.3(M*-1)。
元素分析C19H25N2O4S2F-H2O理論值C51.08，H 6.09，N 6.27。
實測值C51.29，H 5.63，N 6.29。
實施例7制備[2-氟-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案VI步驟A’向50mL單頸燒瓶中，將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(150mg，0.39mmol，在實施例1中制備)，噻吩-3-苯硼酸(74mg，0.56mmol)，碳酸鉀(80mg，0.56mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(31mg，0.027mmol)在二噁烷/水中混合(15mL，3∶1)。此混合物攪拌下在100℃加熱18小時。此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中。所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并分離此有機層，并用水洗滌兩次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到此粗品(236mg)，為深色油狀物。所得油狀物通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(107mg，81％)，為白色固體。離子噴射M.S.340.0(M*-1)。
元素分析C16H20NO2S2F理論值C，56.28 H，5.90 N，4.10實測值C，56.24 H，5.86 N，3.79。
實施例8制備[2-氟-2-(4-(3-吡啶基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案VI步驟A’將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(200mg，0.52mmol，在實施例1中制備)，吡啶基硼酸(93mg，0.76mmol)，碳酸鉀(104mg，0.76mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(41mg，0.036mmol)和二噁烷/水(20mL，3∶1)在100mL單頸燒瓶中一起混合并在90℃攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到235mg的粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(126mg，72％)，為半固體。離子噴射M.S.337.2(M*+1)。
元素分析C17H21N2O2SF理論值C60.69，H 6.29，N 8.33。
實測值C60.86，H 6.17，N 7.99。
實施例9制備2-{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}乙腈。 方案VI步驟A’將[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(500mg，1.3mmol，在實施例1中制備)，4-苯基乙腈硼酸(193mg，1.4mmol)，碳酸鉀(193mg，1.4mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(75mg，0.65mmol)，二噁烷/水(30mL，3∶1)在100mL單頸燒瓶中一起混合并在90℃攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(143mg，30％)，為黃色固體。將此物質(zhì)用乙酸乙酯-己烷1∶1重結(jié)晶。M.P.155-157℃。離子噴射M.S.373(M*-1)。
元素分析C20H23N2O2SF理論值C64.15，H 6.19，N 7.48。
實測值C63.91，H 5.96，N 7.37。
實施例10制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲醛 制備4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲醛 方案VI步驟A將[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(1.05g，2.7mmol，在實施例1中制備的中間體)，4-甲?；交鹚?564mg，3.5mmol)，碳酸鉀(483mg，3.5mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(162mg，1.4mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在250mL單頸燒瓶中一起混合并在90℃攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。此物質(zhì)用乙酸乙酯-己烷1∶1重結(jié)晶得到此中間體標(biāo)題化合物(519mg)，為固體。離子噴射M.S.360(M*-1)。
元素分析C19H23NO4S理論值C63.13，H 6.41，N 3.87。
實測值C62.94，H 6.29，N 3.82。制備最終標(biāo)題化合物方案VI步驟B在-78℃同時攪拌下，氮氣氛下，向裝備有攪拌器和溫度計的250mL三頸燒瓶中，將存在于CH2Cl2(25mL)的4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲醛(519mg)滴加到存在于二氯甲烷(35mL)的0.19mL DAST中。將反應(yīng)升溫至室溫并用CH2Cl2(75mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯3∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(0.337g，66％，底部點)，為白色固體。離子噴射M.S.362(M*-1)。
元素分析C19H22NO3SF理論值C62.79，H 6.10，N 3.85。
實測值C65.22，H 6.13，N 3.21。
實施例11制備{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺 向50mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將的1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)中的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(150mg，0.40mmol，在實施例4中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。室溫下將此物質(zhì)置于THF(10mL)并滴加到攪拌的40％的甲基胺水(5mL)溶液中并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到CH2Cl2中，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到159mg，為半固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1的溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(51mg，32％)，為白色固體。離子噴射M.S.393.1(M*+1)。
元素分析C20H25N2O3SF理論值C61.21，H 6.42，N 7.14。
實測值C59.92，H 5.86，N 6.84。
實施例11a制備{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(對映體1)向50mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(20mL)中的(+)-4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(300mg，0.79mmol，在實施例1a中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。室溫下將此物質(zhì)置于二噁烷(20mL)并滴加到攪拌的40％的甲基胺(5mL)溶液中并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到CH2Cl2中，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，過濾并減壓濃縮得到271mg，為半固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1的溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(100mg，32％)，為白色固體。離子噴射M.S.391.2(M*-1)。
元素分析C20H25N2O3SF-1/2H2O理論值C59.82，H 6.52，N 6.98。
實測值C59.69，H 6.29，N 6.81。
實施例11b制備{4-4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(對映異構(gòu)體2)。
向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下將1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(15mL)中的(-)-4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(300mg，0.79mmol，在實施例1a中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。室溫下將此物質(zhì)置于二噁烷(20mL)并滴加到攪拌的40％甲基胺(5mL)溶液中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到二氯甲烷，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到391mg，為固體。此物質(zhì)通過用己烷/乙酸乙酯1∶1重結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物(231mg，49％)，為白色固體。離子噴射M.S.391.4(M*-1)。
元素分析C20H25N2O3SF-1/2H2O理論值C59.82，H 6.52，N 6.98。
實測值C59.78，H 6.53，N 6.89。
實施例12制備{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N，N-二甲基甲酰胺 向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下將1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酸(150mg，0.40mmol，在實施例4中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。此物質(zhì)置于THF(10mL)并室溫下滴加到40％二甲基胺的水(5mL)溶液中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到CH2Cl2并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到167mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(97mg，60％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.407.4(M*+1)。
元素分析C21H27N2O3SF理論值C62.05，H 6.70，N 6.89。
實測值C61.32，H 6.69，N 6.85。
實施例13制備N-乙基{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}甲酰胺。 向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下，將1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(10mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(140mg，0.37mmol，在實施例4中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。此物質(zhì)置于THF(10mL)并室溫下滴加到攪拌的2.0M乙胺的THF(0.5mL)溶液中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到CH2Cl2中，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到151mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(127mg，85％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.407.4(M*+1)。
實施例14制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基吡咯烷基酮 向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下將1mL草酰氯注入到存在于CH2Cl2(15mL)的4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸(200mg，0.53mmol，在實施例4中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。此物質(zhì)置于THF(10mL)中并室溫下滴加到攪拌的、94mg吡咯烷(pyrolline)的THF(10mL)溶液中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到CH2Cl2中，且此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到271mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(141mg，62％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.433.3(M*+1)。
元素分析C23H29N2O3SF理論值C63.86，H 6.76，N 6.48.
實測值C62.93，H 6.40，N 5.95。
實施例15制備N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}乙酰胺 向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將49mg乙酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例5中制備)和63mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到193mg，為泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(121mg，54％)，為白色泡沫。離子噴射M.S.391.2(M*-1)。
元素分析C20H25N2O3SF理論值C61.20，H 6.42，N 7.13。
實測值C60.28，H 6.40，N 6.76。
實施例16制備N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}丙酰胺 向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將58mg丙炔(propynyl)氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例5中制備)和63mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到256mg，為泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(130mg，56％)，為白色泡沫。離子噴射M.S.405.5(M*-1)。
元素分析C21H27N2O3SF-1/2H2O理論值C60.69，H 6.79，N 6.74。
實測值C60.95，H 6.49，N 6.77。
實施例17制備N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}丁酰胺 向100mL單頸燒瓶，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將71mg丁酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在實施例5中制備)和63mg三乙胺。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到211mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(130mg，54％)，為白色泡沫。離子噴射M.S.419.2(M*-1)。
元素分析C22H29N2O3SF理論值C62.83，H 6.95，N 6.66。
實測值C62.49，H 6.84，N 6.60。
實施例18制備氨基-N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}酰胺 向100mL單頸燒瓶中，在45-50℃，在氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于甲苯(5mL)的0.1mL TFA滴加到存在于甲苯(15mL)的200mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(在實施例5中制備)和56mg氰酸鈉中。然后將此反應(yīng)加熱至80℃保持1小時。此溶液冷卻至室溫并減壓濃縮得到固體。用1N氫氧化鈉釋放此TFA鹽并將所需產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到168mg，為泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶9溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(77mg，34％)，為黃色泡沫。離子噴射M.S.392.2(M*-1)。
元素分析C19H24N3O3SF-H2O理論值C55.45，H 6.37，N 10.21。
實測值C55.82，H 6.02，N 9.91。
實施例19制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺 制備[2-羥基-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺。 在裝備有攪拌器和溫度計的500mL三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下，將存在于CH2Cl2(200mL)的2.98g的丙磺?；鹊渭拥?.92g的2-羥基-2-(4-硝基苯基)丙基胺和3.19g的DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，此反應(yīng)用CH2Cl2(100mL)稀釋并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep 2000并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(940mg，16％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.302.1(M*-1)。制備[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 將存在于乙酸乙酯(50mL)中的900mg[2-羥基-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺和1.2當(dāng)量的10％Pd/C置于氫氣氛下，同時在60psi搖動3小時。將溶液通過Celite墊過濾并將所得濾液減壓濃縮得到720mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(340mg，42％)，為褐色固體。離子噴射M.S.271.4(M*-1)。
元素分析C12H20N2O3S理論值C52.92，H 7.40，N 10.29實測值C53.26，H 7.40，N 10.11制備N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將77mg苯甲酰氯滴加到存在于THF(20mL)的135mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和56mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到233mg，為固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用2000微米轉(zhuǎn)子并用乙酸乙酯溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(151mg，80％)，為白色固體。離子噴射M.S.375.2(M*-1)。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的130mg N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的62mg DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到136mg，為白色泡沫。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(79mg，60％)，為白色固體。收率＝60％。離子噴射M.S.377.4(M*-1)。
元素分析C19H23N2O3SF理論值C60.30，H 6.13，N 7.31。
實測值C60.20，H 6.05，N 7.30。
實施例20制備(3-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺 制備(3-氰基苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將91mg 3-氰基苯甲酰氯滴加到存在于THF(20mL)的135mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和56mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到254mg，為固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron，用2000微米轉(zhuǎn)子并用乙酸乙酯溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(131mg，66％)，為油狀物。離子噴射M.S.400.1(M*-1)。
元素分析C20H23N3O4S理論值C59.83，H 5.77，N 10.47。
實測值C61.33，H 5.64，N 10.19。制備最終標(biāo)題化合物。
方案XII步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的110mg(3-氰基苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的48mg DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到110mg，為褐色固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(62mg，62％)，為黃色固體。離子噴射M.S.402.2(M*-1)。
元素分析C20H22N3O3SF理論值C59.54，H 5.49，N 10.41。
實測值C58.74 H 5.29，N 10.03。
實施例21制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺 制備N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺 方案XII步驟A將[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(350mg，1.3mmol，在實施例19中制備)，異煙酸(176mg，1mmol)，三乙胺(333mg，3.3mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12.2mg，DMAP)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺HCl(298mg，1.6mmol，DCC)與二氯甲烷(15mL)一起在50mL單頸燒瓶中混合，并在室溫氮氣氛下攪拌64小時。然后將此溶液倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到471mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用二氯甲烷/甲醇19∶1溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(131mg，27％)，為油狀物。離子噴射M.S.378.5(M*+1)。
元素分析C18H23N3O4S理論值C57.27，H 6.14，N 11.13。
實測值C57.75，H 5.97，N 11.05。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的80mg N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到62.2mg，為黃色固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用1000微米轉(zhuǎn)子，同時用乙酸乙酯溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(32mg，40％)，為淡黃色固體。離子噴射M.S.380.4(M*+1)。
元素分析C18H22N3O3SF-1/2H2O理論值C55.56，H 5.96，N 10.81。
實測值C55.40，H 5.73，N 10.41。
實施例22制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]{4-[2-(甲氧羰基氨基)乙基]苯基}甲酰胺。 制備N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲氧基甲酰胺 向50mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于丙酮(5mL)的260mg氯甲酸甲酯滴加到存在于丙酮(20mL)的500mg 4-溴苯乙基胺和291mg Na2CO3中。然后此反應(yīng)在此溫度下攪拌過夜。早晨，將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物(714mg)，為白色固體。此物質(zhì)不經(jīng)進一步純化直接用于下步反應(yīng)。離子噴射M.S.259.2(M*+1)。制備最終標(biāo)題化合物向100mL單頸燒瓶中，將285mg[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例1中制備)，200mg 4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(borolane)(Dibron)和215mg醋酸鉀在DMF(15mL)中攪拌并用氬氣脫氣10分鐘。然后分批加入15mgPdCl2(dppf)并將此反應(yīng)在80℃氮氣氛下攪拌2小時。然后此反應(yīng)冷卻至室溫并加入全部3.40mg N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲氧基甲酰胺，1.80mL Na2SO3/H2O和另外15mg PdCl2(dppf)，然后將此混合物加熱至80℃并攪拌過夜。早晨，此混合物冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到616mg深色油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫。收集底部點得到最終標(biāo)題化合物(55mg，17％)，為緩慢結(jié)晶的油狀物。離子噴射M.S.435.3(M*-1)。
元素分析C22H29N2O4SF理論值C60.53，H 6.70，N 6.42。
實測值C60.52，H 6.77，N 6.06。
實施例23制備(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-氟丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺 制備[2-羥基-2-(4-羥基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在0℃下加入1.0g的[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和4.06gm的48％HBF4水溶液(20mL)。然后此反應(yīng)在此溫度下攪拌30分鐘。然后分批加入0.26gm的亞硝酸鈉到此混合物中并在此溫度下再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后此反應(yīng)緩慢加熱至70℃并在此溫度下攪拌3小時。此混合物冷卻至室溫并將此溶液用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12并將此溶液過濾。將濾液用1N HCl調(diào)節(jié)至pH3.0并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到1.20gm的深色油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫。收集底部點得到此中間體標(biāo)題化合物(200mg，20％)，為緩慢結(jié)晶的油狀物。離子噴射M.S.272.4(M*-1)。制備(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-羥基丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案XI步驟A向100mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于DMF(5mL)的200mg[2-羥基-2-(4-羥基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基)胺滴加到存在于DMF(20mL)的35mg NaH中。在此溫度攪拌30分鐘后，滴加存在于DMF(5mL)的153mg 3，5-二氟芐基溴，接著分批加入92mg NaI。然后此反應(yīng)在100℃下加熱2小時。此混合物冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到410mg的棕色油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫。收集底部點得到此中間體標(biāo)題化合物(70mg，24％)，為油狀物。離子噴射M.S.398.1(M*-1)。制備最終標(biāo)題化合物方案XI步驟B向制備了攪拌器和溫度計的25mL三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的70mg的(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-羥基丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到64mg油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用1000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(45mg，63％)，為橙色油狀物。離子噴射M.S.401.3(M*)。
實施例24制備{2-氟-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺 制備(2-羥基-2-[4-(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案VI步驟A將[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(383mg，100mmol，在實施例1中制備的中間體)，BOC-4-(乙基)甲基-苯基硼酸(688mg，200mmol)，碳酸鉀(276mg，200mmol)，四(三苯基膦)鈀(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在250mL單頸燒瓶中一起混合并在90℃攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到3點物質(zhì)，為粘稠油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(383mg，72％，底部點)，為油狀物。離子噴射M.S.453(M*-1)。
元素分析C21H30N2O5S2理論值C55.48，H 6.65，N 6.16。
實測值C55.11，H 6.48，N 6.04。制備最終標(biāo)題化合物方案VI步驟B向50裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的383mg{2-羥基-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加到存在于二氯甲烷(20mL)的0.1mLDAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?50mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(228mg，56％)，為油狀物。離子噴射M.S.455(M*-1)。
元素分析C21H29N2O4S2F理論值C55.24，H 6.41，N 6.13。
實測值C55.05，H 6.41，N 6.10。
實施例25制備(4-氯苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 制備(4-氨苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將142mg 4-氯苯甲酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和83mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到310mg，為白色固體。此物質(zhì)通過用己烷-乙酸乙酯1∶1重結(jié)晶純化，得到中間體標(biāo)題化合物(165mg，54％)，為白色固體。離子噴射M.S.409.2(M*-1)。
元素分析C19H23N2O4SCl理論值C55.53，H 5.64，N 6.82。
實測值C55.33，H 5.47，N 6.75。制備最終標(biāo)題化合物。
方案XII步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于CH2Cl2(5mL)的100mg的(4-氯苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mL DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到108mg，為泡沫。此物質(zhì)在己烷/乙酸乙酯19∶1研磨1/2小時并再過濾得到最終標(biāo)題化合物(90mg，87％)，為褐色固體。離子噴射M.S.413.1(M*)。
元素分析C19H22N2O3SFCl-1/2H2O理論值C54.08，H 5.49，N 6.64。
實測值C53.91，H 5.28，N 6.75。
實施例26制備(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-([(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 制備(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將142mg 6-氯煙?；鹊渭拥酱嬖谟赥HF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(在實施例19中制備)和83mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到294mg，為白色固體。此物質(zhì)通過用乙酸乙酯重結(jié)晶純化得到此中間體標(biāo)題化合物(161mg，53％)，為白色固體。離子噴射M.S.412.1(M*-1)。
元素分析C18H22N3O4SCl理論值C52.49，H 5.38，N 10.20。
實測值C51.94，H 5.20，N 9.87。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向裝備有攪拌器和溫度計的25mL三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的100mg的(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mL DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到118mg，為泡沫。將此物質(zhì)在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小時并再過濾得到最終標(biāo)題化合物(80mg，81％)，為白色固體。離子噴射M.S.414.1(M*)。
元素分析C18H21N3O3SFCl理論值C52.23，H 5.11，N 10.15。
實測值C52.49，H 5.26，N 9.75。
實施例27制備(4-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺 制備(4-氰基苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將135mg 4-氰基苯甲酰氯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和83mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到294mg，為白色固體。此物質(zhì)通過用乙酸乙酯/己烷2∶1重結(jié)晶純化得到中間體標(biāo)題化合物(131mg，55％)，為白色固體。離子噴射M.S.400.2(M*-1)。
元素分析C20H23N3O4S理論值C59.83，H 5.77，N 10.46。
實測值C59.00，H 5.53，N 10.27。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的100mg的(4-氰基苯基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.03mLDAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到107mg，為黃色固體。將此物質(zhì)在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小時并再過濾得到最終標(biāo)題化合物(65mg，65％)，為褐色固體。離子噴射M.S.404.1(M*+1)。
元素分析C20H22N3O3SF-1/2H2O理論值C58.23，H 5.62，N 10.18。
實測值C58.36，H 5.37，N 10.16。
實施例28制備乙氧基-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺 制備乙氧基-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將89mg氯甲酸乙酯滴加到存在于THF(25mL)的200mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和83mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到317mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，同時用4000微米轉(zhuǎn)子并用并用二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3的等度(isocratic)溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(200mg，78％)，為粘稠油狀物，離子噴射M.S.343.2(M*-1)。
元素分析C15H24N2O5S理論值C52.30，H 7.02，N 8.13。
實測值C52.01，H 6.98，N 7.95。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的175mg乙氧基-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.04mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄橄♂?25mL)。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到181mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用2000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(101mg，57％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.345.1(M*-1)。
元素分析C15H23N2O4SF理論值C52.01，H 6.69，N 8.09。
實測值C51.82，H 6.64，N 8.22。
實施例29制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基)乙基)苯基]異噁唑-5-基甲酰胺 制備N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]異噁唑-5-基甲酰胺 方案XII步驟A向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將159mg異噁唑-5-羰基氯滴加到存在于THF(35mL)的300mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和122mg三乙胺中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌2小時。再將此混合物倒入水中并將所需產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到416mg，為固體。此物質(zhì)通過用乙酸乙酯/己烷1∶1重結(jié)晶純化得到中間體標(biāo)題化合物(207mg，51％)，為白色固體。離子噴射M.S.366.1(M*-1)。
元素分析C16H21N3O5S理論值C52.30，H 5.76，N 11.43。
實測值C52.25，H 5.80，N 11.25。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的200mgN-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]異噁唑-5-基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.07mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到321mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用2000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(187mg，94％)，為半固體。離子噴射M.S.368.2(M*-1)。
元素分析C16H20N3O4SF理論值C52.02，H 5.46，N 11.37。
實測值C51.70，H 5.59，N 10.88。
實施例30制備4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丁酰胺 制備4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丁酰胺 向50mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將1mL的草酰氯注入到存在于二氯甲烷(20mL)的306mg 4-(二甲基氨基)丁酸鹽酸鹽中。然后在此溫度下用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時，然后減壓濃縮得到黃色固體。室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將此固體分批加入到100mL單頸燒瓶中，該燒瓶中裝有存在于THF(25mL)的460mg[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例19中制備)和183mg三乙胺。在此溫度下2小時后，此混合物減壓濃縮并將所得固體回收到乙酸乙酯中。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到794mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron，同時用4000微米轉(zhuǎn)子并用甲醇/1％氫氧化銨等度溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(350mg，51％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.385(M*)。制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的335mg4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丁酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.11mL DAST中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到160mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用2000微米轉(zhuǎn)子并用甲醇/1％氫氧化銨溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(100mg，30％)，為半固體。離子噴射M.S.388.0(M*+1)。
實施例31制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺 制備N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺 方案XII步驟A將[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(300mg，1.1mmol，在實施例19中制備)、3-噻吩甲酸(169mg，1.2mmol)、三乙胺(333mg，3.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(15mg，DMAP)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺-HCl(260mg，1.2mmol)和二氯甲烷(25mL)在50mL單頸燒瓶中一起混合并在室溫氮氣氛下攪拌64小時。然后將此溶液倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到634mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron，用4000微米轉(zhuǎn)子并用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(151mg，36％)，為白色固體。離子噴射M.S.381.1(M*+1)。
元素分析C17H22N2O4S2理論值C53.38，H 5.80，N 7.32。
實測值C53.29，H 5.79，N 7.39。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的100mgN-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺滴加到存在于二氯甲烷(5 mL)的0.03mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到111mg，為泡沫。將此物質(zhì)在己烷/乙酸乙酯19∶1中研磨1/2小時并再過濾得到最終標(biāo)題化合物(80mg，70％)，為白色固體。離子噴射M.S.385.1(M*+1)。
元素分析C17H21N2O3S2F理論值C53.11，H 5.51，N 7.29。
實測值C52.93，H 5.44，N 7.15。
實施例32制備{2-氟-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺 制備1-氨基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙-2-醇 向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將50mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到26g的4’-芐氧基苯乙酮和3.9g的碘化鋅中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌過夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋將此有機層用飽和碳酸氫鈉回洗一次，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮得到23.25g，為橙色油狀物。由于可能存在的穩(wěn)定性問題，此物質(zhì)立即使用并在1000mL單頸燒瓶置于300mL THF中。室溫氮氣氛下，攪拌的同時，注入100mL的BH3-THF復(fù)合物并將此反應(yīng)攪拌過夜。早晨，室溫下滴加10mL的濃鹽酸，出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)泡現(xiàn)象。然后將此混合物減壓濃縮。在1N氫氧化鈉中攪拌的同時釋放所得鹽酸鹽，并將游離胺萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到24.31g，為半固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep.2000，并用二氯甲烷/甲醇9∶1至甲醇/1％NH4OH的梯度溶劑洗脫，得到中間體標(biāo)題化合物(8.61g，27％)，為白色固體。(FD)M.S.256.9(M*)。
元素分析C16H19NO2理論值C74.68，H 7.44，N 5.44。
實測值C74.20，H 7.29，N 5.44。制備{2-羥基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺 方案I步驟A在裝備有攪拌器和溫度計的1000mL三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下，將5.69g的丙磺酰基氯滴加到存在于THF(300mL)的8.60g的1-氨基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙-2-醇和6.21g的DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將反應(yīng)減壓濃縮。所得油狀物收集到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到10.2g，為固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep.2000并用己烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(6.14g，50％)，為白色固體。離子噴射M.S.362.2(M*-1)。
元素分析C19H25NO4S理論值C62.79 H 6.93，N 3.85。
實測值C62.85，H 6.89，N 3.88。制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的400mg{2-羥基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.1mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到340mg，為黃色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(271mg，68％)，為半固體。離子噴射M.S.364.2(M*-1)。
元素分析C19H24NO3SF理論值C62.44，H 6.62，N 3.83。
實測值C62.39，H 6.58，N 3.92。
實施例33制備2-{[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈 制備[2-羥基-2-(4-羥基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 將存在于乙酸乙酯(300mL)的3.00g的{2-羥基-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺(在實施例32中制備)和3.10g的10％Pd/C置于氫氣氛下，同時在60psi搖動4小時。用Celite墊過濾此溶液并將所得濾液減壓濃縮得到中間體標(biāo)題化合物(2.48g，100％)，為泡沫。此物質(zhì)緩慢結(jié)晶并不經(jīng)純化直接使用。離子噴射M.S.272.1(M*-1)。
元素分析C12H19NO4S-1/2H2O理論值C51.03，H 7.14，N 4.96。
實測值C51.20，H 7.21，N 4.71。制備2-{[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈 方案XI步驟A向250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于DMF(10mL)的400mg[2-羥基-2-(4-羥基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加存在于DMF(30mL)的40mg NaH中。在此溫度攪拌30分鐘，滴加存在于DMF(10mL)的290mg α-溴2-氰基甲苯，接著分批加入184mg NaI。然后此反應(yīng)在100℃下加熱2小時。此混合物冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水洗滌，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到612mg棕色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(161mg，28％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.387.9(M*-1)。
元素分析C20H24N2O4S理論值C61.84，H 6.23，N 7.21實測值C59.83，H 5.65，N 7.36制備最終標(biāo)題化合物方案XI步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的150mg2-{[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈滴加到二氯甲烷(5mL)的0.06mL DAST中。此反應(yīng)升溫至室溫并用二氯甲烷(25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到157mg，為黃色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(91mg，60％)，為固體。離子噴射M.S.389.2(M*-1)。
元素分析C20H23N2O3SF理論值C61.52，H 5.94，N 7.17。
實測值C61.16，H 5.93，N 7.14。
實施例34制備[2-氟-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 制備1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇 向100mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將28.5mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到10g的4’-甲氧基苯乙酮和2.28g的碘化鋅中。此反應(yīng)在此溫度下攪拌過夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，將此有機層用飽和碳酸氫鈉回洗一次，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮得到13g，為褐色油狀物。由于可能存在的穩(wěn)定性問題，此物質(zhì)立即使用并在500mL單頸燒瓶中置于200mL THF中。室溫氮氣氛下，攪拌的同時，注入70mL的BH3-THF復(fù)合物并將此反應(yīng)攪拌過夜。早晨，室溫下滴加10mL的濃鹽酸，出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)泡現(xiàn)象。然后將此混合物減壓濃縮。所得鹽酸鹽在1N氫氧化鈉中攪拌下釋放出并將此游離胺萃取到乙酸乙酯中。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到7.31g的2點物質(zhì)。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep.2000并用二氯甲烷/甲醇9∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(3.01g，24％)，為油狀物，為頂部點。(FD)M.S.180.3(M*-1)。
元素分析C10H15NO2理論值C66.27，H 8.34，N 7.73。
實測值C64.46，H 7.94，N 7.50。制備[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺 方案I步驟A在500mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下將2.53g的丙磺?；鹊渭拥酱嬖谟赥HF(200mL)的3.00g的1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇和2.70g的DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將反應(yīng)減壓濃縮。所得油狀物收集到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到3.61g，為固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep.2000，并用己烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(2.71g，57％)，為白色固體。離子噴射M.S.286.2(M*-1)。制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的1.00gm的[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.41mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到1.07g，為黃色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(851mg，85％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.288.1(M*-1)。
元素分析C13H20NO3SF理論值C53.96，H 6.97，N 4.84。
實測值C53.16，H 6.76，N 4.81。
實施例35制備{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺 制備 向裝備有攪拌器和溫度計的500mL單頸燒瓶中，將10.0g的4’-碘代苯乙酮、1.0g的PdCl2(dppf)和17mL三乙胺置于二噁烷(160mL)中，并在室溫氮氣氛下攪拌。將此溶液用氮氣脫氣15分鐘，接著注入8.8mL頗哪醇硼烷。加入時放熱，且此溶液立即變暗。然后此反應(yīng)在85℃下加熱6小時。然后將此混合物冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙醚萃取。此有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮得到白色固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Water’s Prep.2000，并用己烷/乙酸乙酯19∶1洗脫得到中間體標(biāo)題化合物，苯乙酮衍生物，(6.4g，64％)，為白色粉末。制備 向25mL單頸燒瓶中，室溫氮氣氛下，攪拌的同時，將1.6mL的三甲基甲硅烷基氰化物滴加到1.0g的直接制備如上的苯乙酮衍生物和131mg碘化鋅中。然后此反應(yīng)在此溫度下攪拌過夜。早晨，此混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，將此有機層用飽和碳酸氫鈉回洗一次，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮得到910mg，為半固體。由于可能存在的穩(wěn)定性問題，此物質(zhì)立即使用并在100mL單頸燒瓶中置于20mLTHF中。室溫氮氣氛下，攪拌的同時，注入4mL的BH3-DMS復(fù)合物并將此反應(yīng)回流4小時。此反應(yīng)冷卻至室溫，并在室溫下滴加2mL的濃鹽酸，并出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)泡現(xiàn)象。此混合物用乙醚(50mL)稀釋，并將此反應(yīng)再攪拌1小時。過濾收集形成的沉淀得到中間體標(biāo)題化合物，胺衍生物，(910mg，72％)，為白色粉末，是鹽酸鹽。
制備 在250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下將1.05g的丙磺?；鹊渭拥酱嬖谟赥HF(60mL)的2.10g的直接制備如上的胺衍生物和2.14g的DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將反應(yīng)減壓濃縮。所得油狀物收集到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到600mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯3∶2的溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物，磺?；苌?，(250mg，10％)，為油狀物。離子噴射M.S.382.2(M*-1)。制備{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-羥基丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺 將直接制備如上的磺?；苌?250mg，0.65mmol)、1-溴-3，5-二氟苯(138mg，0.71mmol)、碳酸鈉(1.1mL的2.0 M溶液，1.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(50mg，0.65mmol)和二噁烷(10mL)在50mL單頸燒瓶中一起混合并在70℃下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到286mg的粘稠油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯1∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(73mg，31％，頂部點)，為清澈油狀物。離子噴射M.S.368.2(M*-1)。制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(2mL)的22mg{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-羥基丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺滴加到存在于二氯甲烷(3mL)的0.01mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到18.4mg，為黃色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用1000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯7∶3溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(12mg，52％)，為粘稠油狀物。離子噴射M.S.370.2(M*-1)。
實施例36制備[(二甲基氨基)磺?；鵠[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基]胺 制備[(二甲基氨基)磺?；鵠[2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基]胺 方案X步驟A在500mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下將358mg二甲基氨磺酰氯滴加到存在于THF(125mL)的554mg 1-氨基-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(在實施例1中制備的中間體)和380mg DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃诖藴囟认逻^夜攪拌。早晨，將反應(yīng)減壓濃縮。所得油狀物收集到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯3∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(257mg，33％)，為白色固體。(Fd)M.S.384(M*)。
元素分析C11H17N2O3SI理論值C34.39，H 4.46，N 7.29。
實測值C33.25，H 4.24，N 6.80。制備最終標(biāo)題化合物方案X步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(10mL)的257mg[(二甲基氨基)磺酰基][2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基]胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.08mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到黃色油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯3∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(147mg，57％)，為白色固體；m.p.115-117℃。
離子噴射M.S.385(M*+1)。
元素分析C11H16N2O2SI理論值C34.21，H 4.18，N 7.25。
實測值C34.04，H 4.41，N 7.59。
實施例37制備4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-1-氟-異丙基)苯基]苯腈 制備4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-1-羥基-異丙基)苯基]苯腈 方案VI步驟A將[(二甲基氨基)磺酰基][2-羥基-2-(4-碘苯基)丙基]胺(384mg，1.0mmo1，在實施例36中制備)、4-氰基苯硼酸(191mg，1.3mmo1)、碳酸鉀(179mg，1.3mmo1)、四(三苯基膦)鈀(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在100mL單頸燒瓶中一起混合并在70℃下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，并減壓濃縮得到粘稠油狀物。將此兩個點物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1溶劑洗脫得到中間體標(biāo)題化合物(255mg，71％，底部點)，為白色固體。(FD)M.S.359(M*)。
元素分析C18H21N3O3S-1/4H2O理論值C59.34，H 5.77，N 11.54。
實測值C58.89，H 5.63，N 11.26。制備最終標(biāo)題化合物方案VI步驟B向25mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(2mL)的209mg 4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-1-羥基-異丙基)苯基]苯腈滴加到存在于二氯甲烷(3mL)的0.07mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，同時用己烷/乙酸乙酯3∶1溶劑洗脫得到最終標(biāo)題化合物(132mg，63％)，為白色固體。(FD)M.S.361(M*)。
實施例38制備{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺?；鵠胺 將[(二甲基氨基)磺?；鵠[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基]胺(386，1.0mmol，在實施例36中制備)、3-氨基苯硼酸(201mg，1.3mmol)、碳酸鉀(179mg，1.3mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(58mg，0.05mmol)和二噁烷/水(60mL，3∶1)在100mL單頸燒瓶中一起混合，并在70℃下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中，并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮。此粗品通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用2000微米轉(zhuǎn)子，用己烷/乙酸乙酯洗脫劑得到標(biāo)題化合物。
實施例39制備[(二甲基氨基)磺?；鵠[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基]胺 在250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下將285mg甲磺?；鹊渭拥酱嬖谟赥HF(125mL)的350mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺?；鵠胺(在實施例38中制備)和380mg DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃僭诖藴囟认聰嚢柽^夜。早晨，此反應(yīng)是減壓濃縮。所得物質(zhì)回收到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。此粗品物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子用己烷/乙酸乙酯洗脫劑得到標(biāo)題化合物。
實施例40制備[(二甲基氨基)磺?；鵠{2-氟-2-[4-(3-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}苯基)苯基]丙基}胺 在250mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在氮氣氛下，在0℃下，攪拌下將356mg 2-丙磺酰基氯滴加到存在于THF(125mL)的350mg{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺?；鵠胺(在實施例38中制備)和380mg DBU中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃僭诖藴囟认聰嚢柽^夜。早晨，此反應(yīng)進行減壓濃縮。所得物質(zhì)回收到乙酸乙酯中并將此有機層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。此粗品物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子用己烷/乙酸乙酯洗脫劑得到標(biāo)題化合物。
實施例41制備4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺 制備4-溴苯磺酰胺
將4-溴苯磺酰基氯(1.0g，3.9mmol)、甲醇/氨溶液(5mL，過量)和甲醇(5mL)在25mL單頸燒瓶中一起混合并在氮氣氛下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)減壓濃縮得到中間體標(biāo)題化合物(1.13g，100％)，為白色固體。此物質(zhì)不經(jīng)純化直接使用。離子噴射M.S.235.9(M*)。制備4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺 將4-溴苯磺酰胺(236mg，1.0mmol)、在實施例35中制備的結(jié)構(gòu)如下的中間體磺?；苌?(575mg，1.5mmol)、碳酸鈉(1.2mL的2.0 M溶液，1.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(50mg，0.65mmol)和二噁烷(20mL)在50mL單頸燒瓶中一起混合并在70℃下攪拌過夜。早晨，此反應(yīng)冷卻至室溫并倒入水中并將所需產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。此有機層用水回洗一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮。此粗品物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子得到標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(10mL)的412mg4-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺滴加到存在于二氯甲烷(10mL)的0.14mL DAST中。此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。此粗品物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，用己烷/乙酸乙酯洗脫劑得到標(biāo)題化合物。
實施例42制備N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙-2-磺?；被?-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-異丁酰胺 制備(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈 在環(huán)境溫度氮氣氛下，將氰化鈉(1.37g，28.00mmol)加入到攪拌的2-氟-4-溴芐基溴(5.0g，18.66mmol)的干燥DMSO(60mL)溶液中。此反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯萃取。此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并真空濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物，棕色油狀物(3.85g，96％)。
電噴射質(zhì)譜M＝213，M+2＝215制備1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-乙酮 將4-碘苯乙酮(10.00g，40.64mmol)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(1.00g，1.22mmol)干燥二噁烷(160mL)和Et3N(17.0mL，121.96mmol)在干燥的燒瓶中混合，該燒瓶已幾次充入氮氣清洗。加入頗哪醇硼烷(8.80mL，60.96mmol)并將此反應(yīng)混合物加熱回流4小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，倒入到乙醚(250mL)中并用水萃取，并用鹽水洗滌。將此乙醚干燥(硫酸鎂)，過濾并將此濾液真空濃縮。通過梯度色譜在硅膠上純化(己烷，5％EtOAc/己烷)，接著重結(jié)晶(已烷)得到6.4g(64％)此中間體標(biāo)題化合物，為白色粉末。制備2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙腈 方案Va步驟A將溶解于THF(1.0mL)的1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-乙酮(1.0g，4.06mmol)加入到ZnI2(0.131g，0.41mmol)中。向此攪拌的混合物中在氮氣氛下滴加TMSCN(1.6mL，12.18mmol)并將此反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用碳酸氫鈉、水萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并真空濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物，為黃色油狀物0.91g(65％)。制備1-氨基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]丙-2-醇鹽酸鹽 方案Va步驟B在環(huán)境溫度下將硼烷二甲硫2.0M(4.0mL，8.0mmol)滴加到存在于干燥THF(20.0mL)的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈(0.910g，2.64mmol)中。開始的放熱過后，將此反應(yīng)混合物加熱并攪拌回流4小時，冷卻至環(huán)境溫度并通過緩慢加入濃鹽酸來停止反應(yīng)。此反應(yīng)用乙醚稀釋并攪拌約1小時。過濾收集所得白色沉淀并用于下步反應(yīng)。制備N-{2-羥基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺 在0℃下，將異丙基磺酰胺(0.313g，2.2mmol)加入到存在于二氯甲烷(20mL)的1-氨基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]丙-2-醇鹽酸鹽(0.627g，2.0mmol)中。然后加入三乙胺(0.505g，5.0mmol)并將所得混合物在0℃下攪拌4小時。此反應(yīng)混合物用水萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷進行色譜純化，得到此中間體標(biāo)題化合物。制備N-[2-(4’-氰基甲基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-羥基-丙基]-2-丙磺酰胺 將(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈(0.255g，1.19mmol)，PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.039g，.048mmol)和N-{2-羥基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383g，1.0mmol)在干燥DMF(30mL)中在氮氣氛下在環(huán)境溫度下一起混合。向此攪拌的混合物中加入2M Na2CO3(1.25mL，2.5mmol)，并將所得混合物加熱并在80℃下攪拌6小時。將此混合物冷卻并倒入EtOAc中。此EtOAc用水萃取幾次，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并將此濾液真空蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫進行色譜得到此中間體標(biāo)題化合物。制備N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]-2-羥基-丙基-2-丙磺酰胺 將硼烷二甲硫(3.0mL，6.0mmol)加入到存在于THF(20mL)的N-[2-(4’-氰基甲基-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-2-羥基-丙基]-2-丙磺酰胺(0.78g，2.0mmol)中并將所得溶液加熱，并攪拌回流4小時。將所得混合物冷卻并用濃鹽酸小心酸化。過濾收集沉淀出的固體得到此中間體標(biāo)題化合物。制備N-(2-{3-氟-4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺?；被?-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-異丁酰胺 在12mL小瓶中，向存在于干燥二氯甲烷的N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羥基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol)中分別加入Et3N(81μL，0.50mmol)和異丁酰氯(34μL，0.32mmol)。此反應(yīng)小瓶在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl、飽和NaHCO3、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向存在于二氯甲烷(.3mL)的DAST(26μL，0.20mmol)中，在氮氣氛下，在-78℃，滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3-氟-4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-異丁酰胺(0.0928g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴，并讓此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。
實施例43制備N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-乙酰胺 制備N-(2-{3-氟-4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-乙酰胺 在12mL的小瓶中，向存在于干燥二氯甲烷的N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羥基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在實施例42中制備的中間體)中分別加入Et3N(81μL，0.50mmol)和乙酰氯(23μL，0.32mmol)。將此反應(yīng)小瓶在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，和濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向存在于二氯甲烷(0.3mL)的DAST(26μL，0.20mmol)中，在氮氣氛下，在-78℃下滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3-氟-4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-乙酰胺(.087g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴并將此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到最終標(biāo)題化合物。
實施例44制備N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-甲磺酰氨基)-乙基)-聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺 制備N-(2-{3’-氟-4’-[2-甲磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯}-2-羥基-丙基)-2-丙磺酰胺 在12mL小瓶中，將N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羥基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在實施例42中制備)、Et3N(81μL，0.50mmol)和甲磺酰氯(23μL，0.30mmol)與二氯甲烷混合。將此反應(yīng)小瓶在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，和濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮氣氛下，在-78℃下滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3’-氟-4’-[2-甲磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯}-2-羥基-丙基)-2-丙磺酰胺(0.094g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴并此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到最終標(biāo)題化合物。
實施例45制備N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-(丙烷-2-磺?；被?-乙基)-聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺 制備N-(2-{3’-氟-4’-[2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-2-羥基-丙基)-2-丙磺酰胺 將N-2-[4-(4’-氨基乙基-3’-氟苯基)苯基]2-羥基-丙基-2-丙磺酰胺(0.104g，0.26mmol，在實施例42中制備)，Et3N(81μL，0.50mmol)和異丙基磺?；?34μL，0.30mmol)在12mL小瓶中與二氯甲烷混合。此反應(yīng)小瓶在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，和濃縮得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮氣氛下，在-78℃下，滴加存在于二氯甲烷(1.0mL)的N-(2-{3’-氟-4’-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯}-2-羥基-丙基)-2-丙磺酰胺(0.100g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴并此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到最終標(biāo)題化合物。
實施例46制備N-{2-氟-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚(indolo)-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺 制備5-溴-羥吲哚 在氮氣氛下將羥吲哚(1.30g，.010mmol)懸浮于干燥的乙腈(22.0mL)中并冷卻至-10℃。向此攪拌的混合物中分批加入重結(jié)晶的NBS(2.00g，0.011mol)。所得懸浮液在-10至10℃下攪拌3小時。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥得到此中間體標(biāo)題化合物，為灰白色固體1.75g(82％)。電噴射質(zhì)譜(M-1)＝210，(M-1)＝211制備N-{2-羥基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺 向攪拌的、N-{2-羥基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383g，1.0mmol，在實施例42中制備的中間體)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.033g，.04mmol)和5-溴-羥吲哚(0.276g，1.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，在氮氣氛下加入2M Na2CO3(1.35mL，2.7mmol)并將此反應(yīng)混合物在氮氣氛下加熱并攪拌6小時。將此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒌谷隕tOAc(100mL)中。此有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)過濾并將此濾液真空蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc/己烷進行色譜得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向攪拌的、DAST(26μL，0.20mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中，在氮氣氛下，在-78℃下加入N-{2-羥基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙基}-2-丙磺酰胺(0.077g，0.20mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴并此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到最終標(biāo)題化合物。
實施例47制備{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-乙酸乙酯 制備2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯 在-10℃，氮氣氛下，將丙二酸二乙酯(3.34mL，22mmol)小心地加入到攪拌的、60％NaH(0.96g，24mmol)在干燥DMF(50mL)的懸浮液中。所得混合物在-10至10℃下攪拌1小時。在0℃下，向此混合物中分批加入2，4-二溴-硝基苯(3.34mL，0.022mol)。此混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌過夜。通過TLC(EtOAc-己烷4∶1)評估表明只有痕量的起始物質(zhì)。此反應(yīng)混合物倒入到乙醚-1M HCl兩相混合物中。將黃色乙醚層干燥(硫酸鎂)，過濾，并真空蒸發(fā)。在硅膠上進行色譜，用EtOAc-己烷5∶95洗脫得到黃色液體，其快速固化得到此中間體標(biāo)題化合物(2.50g，69％)，mp 54-55℃。
制備(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯 向攪拌的、用95％乙醇稀釋濃鹽酸(18.00mL)至72.00mL的溶液中，加入2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(2.50g，6.94mmol)。再將所得混合物在氮氣氛下加熱回流4小時。此反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并倒入水(250mL)中。然后用2×150mL的乙醚萃取此含水混合物。乙醚層用水和5％NaHCO3萃取并用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和過濾。真空蒸發(fā)此濾液得到此中間體標(biāo)題化合物，為黃色液體(1.52g，76％)。制備{4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺?；被?-乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基}-乙酸乙酯 將PdCl2(dppf)·二氯甲烷(.077g，0.90mmol)和N-{2-羥基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙基}-2-丙磺酰胺(0.383，1.0mmol，在實施例42中制備的中間體)在干燥的燒瓶中在氮氣氛下一起混合，接著分別加入(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(0.300g，1.04mmol)，CsCO3(0.68g，2.09mmol)和甲苯(65mL)。將所得混合物加熱并在96℃下攪拌5小時。此反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過夜。將此甲苯用EtOAc(100mL)稀釋并通過硅藻土過濾。所得濾液用2×200mL的水萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，和過濾。將此濾液蒸發(fā)并在硅膠上進行色譜，用EtOAc-己烷洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B向DAST(118μL，0.998mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液中，在氮氣氛下，在-78℃下，加入存在于二氯甲烷(3.0mL)的{4’-[1-羥基-1-甲基-2-(丙烷-2-磺?；被?-乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基}-乙酸乙酯(0.465g，1.00mmol)。加入后用冰水浴代替干冰丙酮-冷卻浴并此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。此反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取，干燥(硫酸鈉)，過濾，并將此濾液蒸發(fā)至干得到最終標(biāo)題化合物。
實施例48制備{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基}-乙酸 向{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基)-乙酸乙酯(0.341g，0.731mmol，在實施例47中制備)的乙醇(5.0mL)溶液中，加入6.7％NaOH(15.0mL)溶液，并將所得混合物在環(huán)境溫度氮氣氛下攪拌72小時。將此混合物用水(100mL)稀釋，并用37％HCl酸化。用乙酸乙酯萃取，接著干燥(硫酸鎂)，過濾，并真空蒸發(fā)此濾液得到標(biāo)題化合物。
實施例49制備N-{2-氟-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯基]-丙基)-2-丙磺酰胺 向攪拌著的、在環(huán)境溫度下溶于乙醇(4.0ml)/50％H2SO4(3.0ml)中然后加熱至90℃的{4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-3-硝基-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(0.311g，0.71mmol，在實施例48中制備)的溶液中，在30分鐘內(nèi)分批加入Zn(0.186g，2.84mmol)。加入鋅后，繼續(xù)加熱并攪拌2小時。此混合物冷卻至環(huán)境溫度。再萃取(EtOAc)，且此EtOAc用5％NaHCO3萃取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并將此濾液真空濃縮。此殘余物進行色譜(硅膠，EtOAc/己烷)提供了標(biāo)題化合物。
實施例50制備6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸甲酯 制備6-{N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸甲酯 方案XII步驟A向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下將1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(10mL)的5-(甲氧羰基)-吡啶-2-甲酸(271mg，1.5mmol)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。此物質(zhì)置于THF(5mL)中，并在室溫下滴加到攪拌的、[2-(4-氨基苯基)-2-羥基丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(400mg，1.5mmol，在實施例19中制備的中間體)和三乙胺(152mg)的THF(20mL)溶液中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到二氯甲烷中，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到244mg，為橙色固體。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用4000微米轉(zhuǎn)子，同時用乙酸乙酯溶劑洗脫得到此中間體標(biāo)題化合物(165mg，25％)，為黃色固體。離子噴射M.S.434.2(M*-1)。
元素分析C20H25N3O6S-H2O理論值C52.95，H 6.00，N 9.27。
實測值C53.14，H 5.67，N 9.01。制備最終標(biāo)題化合物方案XII步驟B向50mL裝備有攪拌器和溫度計的三頸燒瓶中，在-78℃，氮氣氛下，在攪拌的同時，將存在于二氯甲烷(5mL)的200mg 6-{N-[4-(1-羥基-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸甲酯滴加到存在于二氯甲烷(5mL)的0.06mL DAST中。將此反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒂枚燃淄?25mL)稀釋。此有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到緩慢結(jié)晶的黃色油狀物(80％收率)。此物質(zhì)不經(jīng)純化直接使用。離子噴射M.S.436.3(M*-1)。
元素分析C20H24N3O5SF理論值C54.91，H 5.53，N 9.60。
實測值C54.10，H 5.66，N 9.12。
實施例51制備6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸 將6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.35mmol，在實施例50中制備)、氫氧化鋰(52mg，1.24mmol)、四氫呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)在25mL三頸燒瓶中一起混合，并在室溫下攪拌過夜。早晨，此混合物減壓濃縮得到白色固體。將此物質(zhì)回收到1NHCl中，并將所需物質(zhì)萃取到二氯甲烷中。用1N氫氧化鈉將此酸性溶液調(diào)節(jié)至pH10，并將所得沉淀再次用二氯甲烷萃取。將兩個有機層合并并用水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(125mg，84％)，為褐色固體。此物質(zhì)不經(jīng)純化直接使用。離子噴射M.S.403.9(M*-19氟原子)。
實施例52制備N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基][5-(N-甲基氨基甲?；?(2吡啶基)]甲酰胺 向50mL單頸燒瓶中，在室溫氮氣氛下，攪拌下將1mL草酰氯注入到存在于二氯甲烷(10mL)的6-{N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]氨基甲?；鶀吡啶-3-甲酸(110mg，0.26mmol，在實施例51中制備)中。立即用移液管加入1滴DMF，此混合物開始發(fā)泡。此反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時并再減壓濃縮得到白色半固體。此物質(zhì)置于二噁烷(10mL)中并在室溫下滴加到攪拌的40％的甲基胺水溶液中(3mL，過量)中，并將此混合物攪拌過夜。早晨，此溶液減壓濃縮并將所得油狀物收集到二氯甲烷中，并將此有機層用水洗滌一次，用碳酸鉀干燥，過濾，并減壓濃縮得到78mg，為油狀物。此物質(zhì)通過硅膠色譜純化，其中使用Chromatotron并用1000微米轉(zhuǎn)子，同時用乙酸乙酯溶劑洗脫得到標(biāo)題化合物(28mg，25％)，為白色固體。離子噴射M.S.435.2(M*-1)和417.1(M*-19氟原子)。
元素分析C20H25N4O4SF理論值C55.03，H 5.77，N 12.83。
實測值C55.85，H 6.09，N 12.02。
實施例53制備丙烷-2-磺酸[2-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺 制備2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈 方案IV步驟A2’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(2.0g，11.89mmol)與碘化鋅(0.38g，1.19mmol)在50mL圓底燒瓶中混合。向此固體混合物中緩慢滴加三甲基甲硅烷基氰化物(4.8mL，35.67mmol)，反應(yīng)產(chǎn)生熱量。所得暗棕色溶液在氮氣氛下室溫下攪拌過夜。此混合物用三氯甲烷稀釋并用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮為黃色油狀物，其不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。制備2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙基胺鹽酸鹽 方案IV步驟B將2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基丙腈(2.8g，10.47mmol)溶解于干燥的THF(30mL)中并在室溫氮氣氛下攪拌。滴加2.0M硼烷-二甲硫復(fù)合物溶液(15.7mL，31.41mmol)并將此反應(yīng)回流下加熱3小時，然后冷卻至室溫。小心滴加濃鹽酸直到放氣停止。將此反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，形成白色沉淀。收集固體并再用乙醚洗滌得到2.5g(100％)的2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙基胺鹽酸鹽。電噴射質(zhì)譜(M-1)＝199.99(游離胺)。制備丙烷-2-磺酸[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙基]-酰胺 方案I步驟A通過在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間分配，將2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙基胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿。將此胺(1.0g，5.02mmol)與丙烷-2-磺酸苯并三唑-1-基酯(1.3g，5.52mmol)在DMF(25mL)中混合并在120℃下加熱2小時。然后冷卻至室溫。將此反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸萃取。分離有機層并用水和飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮為黃色油狀物，其不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
制備最終標(biāo)題化合物方案I步驟B將(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)的干燥的二氯甲烷溶液(10mL)(0.419mL，3.17mmol)冷卻至-78℃，同時在氮氣氛下攪拌。通過注射器滴加丙烷-2-磺酸[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-丙基]-酰胺(0.79g，2.64mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，并立即將反應(yīng)溫度變?yōu)?℃。用水停止此反應(yīng)并用乙醚稀釋。分離有機層并用水和飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮為黃色油狀物。將此粗品殘余物通過硅膠色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到最終標(biāo)題化合物，丙烷-2-磺酸[2-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺(0.52g，64％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.22(6H，d)，1.24-1.26(6H，d)，1.68-1.73(1H，d)，3.25(1H，七重峰)，3.58-3.66(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(1H，t)，6.60(1H，m)，6.73(1H，m)，7.36(1H，t)。
下表I特別指出了其它優(yōu)選的R1取代基。
表I 下表II指出了本發(fā)明的其它化合物。下列化合物可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用類似于本文中描述的技術(shù)和方法的方式制備。起始物和試劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。
表II
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽 其中A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)、含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或者未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)氟烷基、(1-6C)氯烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或當(dāng)A表示SO2時，其是式R3R4N的基團，其中R3和R4各自獨立地表示(1-4C)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、六氫吖庚因基或八氫吖辛因基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是SO2。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示CO2。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示CONH。
5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1表示萘基或苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其未被取代或被一個或兩個獨立地選自如下的取代基取代鹵素；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；羥基(3-8C)環(huán)烷基；氧代(3-8C)環(huán)烷基；鹵代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整數(shù)，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO或OCONR13，R9表示氫、(1-10C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉代或(3-8C)環(huán)烷基而R10、R11、R12和R13各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；異噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；二氫噻吩基；二氫呋喃基；二氫噻喃基；二氫吡喃基；二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氫噻唑基；四氫噻吩基；四氫呋喃基；四氫噻喃基；四氫吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m基團，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、NHCONH、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、(N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺?；被?1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、氟(1-6C)烷基、氯(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、雜芳基或苯基，其未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或雜芳基、或者苯基，其未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、異戊?；?、苯基、芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、5-噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ra表示(1-6C)烷基或(2-6C)鏈烯基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ra表示甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ra表示甲基。
12.權(quán)利要求1至11任一項所述的化合物，其中Rb表示H、(1-6C)烷基、或(2-6C)鏈烯基。
13.權(quán)利要求1至11任一項所述的化合物，其中Rb表示H。
14.權(quán)利要求1至13任一項所述的化合物，其中R1選自如下基團 和
15.選自如下的化合物[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺；[2-氟-2-(4-苯基苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺；4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯腈；4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酸；{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺；[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺；[2-氟-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺；[2-氟-2-(4-(3-吡啶基)苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺；2-{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}乙腈；4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲醛；{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺；{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N，N-二甲基甲酰胺；N-乙基{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}甲酰胺；4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基吡咯烷基酮；N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙酰胺；N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙酰胺；N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丁酰胺；氨基-N-{3-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}酰胺；N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲酰胺；(3-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺；N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-4-吡啶基甲酰胺；N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]{4-[2-(甲氧羰基氨基)乙基]苯基}甲酰胺；(2-{4-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]苯基}-2-氟丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺；{2-氟-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺；(4-氯苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺；(6-氯(3-吡啶基))-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺；(4-氰基苯基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺；乙氧基-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]甲酰胺；N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]異噁唑-5-基甲酰胺；4-(二甲基氨基)-N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丁酰胺；N-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]-3-噻吩基甲酰胺；{2-氟-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺；2-{[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯腈；[2-氟-2-(4-甲氧基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺；{2-[4-(3，5-二氟苯基)苯基]-2-氟丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺；[(二甲基氨基)磺酰基][2-氟-2-(4-碘苯基)丙基]胺；4-[4-(2-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-1-氟異丙基)苯基]苯腈；{2-[4-(3-氨基苯基)苯基]-2-氟丙基}[(二甲基氨基)磺?；鵠胺；[(二甲基氨基)磺?；鵠[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基]胺；[(二甲基氨基)磺酰基]{2-氟-2-[4-(3-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}苯基)苯基]丙基}胺；4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯磺酰胺；N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-異丁酰胺；N-(2-{3-氟-4’-[1-氟-1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-甲磺酰氨基)-乙基)-聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺；N-{2-(2-氟-2-[3’-氟-4’-(2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基)-聯(lián)苯-4-基]丙基}-2-丙磺酰胺；N-(2-{3’-氟-4’-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)-乙基]-聯(lián)苯-4-基}-2-羥基-丙基)-2-丙磺酰胺；N-{2-氟-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯基]-丙基)-2-丙磺酰胺；(+)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺；(-)-[2-氟-2-(4-碘苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺；[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(對映異構(gòu)體1)；[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(對映異構(gòu)體2)；{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(對映異構(gòu)體1)；及{4-[4-(1-氟-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}-N-甲基甲酰胺(對映異構(gòu)體2)；及其可藥用鹽。
16.下式的化合物或其可藥用鹽 其中R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1表示取代的芳基。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中取代的芳基是取代的苯基。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中取代的苯基是被如下基團取代鹵素；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；羥基(3-8C)環(huán)烷基；氧代(3-8C)環(huán)烷基；鹵代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整數(shù)，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氫、(1-10C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉代或(3-8C)環(huán)烷基而R10、R11、R12和R13各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；異噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；二氫噻吩基；二氫呋喃基；二氫噻喃基；二氫吡喃基；二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氫噻唑基；四氫噻吩基；四氫呋喃基；四氫噻喃基；四氫吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m基團，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基磺酰基氨基(1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中取代的苯基被式R14-(La)n-X2-(Lb)m的基團取代，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺?；被?1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中(La)n-X2-(Lb)m表示一條鍵、CONH或CH2O。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R14表示苯基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺?；被?1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
23.權(quán)利要求21所述的化合物，其中苯基被一個或兩個如下基團取代鹵素；硝基；氰基；(1-10C)烷基；鹵代(1-10C)烷基；和(CH2)zX3R15，其中z是0、1或2，X3表示O、NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基或(3-10C)鏈烯基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基。
24.權(quán)利要求21所述的化合物，其中苯基被一個或兩個如下基團取代氟；氯；氰基；(1-4C)烷基；三氟甲基；和(CH2)zX3R15，其中z是0或2，X3表示NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2，R15表示氫、(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基或鹵代(1-4C)烷基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-4C)烷基。
25.權(quán)利要求21所述的化合物，其中苯基被如下基團之一取代氟；氯；氰基；(1-4C)烷基；三氟甲基；和(CH2)zX3R15，其中z是0或2，X3表示NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2，R15表示氫、(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基或鹵代(1-4C)烷基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-4C)烷基。
26.下式的化合物或其可藥用鹽 其中Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)、含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)、或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；其條件是當(dāng)Ra是甲基時，R1不是4-溴苯基。
27.下式的化合物或其可藥用鹽； 其中R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1表示取代的芳基。
29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中被取代的芳基是被取代的苯基。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中取代的苯基是被如下基團取代鹵素；硝基；氰基；羥基亞氨基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；羥基(3-8C)環(huán)烷基；氧代(3-8C)環(huán)烷基；鹵代(1-10C)烷基；(CH2)yX1R9，其中y是0或1至4的整數(shù)，X1表示O、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13，R9表示氫、(1-10C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉代或(3-8C)環(huán)烷基而R10、R11、R12和R13各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R9和R10、R11、R12或R13與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團；N-(1-4C)烷基哌嗪基；N-苯基(1-4C)烷基哌嗪基；噻吩基；呋喃基；噁唑基；異噁唑基；吡唑基；咪唑基；噻唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；二氫噻吩基；二氫呋喃基；二氫噻喃基；二氫吡喃基；二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二氫噻唑基；(1-4C)烷氧基羰基二甲基-二氫噻唑基；四氫噻吩基；四氫呋喃基；四氫噻喃基；四氫吡喃基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并咪唑基；和式R14-(La)n-X2-(Lb)m基團，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰基氨基(1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其中取代的苯基是被式R14-(La)n-X2-(Lb)m的基團取代，其中X2表示一條鍵、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCONH、OCH2CONH或CH＝CH，La和Lb各表示(1-4C)亞烷基，n和m之一是0或1，而另一個是0，而R14表示苯基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰基氨基(1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
32.權(quán)利要求31所述的化合物，其中(La)n-X2-(Lb)m表示一條鍵、CONH或CH2O。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R14表示苯基，其未被取代或被一個或兩個如下基團取代鹵原子；硝基；氰基；(1-10C)烷基；(2-10C)鏈烯基；(2-10C)鏈炔基；(3-8C)環(huán)烷基；4-(1，1-二氧代四氫-1，2-噻嗪基)；鹵代(1-10C)烷基；氰基(2-10C)鏈烯基；苯基；及(CH2)zX3R15，其中z是0或1至4的整數(shù)，X3表示O、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基、(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰氨基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷氧羰基)(1-4C)烷基磺酰基氨基(1-4C)烷基、(3-10C)鏈烯基、(3-10C)鏈炔基、(3-8C)環(huán)烷基、樟腦基或芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或兩個鹵原子、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基和(1-4C)烷氧基取代，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基，或R15和R16、R17、R18或R19與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基團。
34.權(quán)利要求32所述的化合物，其中苯基被一個或兩個如下基團取代鹵素；硝基；氰基；(1-10C)烷基；鹵代(1-10C)烷基；和(CH2)zX3R15，其中z是0、1或2，X3表示O、NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、NHSO2NR17、OCONR19或NR19COO，R15表示氫、(1-10C)烷基、苯基(1-4C)烷基、鹵代(1-10C)烷基或(3-10C)鏈烯基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-10C)烷基。
35.權(quán)利要求32所述的化合物，其中苯基被一個或兩個如下基團取代氟；氯；氰基；(1-4C)烷基；三氟甲基；和(CH2)zX3R15，其中z是0或2，X3表示NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2，R15表示氫、(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基或鹵代(1-4C)烷基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-4C)烷基。
36.權(quán)利要求32所述的化合物，其中苯基被如下基團之一取代氟；氯；氰基；(1-4C)烷基；三氟甲基；和(CH2)zX3R15，其中z是0或2，X3表示NR16、CO、COO、CONR17、NR18CO、NHSO2，R15表示氫、(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基或鹵代(1-4C)烷基，而R16、R17、R18和R19各自獨立地表示氫或(1-4C)烷基。
37.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1選自如下 和
38.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
39.一種增強患者谷氨酸受體功能的方法，該方法包含給所述患者施用有效量的下式的化合物或其可藥用鹽 其中A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)、含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或者未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)氟烷基、(1-6C)氯烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或當(dāng)A表示SO2時，其是式R3R4N的基團，其中R3和R4各自獨立地表示(1-4C)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、六氫吖庚因基或八氫吖辛因基。
40.一種治療患者的識別紊亂；神經(jīng)變性疾?。慌c年齡有關(guān)的癡呆；年齡引起的記憶力損害；運動紊亂；藥物引起狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)；抑郁；注意力缺乏疾??；注意力缺乏機能亢進疾??；精神??；與精神病有關(guān)的識別缺乏；或藥物引起的精神病的方法，該方法包含給需要的患者施用有效量的下式的化合物或其可藥用鹽； 其中A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)、含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或者未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)氟烷基、(1-6C)氯烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或當(dāng)A表示SO2時，其是式R3R4N的基團，其中R3和R4各自獨立地表示(1-4C)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、六氫吖庚因基或八氫吖辛因基。
41.一種改善患者記憶力或?qū)W習(xí)能力的方法，該方法包含給需要的患者施用有效量的下式的化合物或其可藥用鹽 其中A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)環(huán)烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)飽和碳環(huán)、含選自硫或氧的雜原子的(3-8C)飽和碳環(huán)或含一個雙鍵的(5-8C)碳環(huán)；R1表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、或者未被取代或被取代的(5-8C)環(huán)烷基；R2表示(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)氟烷基、(1-6C)氯烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、未被取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代的苯基，或當(dāng)A表示SO2時，其是式R3R4N的基團，其中R3和R4各自獨立地表示(1-4C)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、六氫吖庚因基或八氫吖辛因基。
42.用作藥物的權(quán)利要求1至25任一項的化合物或其可藥用鹽。
43.權(quán)利要求1至25任一項的化合物或其可藥用鹽在制備增強谷氨酸受體功能的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求1至25任一項的化合物或其可藥用鹽在制備治療患者的如下疾病的藥物中的用途識別紊亂；神經(jīng)變性疾??；與年齡有關(guān)的癡呆；年齡引起的記憶力損害；運動紊亂；藥物引起狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)；抑郁；注意力缺乏疾?。蛔⒁饬θ狈C能亢進疾??；精神??；與精神病有關(guān)的識別缺乏；或藥物引起的精神病。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些單氟代烷基衍生物,其用于增強哺乳動物谷氨酸受體功能,并因此可用于治療多種病癥,如精神病和神經(jīng)病。
文檔編號C07D213/38GK1349497SQ00806998
公開日2002年5月15日 申請日期2000年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月30日
發(fā)明者D·M·本德, B·E·坎特雷爾, A·H·弗雷, W·D·瓊斯, W·D·米勒, D·米切爾, R·L·西蒙, H·扎林馬耶, D·M·齊默曼 申請人:伊萊利利公司