專利名稱：藥物吸入裝置及其部件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物吸入裝置和這種裝置的部件，以及制造這種裝置和部件的方法。
背景技術(shù)：
藥物吸入裝置廣泛地用于藥物的遞送，包括壓力型吸入器，如定量壓力型吸入器 (MDI)和干粉吸入器(DPI)。藥物吸入裝置通常包括多個硬件部件(就MDI來說，可以包括例如墊圈密封件；定 量閥(包括它們的單個部件，如套管、閥體、閥桿、槽、彈簧護套(springs retaining cups) 和密封件)；容器；和啟動器)以及許多內(nèi)表面，這些內(nèi)表面可在藥物制劑的儲存期間與之 相接觸，或者在藥物制劑的輸送期間與之相接觸。人們發(fā)現(xiàn)，對特定部件理想的材料就其表 面特性(例如表面能和/或其與藥物制劑的相互作用)來說往往并不是合適的。例如，通 常用于MDI的表面能相對較高的材料(例如用于閥桿的乙縮醛聚合物或用于容器的深拉不 銹鋼或鋁)可導致懸浮制劑中的藥物粒子不可逆地粘附于相應(yīng)部件的表面，這就隨之而來 地對藥物遞送的均勻性產(chǎn)生影響。類似的影響也可見于DPI。部件與藥物制劑之間的潛在 不良相互作用的其它例子可以包括藥物劣化的增加、藥物的吸附或制劑組分的滲透或塑料 材料中的化學物質(zhì)的浸出。對于DPI，周圍水的滲透和吸附往往造成問題。另外對于某些部 件(例如定量閥和/或其單個部件)來說，使用表面能相對較高的材料可能對藥物吸入裝 置的活動部件的操作具有不良的影響。已經(jīng)建議對定量吸入器的特定部件或表面使用各種涂層，參見例如EP 642 992、 WO 96/32099、WO 96/32150-1、WO 96/32345、W099/42154、WO 02/47829、W003/024623、WO 02/30498、WO 01/64273、WO 91/64274-5、WO 01/64524 和 WO 03/006181。

發(fā)明內(nèi)容
雖然已經(jīng)建議了若干不同的涂層，但一直期望藥物吸入裝置及其部件能具有所需 的表面性能(例如低表面能)，同時設(shè)置在所述裝置及部件上的涂層體系具有理想的結(jié)構(gòu) 完整性(例如粘附性、耐久性、穩(wěn)固性和/或在裝置的使用期限內(nèi)的耐變質(zhì)性)，還需要提供 這種藥物吸入裝置及部件的方法。本發(fā)明的各方面提供制作藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件的方法，所述方法 包括在離子轟擊條件下通過等離子體沉積，分別在藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件的 至少一部分表面上形成非金屬涂層的步驟。本發(fā)明另外的方面包括根據(jù)前述方法制成的裝置和部件，以及藥物吸入裝置或 藥物吸入裝置的部件，所述藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件包括分別等離子體沉積在 所述裝置或所述部件的至少一部分表面上的非金屬涂層，所述涂層是在離子轟擊條件下等 離子體沉積的。施加這種在離子轟擊條件下等離子體沉積的非金屬涂層可有利地在所述裝置和 部件的表面上提供具有理想的結(jié)構(gòu)完整性和/或抗?jié)B透特性的系統(tǒng)。這種涂層有利的是還可以具有低表面能。通過其中非金屬涂層基本上不含(更有利的是不含)氟的某些有利的實施方案可 進一步增強這種所需的結(jié)構(gòu)完整性。作為另外的選擇或除此之外，在某些有利的實施方案 中，結(jié)構(gòu)完整性和/或抗?jié)B透特性可以得到進一步的強化，在這種有利的實施方案中，非金 屬涂層包含硅、氧和氫，更有利的是這種涂層包含碳、硅、氧和氫。對于這些有利的實施方案 來說，有利的是硅與氧之比小于2。本發(fā)明的其它方面包括藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，其分別在所述裝 置或部件的至少一部分表面上包含鉆石樣玻璃涂層。這種藥物吸入裝置及部件(特別是包 括這種部件的藥物吸入裝置)意料不到地顯示出所需的表面性能，同時具有非常有利的結(jié) 構(gòu)完整性。由于本文中所述的非金屬涂層(包括例如鉆石樣玻璃涂層)具有理想的性能，因 此它們可特別有利地單獨用作藥物吸入裝置或其部件上的涂層，或者用作在其上施加包含 至少部分氟化的化合物的組合物的涂層，所述至少部分氟化的化合物包含至少一個官能團。本發(fā)明另外的方面包括藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，包括分別在所述 裝置或所述部件的至少一部分表面上的非金屬涂層以及與所述非金屬涂層鍵合的含氟涂 層，其中非金屬涂層是在離子轟擊的條件下沉積的等離子體沉積涂層，且其中含氟涂層包 含至少部分氟化的化合物，所述至少部分氟化的化合物包含至少一個與非金屬涂層共有至 少一個共價鍵的官能團。施加如本文中所述與至少部分氟化的化合物共價鍵合的這種非金 屬涂層能提供所需的表面性能(例如低表面能)，同時使設(shè)置在所述裝置及部件表面上的 體系具有所需的結(jié)構(gòu)完整性。從屬權(quán)利要求進一步解釋了本發(fā)明的實施方案。對于本發(fā)明來說，也可以通過下列各項表征其方法或裝置形式的不同組合1. 一種制作藥物吸入裝置的方法，包括在離子轟擊條件下通過等離子體沉積在所 述裝置的至少一部分表面上形成非金屬涂層的步驟。2. 一種制作藥物吸入裝置的部件的方法，包括在離子轟擊條件下通過等離子體沉 積在所述部件的至少一部分表面上形成非金屬涂層的步驟。3.根據(jù)第1項或第2項所述的方法，其中所述非金屬涂層基本上不含氟，特別是不含風。4.根據(jù)第1至3中任一項所述的方法，其中在形成非金屬涂層之前，根據(jù)具體情 況，使裝置或部件的所述表面暴露于氧或氬等離子體，特別是暴露于氧等離子體，更具體的 是在離子轟擊的條件下暴露于氧等離子體。5.根據(jù)第1至4中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層基本上不含氮，特別是 不含氮。6.根據(jù)第1至5中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層基本上不含硫，特別是 不含硫。7.根據(jù)第1至6中任一項所述的方法，其中非金屬涂層含硅、氧和氫。8.根據(jù)第7項所述的方法，其中形成含硅、氧和氫的非金屬涂層包括電離含有機 硅或硅烷至少之一的氣體。
9.根據(jù)第8項所述的方法，其中所述氣體含有機硅。10.根據(jù)第9項所述的方法，其中所述有機硅選自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三甲 氧基硅烷、三乙氧基甲硅烷、四甲基硅烷、四乙基硅烷、四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、六甲 基環(huán)三硅氧烷、四甲基環(huán)四硅氧烷、四乙基環(huán)四硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、六甲基二硅氧 烷、雙三甲基甲硅烷基甲烷以及它們的混合物。11.根據(jù)第10項所述的方法，其中所述有機硅選自三甲基硅烷、三乙基硅烷、四甲 基硅烷、四乙基硅烷、雙三甲基甲硅烷基甲烷以及它們的混合物。12.根據(jù)第11項所述的方法，其中所述有機硅是四甲基硅烷。13.根據(jù)第8項所述的方法，其中所述氣體包含硅烷，特別是選自SiH4 (甲硅烷)、 Si2H6(乙硅烷)以及它們的混合物的硅烷。14.根據(jù)第8至13中任一項所述的方法，其中所述氣體還包含氧。15.根據(jù)第7至14中任一項所述的方法，其中非金屬涂層還含碳。16.根據(jù)第15項所述的方法，其中非金屬涂層是鉆石樣玻璃，不算氫計，其含有至 少約20原子％的碳和至少約30原子％的硅+氧。17.根據(jù)第16項所述的方法，其中不算氫計，鉆石樣玻璃含有至少約25原子％的 碳、約15至約50原子％的硅和約15至約50原子％的氧。18.根據(jù)第17項所述的方法，其中不算氫計，鉆石樣玻璃含約30至約60原子％的 碳、約20至約45原子％的硅和約20至約45原子％的氧。19.根據(jù)第18項所述的方法，其中不算氫計，鉆石樣玻璃含約30至約50原子％的 碳、約25至約35原子％的硅和約25至約45原子％的氧。20.根據(jù)第19項所述的方法，其中不算氫計，鉆石樣玻璃含約30至約36原子％的 碳、約26至約32原子％的硅和約35至約41原子％的氧。21.根據(jù)第7至20中任一項所述的方法，其中非金屬涂層中的硅與氧之比小于2。22.根據(jù)第1至21中任一項所述的方法，其中根據(jù)具體情況，形成在裝置的所述表 面或裝置的部件的所述表面上的非金屬涂層與所述表面共價鍵合。23.根據(jù)第1至22中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層具有至少一種官能 團，其中或者是在所述形成步驟期間對非金屬涂層提供所述至少一種官能團，或者是在所 述形成步驟之后對形成的非金屬涂層進行處理，從而對非金屬涂層提供所述至少一種官能 團，且其中所述方法進一步包括下面的步驟對所述非金屬涂層的至少一部分表面施加包含具有至少一個官能團的至少部分 氟化的化合物的組合物；以及使至少部分氟化的化合物的至少一個官能團與非金屬涂層的至少一種官能團進 行反應(yīng)，從而形成共價鍵。24.根據(jù)第23項所述的方法，其中所述非金屬涂層的所述至少一種官能團具有活性氫。25.根據(jù)第24項所述的方法，其中所述非金屬涂層的具有活性氫的所述至少一種 官能團選自羥基(-0H)和羧基(-C00H)，特別是羥基(-0H)。26.根據(jù)第23至25中任一項所述的方法，其中非金屬涂層的所述至少一種官能團 是硅醇基(-Si-OH)。
27.根據(jù)第23至26中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層包含多種官能團。28.根據(jù)第23至27中任一項所述的方法，其中在施加包含具有至少一個官能團 的至少部分氟化的化合物的組合物之前，使非金屬涂層暴露于氧等離子體或電暈中進行處 理，特別是暴露于氧等離子體中，更具體的是在離子轟擊的條件下暴露于氧等離子體中。29.根據(jù)第23至28中任一項所述的方法，其中至少部分氟化的化合物的所述至少 一個官能團具有可水解基團。30.根據(jù)第23至29中任一項所述的方法，其中所述至少部分氟化的化合物的所述 至少一個官能團是硅烷基團，特別是包含至少一個可水解基團的硅烷基團，更具體的是包 含至少兩個可水解基團，最具體的是三個可水解基團。31.根據(jù)第23至30中任一項所述的方法，其中所述至少部分氟化的化合物包含多 氟聚醚片段，特別是全氟化的多氟聚醚片段。32.根據(jù)第31中任一項所述的方法，其中所述至少部分氟化的化合物包含全氟化 的多氟聚醚片段，其中在全氟化的多氟聚醚片段的重復單元當中，按序排列的碳原子數(shù)至 多不過6個，具體地講是至多不過4個，更具體地講是至多不過3個，最具體地講是至多不 過2個。33.根據(jù)第23至32中任一項所述的方法，其中具有至少一個官能團的至少部分氟 化的化合物是多氟聚醚硅烷，具體地講是多官能多氟聚醚硅烷，更具體地講是雙官能多氟 聚醚硅烷。34.根據(jù)第33項所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的一個或多個多氟聚醚片段不通 過包含氮_硅鍵或硫_硅鍵的官能團與一個或多個官能化的硅烷基團連接。35.根據(jù)第33項或第34項所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的一個或多個多氟聚醚 片段通過包含碳_硅鍵的官能團與一個或多個官能化的硅烷基團連接。36.根據(jù)第35項所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的一個或多個多氟聚醚片段通 過一C(R) 2-Si官能團與一個或多個官能化的硅烷基團連接，其中R獨立地為氫或CV4烷基， 更具體地講為氫。37.根據(jù)第35項所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的多氟聚醚片段通過-(CR2) ,-C(R)2-Si官能團與官能化的硅烷基團連接，其中k是至少2，且其中R獨立地為氫或CV4 烷基，更具體為氫。38.根據(jù)第33至36中任一項所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的化學式為Ia Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3_x(Rla)Jy]z Ia其中Rf是單價或多價的多氟聚醚片段；Q是有機二價或三價連接基；每個R獨立地為氫或Cy烷基；每個Y獨立地為可水解基團；Rla是aC^烷基或苯基；χ 是 或 1 或 2 ；y是 1 或2;且ζ 是 1、2、3 或 4。
39.根據(jù)第38項所述的方法，其中多氟聚醚片段Rf包含選自-(CnF2nO)-、-(CF (Z) 0)-,-(CF(Z)CnF2nO)-,-(CnF2nCF(Z)0)-,-(CF2CF(Z)0)-以及它們的組合的全氟化重復單元； 其中n是1至6的整數(shù)，Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧 基，其中的每個可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且具有1至5個碳原子，對于含氧或氧取代的來 說具有最多4個氧原子，且其中對于包含Z的重復單元來說，按序排列的碳原子數(shù)至多不過 6個。40.根據(jù)第39項所述的方法，其中η是1至4的整數(shù)，其中對于包含Z的重復單元 來說，按序排列的碳原子數(shù)至多不過4個，特別是其中η是1至3的整數(shù)，且其中對于包含 Z的重復單元來說，按序排列的碳原子數(shù)至多不過3個。41.根據(jù)第39項或第40項所述的方法，其中多氟聚醚片段&包含選自 (CnF2nO) -、- (CF (Z) 0)-及其組合的全氟化重復單元；其中η是1或2，且Z是-CF3基團。42.根據(jù)第38至40中任一項所述的方法，其中ζ是1，Rf選自C3F7O (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3)-、CF3O (C2F4O)pCF2-, C3F7O (CF (CF3) CF2O) PCF2CF2-、C3F7O (CF2CF2CF2O) pCF2CF2-、 C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF(CF3)-和 CF3O (CF2CF(CF3)O)p (CF2O) X-、其中 X 是 CF2-, C2F4-, C3F6-, C4F8，-且其中ρ的平均值是3至50。43.根據(jù)第38至40中任一項所述的方法，其中ζ是2，Rf選自-CF2O(CF2O) m (C2F4O) PCF2-、-CF (CF3) 0 (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3) -、-CF2O (C2F4O) PCF2-、- (CF2) 30 (C4F8O) p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))p0-CtF2t_0(CF(CF3)CF2O)PCF(CF3)-，其中 t 是 2、3 或 4，且 其中 m 是 1 至 50，ρ 是 3 至 40，特別是其中 Rf 選自-CF2O (CF2O)m (C2F4O)PCF2-、-CF2O(C2F4O) PCF2-、和-CF (CF3) - (OCF2CF (CF3)) p0_ (CtF2t) -0 (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3) _，其中1是2、3或4， 且其中m+p或p+p或ρ的平均值是約4至約24。44.根據(jù)第38至42中任一項所述的方法，其中Q選自-C(O)N(R)-(CH2) k-、-S (0) 2N (R) - (CH2) k-、- (CH2) k-、-CH2O- (CH2) k-、-C (0) S- (CH2) k-、-CH2OC (0) N (R) - (CH2) k-， 且
—ch2och2chch2oc(o)nh(ch2)3—
I
oc(o)nh(ch2)3-其中R是氫或CV4烷基，k是2至約25，特別是其中Q選自-C(O)N(R) (CH2) 2-、-0C (0) N(R) (CH2) 2_、-CH2O (CH2) 2_ 或-CH2-OC (0) N(R) - (CH2) 2_，其中 R 是氫或 Ch 烷 基，且y是1。45.根據(jù)第36至44中任一項所述的方法，其中R是氫。46.根據(jù)第38至45中任一項所述的方法，其中χ是0。47.根據(jù)第29項或第30項或第38至46中任一項所述的方法，其中每個可水解基 團獨立地選自氫、鹵素、烷氧基、酰氧基、聚亞烷氧基和芳氧基，特別是其中每個可水解基團 獨立地選自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亞烷氧基。48.根據(jù)第47項所述的方法，其中每個可水解基團獨立地為烷氧基，特別是烷氧 基-OR'，其中每個R'獨立地為Cp6烷基，更具體地為Cy烷基。49.根據(jù)第38至41中任一項或第43至48中任一項所述的方法，其中Rf 是-CF2O (CF2O) m (C2F4O) pCF2-，并且 Q-C (R) 2_Si (Y ‘ ) 3_x (Rla) x 是 C (0) NH (CH2) 3Si (OR ‘ ) 3，其
8中R'是甲基或乙基，且其中m是1至50，并且ρ是3至40，具體地講是其中m+p或p+p或 P的平均值是約4至約24，更具體地講是，其中m和ρ各為約9至12。50.根據(jù)第31至49中任一項所述的方法，其中多氟聚醚片段的重均分子量為約 1000或更高，具體地講是約1800或更高。51.根據(jù)第33至50中任一項所述的方法，其中對于具有重均分子量小于750的多 氟聚醚片段的多氟聚醚硅烷來說，其量不超過多氟聚醚硅烷總量的10重量％，具體地講是 不超過多氟聚醚硅烷總量的5重量％，更具體地講是不超過多氟聚醚硅烷總量的1重量％， 最具體地講為多氟聚醚硅烷總量的0重量％。52.根據(jù)第23至51中任一項所述的方法，其中包含具有至少一個官能團的至少 部分氟化的化合物的組合物還包含有機溶劑，特別是為氟化的溶劑和/或低級醇的有機溶 劑。53.根據(jù)第52項所述的方法，其中包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化 合物的組合物還包含酸。54.根據(jù)第23至53中任一項所述的方法，其中包含具有至少一個官能團的至少部 分氟化的化合物的組合物還包含水。55.根據(jù)第23至54中任一項所述的方法，其中包含具有至少一個官能團的至少部 分氟化的化合物的組合物還包含非氟化的交聯(lián)劑，具體地講是下述的非氟化的交聯(lián)劑，其 包含一種或多種非氟化化合物，而每種化合物的每一分子具有至少兩個可水解基團。56.根據(jù)第55項所述的方法，其中所述非氟化的化合物是根據(jù)式II的化合物Si(Y2)4^g(R5)g II其中R5表示不可水解的基團；Y2表示可水解基團；和g 是 0、1 或 2。57.根據(jù)第55項或第56項所述的方法，其中所述交聯(lián)劑包含選自四甲氧基硅烷、 四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、 十八烷基三乙氧基硅烷、縮水甘油氧丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙 基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯的化合物以及它們的混合物。58.根據(jù)第23至57中任一項所述的方法，其中通過噴涂、浸漬、滾動、刷涂、攤涂、 旋涂或流涂來施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物，具體地講 是通過噴涂或浸漬來進行施加。59.根據(jù)第23至58中任一項所述的方法，其中在施加組合物之后，所述方法還包 括固化步驟，特別是在約40°C至約300°C的高溫范圍內(nèi)固化的步驟。60.根據(jù)第1至22中任一項所述的方法，其中所述方法沒有施加含氟外涂層到非 金屬涂層的表面之上的步驟，特別是沒有施加外涂層到非金屬涂層的表面之上的步驟。61.根據(jù)第1至60中任一項所述的方法，其中根據(jù)具體情況，裝置的所述表面或裝 置的部件的所述表面是在由藥物吸入裝置儲存或輸送期間與或?qū)c藥物或藥物制劑相 接觸的表面。62.根據(jù)第1至61中任一項所述的方法，其中根據(jù)具體情況，裝置的所述表面或裝 置的部件的所述表面是與裝置的活動部件相接觸的表面或者是裝置的活動部件的表面。
63.根據(jù)第1至62中任一項所述的方法，其中藥物吸入裝置是定量吸入器或干粉 吸入器。64.根據(jù)第1項或根據(jù)直接或間接從屬于第1項的第3至63中任一項所述制成的 藥物吸入裝置。65.根據(jù)第2項或根據(jù)直接或間接從屬于第2項的第3至63中任一項所述制成的 藥物吸入裝置的部件。66. 一種藥物吸入裝置，包括等離子體沉積在所述裝置的至少一部分表面上的非 金屬涂層，所述涂層是在離子轟擊條件下等離子體沉積的。67. 一種藥物吸入裝置的部件，包括等離子體沉積在所述部件的至少一部分表面 上的非金屬涂層，所述涂層是在離子轟擊條件下等離子體沉積的。68.根據(jù)第66項所述的裝置或根據(jù)第67項所述的部件，其中所述非金屬涂層基本 上不含氟，特別是不含氟。69.根據(jù)第66項或從屬于第66項的第68項所述的裝置或者根據(jù)第67項或從屬 于第67項的第68項所述的部件，其中非金屬涂層分別與所述裝置或所述部件的至少一部 分表面共價鍵合。70.根據(jù)第66項或直接或間接從屬于第66項的第68_69中任一項所述的裝置，或 者根據(jù)第67項或直接或間接從屬于第67項的第68-69中任一項所述的部件，其中非金屬 涂層基本上不含氮和/或硫，特別是不含氮和/或硫。71.根據(jù)第66項或直接或間接從屬于第66項的第68至70中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至70中任一項所述的部件，其中非 金屬涂層包含硅、氧和氫。72.根據(jù)直接或間接從屬于第66項的第71項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第67項的第71項所述的部件，其中非金屬涂層還包含碳。73.根據(jù)直接或間接從屬于第66項的第71項或第72項所述的裝置，或者根據(jù)直 接或間接從屬于第67項的第71項或第72項所述的部件，其中非金屬涂層中的硅與氧之比 小于2。74.根據(jù)第66項或直接或間接從屬于第66項的第68至73中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至73中任一項所述的部件，其中采 用納米硬度計測定的非金屬涂層的微硬度是至少lGPa。75.根據(jù)第66項或直接或間接從屬于第66項的第68至74中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至74中任一項所述的部件，其中采 用納米硬度計測定的非金屬涂層的微彈性模量是至少llGPa。76.根據(jù)第66項或直接或間接從屬于第66項的第68至75中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至75中任一項所述的部件，其中所 述裝置或部件分別在所述非金屬涂層上沒有含氟外涂層，特別是在所述非金屬涂層上沒有 外涂層。77. 一種藥物吸入裝置，其包含在所述裝置的至少一部分表面上的鉆石樣玻璃涂層。78. 一種藥物吸入裝置的部件，其包含在所述部件的至少一部分表面上的鉆石樣玻璃涂層。79.根據(jù)第77項所述的裝置，或根據(jù)第78項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻 璃涂層含至少約20原子％的碳和至少約30原子％的硅+氧。80.根據(jù)從屬于第77項的第79項所述的裝置，或根據(jù)從屬于第78項的第79項所 述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含至少約25原子％的碳、約15至約50原子％的 硅和約15至約50原子％的氧。81.根據(jù)直接或間接從屬于第77項的第80項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第78項的第80項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約60原子％ 的碳、約20至約45原子％的硅和約20至約45原子％的氧。82.根據(jù)直接或間接從屬于第77項的第81項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第78項的第81項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約50原子％ 的碳、約25至約35原子％的硅和約25至約45原子％的氧。83.根據(jù)直接或間接從屬于第77項的第82項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第78項的第82項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約36原子％ 的碳、約26至約32原子％的硅和約35至約41原子％的氧。84.根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至83中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第78項或根據(jù)直接或間接從屬于第78項的第78至83中任一項所述的部件，其 中鉆石樣玻璃涂層中的硅與氧之比小于2。85.根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至84中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第78至84中任一項所述的部件，其中所 述鉆石樣玻璃涂層基本上不含氟，特別是不含氟。86.根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至85中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第78至85中任一項所述的部件，其中采 用納米硬度計測定的非金屬涂層的微硬度是至少lGPa。87.根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至86中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第78至86中任一項所述的部件，其中采 用納米硬度計測定的非金屬涂層的微彈性模量是至少llGPa。88.根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至87中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第78至87中任一項所述的部件，其中所 述裝置或部件分別在所述鉆石樣玻璃涂層上沒有含氟外涂層，特別是在所述鉆石樣玻璃涂 層上沒有外涂層。89. 一種藥物吸入裝置，包括在所述裝置的至少一部分表面上的非金屬涂層和與 所述非金屬涂層鍵合的含氟涂層，其中所述非金屬涂層是在離子轟擊的條件下沉積的等離 子體沉積涂層，且其中所述的含氟涂層包含至少部分氟化的化合物，所述至少部分氟化的 化合物包含至少一個與非金屬涂層共有至少一個共價鍵的官能團。90. 一種藥物吸入裝置的部件，包括在所述部件的至少一部分表面上的非金屬涂 層和與所述非金屬涂層鍵合的含氟涂層，其中所述非金屬涂層是在離子轟擊的條件下沉積 的等離子體沉積涂層，且其中所述的含氟涂層包含至少部分氟化的化合物，所述至少部分 氟化的化合物包含至少一個與非金屬涂層共有至少一個共價鍵的官能團。
91.根據(jù)第89項所述的裝置或根據(jù)第90項所述的部件，其中所述非金屬涂層基本 上不含氟，更具體的是不含氟。92.根據(jù)第89項或從屬于第89項的第91項所述的裝置或者根據(jù)第90項或從屬 于第90項的第91項所述的部件，其中所述含氟涂層通過多種共價鍵與所述非金屬涂層共 價鍵合。93.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91_92中任一項所述的裝置或 者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91-92中任一項所述的部件，其中所述含 氟涂層通過包括O-Si基團中的鍵、特別是Si-O-Si基團中的鍵在內(nèi)的多種共價鍵與所述非 金屬涂層共價鍵合。94.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至93中任一項所述的裝置 或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至93中任一項所述的部件，其中非 金屬涂層包含硅和氧。95.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第94項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第90項的第94項所述的部件，其中非金屬涂層還包含碳。96.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第94項或第95項所述的裝置，或者根據(jù)直 接或間接從屬于第90項的第94項或第95項所述的部件，其中非金屬涂層中的硅與氧之比 小于2。97.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至96中任一項所述的裝置 或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至96中任一項所述的部件，其中非 金屬涂層分別與所述裝置或所述部件的至少一部分表面共價鍵合。98.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至97中任一項所述的裝置 或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至97中任一項所述的部件，其中所 述非金屬涂層是鉆石樣玻璃涂層。99.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第98項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從 屬于第90項的第98項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含至少約20原子％的 碳和至少約30原子％的硅+氧。100.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第99項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第99項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含至少約25原子％ 的碳、約15至約50原子％的硅和約15至約50原子％的氧。101.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第100項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第100項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約60原 子％的碳、約20至約45原子％的硅和約20至約45原子％的氧。102.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第101項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第101項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約50原 子％的碳、約25至約35原子％的硅和約25至約45原子％的氧。103.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第102項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第102項所述的部件，其中不算氫計，鉆石樣玻璃涂層含約30至約36原 子％的碳、約26至約32原子％的硅和約35至約41原子％的氧。104.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至103中任一項所述的裝
12置或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至103中任一項所述的部件，其中 至少部分氟化的化合物的至少一個官能團是硅烷基團。105.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至104中任一項所述的裝 置或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至104中任一項所述的部件，其中 至少部分氟化的化合物包含多氟聚醚片段，特別是全氟化的多氟聚醚片段。106.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至105中任一項所述的裝 置或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至105中任一項所述的部件，其中 至少部分氟化的化合物包含全氟化的多氟聚醚片段，其中在全氟化的多氟聚醚片段的重復 單元當中，按序排列的碳原子數(shù)至多不過6個，特別是至多不過4個，更具體的是至多不過 3個，最具體的是至多不過2個。107.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至106中任一項所述的裝 置或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至106中任一項所述的部件，其中 具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷，特別是多官能多氟聚醚硅 烷，更具體的是雙官能多氟聚醚硅烷。108.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第107項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第107項所述的部件，其中一個或多個多氟聚醚片段不通過包含氮-硅鍵 或硫_硅鍵的官能團與一個或多個硅烷基團連接。109.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第107項或第108項所述的裝置，或者根據(jù) 直接或間接從屬于第90項的第107項或第108項所述的部件，其中多氟聚醚片段通過包含 碳-硅鍵的官能團與硅烷基團連接，特別是通過-C (R)2-Si官能團連接，其中R獨立地為氫 或CV4烷基，更具體的是通過-(CR2) k-C (R) 2-Si官能團連接，其中k是至少2，且其中R獨立 地為氫或Cy烷基。110.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第107項或第108項所述的裝置，或者根 據(jù)直接或間接從屬于第90項的第107項或第108項所述的部件，其中含氟涂層是包含下式 Ib的多氟聚醚硅烷單元的含多氟聚醚涂層Rf[Q-[C(R)2-Si(0-)3_x(Rla)Jy]z Ib式Ib單元與非金屬涂層共有至少一種共價鍵；和其中Rf是單價或多價的多氟聚醚片段；Q是有機二價或三價連接基；每個R獨立地為氫或Ch烷基；Rla是aCi_8烷基或苯基；χ是0或 1 或2;y是 1 或2;且ζ 是 1、2、3 或 4。111.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間 接從屬于第90項的第110項所述的部件，其中與非金屬涂層共有的至少一種共價鍵是與 Si(0-)3_x中的氧原子鍵合的鍵。112.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110項或第111項所述的裝置，或者根據(jù)
13直接或間接從屬于第90項的第110項或第111項所述的部件，其中多氟聚醚片段Rf包含選 自-(CnF2nO) -、- (CF (Z) 0) -、- (CF (Z) CnF2nO) -、- (CnF2nCF (Z) 0) -、- (CF2CF (Z) 0)-以及它們的 組合的全氟化重復單元；其中η是1至6的整數(shù)，Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧 基或氧取代的全氟烷氧基，其中的每個可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且具有1至5個碳原子， 對于含氧或氧取代的來說具有最多4個氧原子，且其中對于包含Z的重復單元來說，按序排 列的碳原子數(shù)至多不過6個。113.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第112項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第112項所述的部件，其中η是1至4的整數(shù)，且其中對于包含Z的重復 單元來說，按序排列的碳原子數(shù)至多不過4個。114.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第113項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間 接從屬于第90項的第113項所述的部件，其中η是1至3的整數(shù)，且其中對于包含Z的 重復單元來說，按序排列的碳原子數(shù)至多不過3個，更具體地講是多氟聚醚片段Rf包含選 自-(CnF2nO)-,-(CF (Z) 0)-以及它們的組合的全氟化重復單元；其中η是1或2，且Z是-CF3 基團。115.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110至113中任一項所述的裝置， 或者根據(jù)直接或間接從屬于第90項的第110至113中任一項所述的部件，其中ζ是 1, Rf 選自 C3F7O (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3) -、CF3O (C2F4O) PCF2-、C3F7O (CF (CF3) CF2O) PCF2CF2-、 C3F7O (CF2CF2CF2O) PCF2CF2-、C3F7O (CF2CF2CF2O) PCF (CF3)-和 CF3O (CF2CF (CF3) 0) p (CF2O) X-，其中 X是CF2-, C2F4-, C3F6-、C4F8，-且其中ρ的平均值是3至50。116.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110至113中任一項所述的裝置，或者 根據(jù)直接或間接從屬于第75項的第110至113中任一項所述的部件，其中ζ是2，Rf選 自-CF2O (CF2O) m (C2F4O) pCF2-、-CF (CF3) 0 (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3) ~CF (CF3) - (OCF2CF (CF3)) p0-CtF2t-0(CF(CF3) CF2O)PCF(CF3) -、-CF2O(C2F4O)PCF2-、-(CF2) 30(C4F8O)p(CF2) 3_，其中 t 是 2、 3或4，且其中m是1至50，ρ是3至40。117.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第116項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接 從屬于第90項的第116項所述的部件，其中Rf選自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)PCF2-、-CF2O(C2F4O) pCF2-和-CF (CF3) “ (OCF2CF (CF3)) p0_ (CtF2t) -0 (CF (CF3) CF2O) PCF (CF3) _，其中1是2、3或4，且 其中m+p或p+p或ρ的平均值是約4至約24。118.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110至117中任一項所述的裝置，或者 根據(jù)直接或間接從屬于第90項的第110至117中任一項所述的部件，其中Q選自-C(O) N(R)-(CH2)k-, -S (O)2N (R)-(CH2) k-、-(CH2)k-, -CH2O-(CH2) k-、-C(O) S- (CH2)k-, -CH2OC(O) N(R)-(CH2)k-和， 其中R是氫或Ch烷基，且k是2至約25。119.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第118項所述的裝置，或者根據(jù)直接或 間接從屬于第90項的第118項所述的部件，其中Q選自-C(O)N(R) (CH2)2-, -OC(O)N(R) (CH2) 2_、-CH2O (CH2) 2-或-CH2-OC (0) N(R) - (CH2) 2_，其中 R 是氫或 Ch 烷基，且 y 是 1。
120.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第109至119中任一項所述的裝置，或者根 據(jù)直接或間接從屬于第90項的第109至119中任一項所述的部件，其中R是氫。121.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110至120中任一項所述的裝置，或者根 據(jù)直接或間接從屬于第90項的第110至120中任一項所述的部件，其中χ是0。122.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第110至114中任一項或第116至121中任 一項所述的裝置，或者根據(jù)直接或間接從屬于第90項的第110至114中任一項或第116至 121 中任一項所述的部件，其中 Rf 是-CF2O (CF2O) ffl (C2F4O) PCF2-，并且 Q-C (R) 2_Si (0_) 3_x (Rla) x是C (0) NH(CH2) 3Si (0-) 3，且其中m是1至50，ρ是3至40，具體地講是其中m+p或p+p或 P的平均值是約4至約24，更具體地講是，其中m和ρ各為約9至12。123.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第105至122中任一項所述的裝置，或者根 據(jù)直接或間接從屬于第90項的第105至122中任一項所述的部件，其中多氟聚醚片段的重 均分子量為約1000或更高，具體地講是約1800或更高。124.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第105至123中任一項所述的裝置，或者根 據(jù)直接或間接從屬于第90項的第105至123中任一項所述的部件，其中多氟聚醚片段的重 均分子量為約6000或更少，具體地講是約4000或更少。125.根據(jù)直接或間接從屬于第89項的第107至124中任一項所述的裝置，或者 根據(jù)直接或間接從屬于第90項的第107至124中任一項所述的部件，其中對于具有重均分 子量小于750的多氟聚醚片段的多氟聚醚硅烷來說，其量不超過多氟聚醚硅烷總量的10重 量％，具體地講是不超過多氟聚醚硅烷總量的5重量％，更具體地講是不超過多氟聚醚硅 烷總量的1重量％，最具體地講為多氟聚醚硅烷總量的0重量％。126.根據(jù)第89項或直接或間接從屬于第89項的第91至125中任一項所述的裝 置，或者根據(jù)第90項或直接或間接從屬于第90項的第91至125中任一項所述的部件，其 中非金屬涂層基本上不含氮和/或硫，特別是不含氮和/或硫。127.根據(jù)第66至126中任一項所述的裝置或部件，其中根據(jù)具體情況，裝置的所 述表面或裝置的部件的所述表面是在儲存或由藥物吸入裝置輸送期間與或?qū)c藥物或 藥物制劑相接觸的表面。128.根據(jù)第66至127中任一項所述的裝置或部件，其中根據(jù)具體情況，裝置的所 述表面或裝置的部件的所述表面是與裝置的活動部件相接觸的表面或者是裝置的活動部 件的表面。129.根據(jù)第66至128中任一項所述的裝置或部件，其中所述藥物吸入裝置是定量 吸入器或干粉吸入器。130.根據(jù)第65項或第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至76中任一項 或根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第79至88中任一項或根據(jù)第90項或直接 或間接從屬于第90項的第91至126中任一項所述的部件，其中所述部件是定量吸入器的 部件，并且所述部件選自啟動器、噴霧容器、套管、閥體、閥桿和壓縮彈簧。131.根據(jù)第65項或第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至76中任一項 或根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第79至88中任一項或根據(jù)第90項或直接 或間接從屬于第90項的第91至126中任一項所述的部件，其中所述部件是干粉吸入器的 部件，并且所述部件選自粉末容器、用于開啟密封粉末容器的部件、至少部分地限定解聚室的部件、解聚系統(tǒng)的部件、至少部分地限定流動通道的部件、劑量輸送部件、至少部分地限 定混合室的部件、至少部分地限定啟動室的部件、接口管和鼻夾。132.根據(jù)第65項或第67項或直接或間接從屬于第67項的第68至76中任一項 或根據(jù)第78項或直接或間接從屬于第78項的第79至88中任一項或根據(jù)第90項或直接 或間接從屬于第90項的第91至126中任一項所述的部件，其中所述部件是用于藥物吸入 裝置的呼吸啟動裝置的部件、呼吸協(xié)調(diào)裝置的部件、間隔件、間隔件的部件或劑量計數(shù)器的 部件。133.根據(jù)第64項或第66項或直接或間接從屬于第66項的第68至76中任一項 或根據(jù)第77項或直接或間接從屬于第77項的第79至88中任一項或根據(jù)第89項或直接 或間接從屬于第89項的第91至126中任一項所述的裝置，其中所述裝置是定量吸入器，且 吸入器包含藥物噴霧制劑，所述藥物噴霧制劑包含藥物和HFA 134a和/或HFA 227。134.根據(jù)第133項所述的裝置，其中藥物噴霧制劑基本上不含乙醇，特別是不含 乙醇。135.根據(jù)第133項或第134項所述的裝置，其中藥物噴霧制劑基本上不含表面活 性劑，特別是不含表面活性劑。136.根據(jù)第133至135中任一項所述的裝置，其中藥物噴霧制劑包含分散在所述 制劑中的藥物。137.根據(jù)第133至136中任一項所述的裝置，其中藥物噴霧制劑藥劑包括選自舒 喘寧、特布他林、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、倍氯米松、氟尼縮松、布德松、莫米松、環(huán) 索奈德、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、甲哌噻庚酮、氮卓斯汀、麥角胺、環(huán)胞素、沙美特羅、氟替卡 松、福莫特羅、丙卡特羅、茚達特羅、TA2005、奧馬佐單抗、齊留通、胰島素、噴他脒、降鈣素、 亮丙立得、α -1-抗胰蛋白酶、干擾素、曲安西龍的藥物，以及它們的可藥用的鹽和酯及它們 的混合物。本發(fā)明的以上發(fā)明簡介并不旨在描述本發(fā)明的每個公開的實施方案或每種具體 實施方式。以下描述更具體地舉例說明示例性的實施方案。在本申請的若干處通過列舉實 例提供指導，這些實例可單獨地以及以不同組合的形式使用。在每種情況下，所列出的項目 只是作為代表性的組類，不應(yīng)解釋為排他性的項目。


現(xiàn)在參考附圖描述本發(fā)明，其中圖Ia表示本領(lǐng)域中已知的壓力型定量吸入器的示意截面圖，圖Ib表示所述吸入 器的一部分的放大圖。圖2至5表示在本領(lǐng)域中已知用于壓力型定量吸入器的其它定量閥的示意截面 圖。圖6和7各顯示適合于離子轟擊的條件下在基底(例如藥物吸入裝置的部件)的 至少一部分表面上等離子體沉積非金屬涂層的裝置截面示意圖。
具體實施例方式應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋本文中所述的本發(fā)明的具體的、合適的、可取的、有利
16的、優(yōu)勢的、優(yōu)選的各方面的所有組合。為了更好地理解本發(fā)明，以下將首先描述典型熟知的壓力型定量吸入器(圖1)以 及用于壓力型定量吸入器的若干已知的定量閥(圖2至5)。特別地，圖Ia顯示了一種定量 分配器(100)，更具體地講是一種吸入器，包括配有定量閥(10)(顯示的是其靜止位置)的 噴霧劑容器(1)。用于定量吸入器的噴霧劑容器通常由鋁或鋁合金制成。噴霧劑容器可以由其它材 料制成，如不銹鋼、玻璃、塑料和陶瓷。再看圖la，一般是通過通常設(shè)置成作為閥組件的一部分的帽箍或套管(11)(通常 由鋁或鋁合金制成)使閥固定到容器上。例示的閥是由美國明尼蘇達州圣保羅的3M公司 以商品名SPRAYMISER銷售的商品閥。如圖Ia所示，容器/閥分配器通常設(shè)有啟動器(5)， 包括合適的患者通口(6)，如接口管。為了對鼻腔給藥，通常將患者通口設(shè)置成合適的形式 (例如較小直徑的管，往往向上傾斜)以進行通過鼻部的輸送。啟動器通常由塑料制成，例 如聚丙烯或聚乙烯。由圖Ia可見，容器的內(nèi)壁(2)和位于容器內(nèi)的定量閥的一個或多個部 分的外壁限定出其中容納噴霧制劑(4)的制劑室(3)。根據(jù)具體的定量閥和/或灌裝系統(tǒng) 的情況，可以通過冷灌裝(其中將冷卻的制劑灌裝到容器內(nèi)，隨后把定量閥安裝到容器上) 或者通過壓力灌裝(其中把定量閥安裝到容器上，然后壓力灌裝制劑，使之通過閥進入到 容器內(nèi))的方式將噴霧制劑灌裝到容器內(nèi)。用在定量吸入器中的噴霧制劑通常包含藥物或藥物的組合以及液化的推進劑，所 述液化的推進劑選自HFA 134a、HFA 227以及它們的混合物。根據(jù)期望或需要，噴霧制劑可 以包含其它賦形劑，如表面活性劑、共溶劑(例如乙醇)丄02或顆粒填充劑?？梢砸詰腋≡?液化推進劑中的顆粒形式(通常中值粒徑范圍是1至10微米)來提供藥物。作為另外的 選擇，藥物可以在制劑中的溶液中(例如，溶解的)。如果包含兩種或多種藥物的組合，那么 所有的藥物都可以是懸浮的或在溶液中的，或者作為另外的選擇，一種或多種藥物可以是 懸浮的，而一種或多種藥物可以是在溶液中的。藥物可以是藥品、疫苗、DNA片段、激素或其 它治療劑。藥物量由每一次噴吹所需的劑量和可得到的閥尺寸所決定，閥尺寸通常是25、 50或63微升，但是當需要特別大的劑量時可以包括100微升。合適的藥品包括用于治療呼 吸系統(tǒng)疾病的那些，例如支氣管擴張藥、消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)、抗過敏藥、抗哮喘藥、 抗組胺藥和抗膽堿藥劑。也可以通過吸入來輸送治療性蛋白質(zhì)和肽。可以通過吸入來輸送 的典型藥品包括(但不限于)舒喘寧、特布他林、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、倍氯米 松、氟尼縮松、布德松、莫米松、環(huán)索奈德、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、甲哌噻庚酮、氮卓斯汀、麥 角胺、環(huán)胞素、沙美特羅、氟替卡松、福莫特羅、丙卡特羅、茚達特羅、TA2005、奧馬佐單抗、齊 留通、胰島素、噴他脒、降鈣素、亮丙立得、α -1-抗胰蛋白酶、干擾素、曲安西龍，以及它們的 藥用鹽和酯，如硫酸舒喘寧、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅、二丙酸氯地米松、醋酸曲安 奈德、丙酸氟替卡松、噻托溴銨、醋酸亮丙立得和糠酸莫米松。下面根據(jù)本發(fā)明詳細描述的實施方案特別適用于包含藥物噴霧制劑的定量吸入 器，所述藥物噴霧制劑包含低量的表面活性劑(相對于制劑來說為0.005重量％)；或者基 本上不含(相對于藥品來說小于0.0001重量％ )或不含表面活性劑。作為另外的選擇或 除此之外，下面詳細描述的實施方案特別適用于包含藥物噴霧制劑的定量吸入器，所述藥 物噴霧制劑包含低量的乙醇(相對于制劑來說小于5重量％)、或者基本上不含(相對于制
17劑來說小于0. 1重量％ )或不含乙醇。圖Ia中所示的閥(更好的觀察效果見圖lb)包含部分地由閥桿(14)穿過的內(nèi)閥 體(13)所限定的計量分配室(12)。壓縮彈簧(15)使閥桿向外偏斜，閥桿以滑動密封的方 式與內(nèi)槽密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。所述閥還包括抽瓶器形式的第二閥體 (20)。(為了能清楚地描述各種定量閥，特別是包括至少兩個閥體的那些，以下將部分地 限定計量分配室的閥體稱為“主”閥體，而將其它類型的閥體(例如限定預計量區(qū)、預計量 分配室、彈簧籠和/或抽瓶器的)稱為“次”閥體)。再看圖la，噴霧制劑(4)可以通過次閥體的凸緣(23)與主閥體之間的環(huán)形空間 (21)從制劑室進入設(shè)置在次閥體(20)與主閥體(13)之間的預計量分配室(22)。為了啟 動(開動)閥，將閥桿(14)從其靜止位置(圖Ia和b中所示)相對于容器向內(nèi)推動，使制 劑從計量分配室流過閥桿中的側(cè)孔(19)并穿過閥桿出口(24)到達啟動器噴嘴(7)，然后外 送至患者。當放開閥桿(14)時，制劑進入閥內(nèi)，具體地講是進入預計量分配室(22)，穿過環(huán) 形空間(21)，并由此從預計量分配室穿過閥桿中的凹槽(18)，經(jīng)過槽密封件(16)進入計量 分配室(12)。如上所述，圖2至5顯示了用于pMDI的其它已知的定量閥。與圖1中所示的閥相 類似，一般是通過套管將圖2至5中的閥安裝到噴霧容器上，此時制劑室由容器的內(nèi)壁和位 于容器內(nèi)的閥的一個或多個部分的外壁所限定。為了便于理解和比較，圖中相應(yīng)閥的類似 部件以同樣的附圖標記來表示。圖2顯示的是通常與美國專利5，772，085 (以引用的方式并入本文)中公開和描 述的類型相似的定量閥(10)。顯示的閥處于其靜止位置，包括閥體(20)和閥桿(14)。在容 納在制劑容器內(nèi)的噴霧制劑的壓力下閥桿向外偏斜，閥桿上設(shè)有內(nèi)密封件和外密封件(16 和17)。與圖1和圖3至5中的推動-開動類型的閥不同，此處的閥是放開_開動類型的 閥。為了啟動閥，首先將閥桿(14)向上推入制劑室(未顯示)，以使外密封件(17)向內(nèi)推 移越過設(shè)置在閥體外部部分上的出口(25)，然后使內(nèi)密封件(16)向內(nèi)推移并脫離閥體的 內(nèi)壁，如此使計量分配室(12)向上進入制劑室，從而使制劑可以進入計量分配室(稱為閥 的初始位置)，然后放開閥桿使之向外移動，以使內(nèi)密封件與閥體再接合，然后使外密封件 向外推移越過出口，使計量分配室與出口連通，從而使制劑穿過出口送達患者。圖3顯示的是通常與WO 2004/022142(以引用的方式并入本文)中公開和描述的 類型相似的定量閥(10)。顯示的閥處于其靜止位置，并且包括次閥體(20)和閥桿(14)，壓 縮彈簧(15)使閥桿(14)向外偏斜。閥上設(shè)有內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件(17)，閥桿 以滑動密封的方式與隔膜密封件接合。在此閥中，次閥體的形式是具有提供制劑室(未顯 示)與預計量分配室(22)之間連通的三個狹槽(21，可見兩個)的彈簧籠殼體。這個閥包 括經(jīng)所述閥啟動形成的過渡性計量分配室。在閥的啟動過程中，由于閥桿(14)相對于容器 向內(nèi)推動，在閥桿(14)的錐形部分(27)的下表面(28)與主閥體(13)的上斜表面(31)之 間形成計量分配室(12，不可見)。噴霧制劑從閥桿的錐形部分的肩部(30)周圍流入形成 的計量分配室，并且隨著閥桿的進一步推進，在錐形部分的頂面(29)形成與內(nèi)密封件(16) 的表面密封，從而封閉計量分配室。隨著閥桿仍進一步向內(nèi)移動，使制劑從計量分配室流過 閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿上的閥桿出口(24)，隨后一般是通過啟動器噴嘴(7，未顯示)外送至患者。圖4顯示的是處于其靜止位置的商品定量閥，其由Bespak，Bergenffay, King’ s Lynn,Norfolk,PE30 2JJ，UK以商品名BK357提供。所述閥包括彈簧籠形式的次閥體(20)， 其具有兩個狹槽(21)和在頂端(21')處的開口，使制劑室(未顯示)與預計量分配室 (22)之間連通。所述閥還包括由兩個部件(14a，14b)構(gòu)成的閥桿(14)，壓縮彈簧(15)使 之向外偏斜，并且所述閥桿穿過部分地由主閥體(13)限定的計量分配室(12)。閥桿以滑 動密封的方式與內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。噴霧制劑可以從預計量分配室 (22)經(jīng)閥桿(14)上部(14a)上的側(cè)孔(33a，33b)流入計量分配室(12)。與圖1中所示的 閥類似，為了啟動(開動)閥，將閥桿(14)相對于容器向內(nèi)推進，使定量的制劑從計量分配 室流過閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿出口(24)，然后一般是通過啟動器噴嘴(7，未所示) 外送至患者。圖5顯示的是處于其靜止位置的商品定量閥，其由Valois SAS，Pharmaceutical Division, Route des Falaises, 27100 Ie Vaudreui 1, France 以商品名 RCS 提供。所述閥 包括彈簧籠形式的次閥體(20)，其具有三個狹槽(21，可見兩個)，使制劑室(未顯示)與預 計量分配室(22)之間連通。所述閥還包括由兩個部件(14a，14b)構(gòu)成的閥桿(14)，壓縮彈 簧(15)使之向外偏斜，并且所述閥桿穿過部分地由主閥體(13)限定的計量分配室(12)。 閥桿以滑動密封的方式與內(nèi)密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。噴霧制劑可以從預計 量分配室(22)經(jīng)設(shè)置在閥桿上部(14a)上的側(cè)孔(33)和內(nèi)通道(34)流入計量分配室。與 圖1中所示的閥類似，為了啟動(開動)閥，將閥桿(14)相對于容器向內(nèi)推進，使制劑從計 量分配室流過閥桿上的側(cè)孔(19)，并穿過閥桿出口(24)，然后一般是通過啟動器噴嘴(7， 未所示)外送至患者。除了用于定量閥的彈性體密封件以外，通常這種閥的部件由金屬(例如不銹鋼、 鋁或鋁合金)或塑料制成。例如，壓縮彈簧通常由金屬制成，具體地講是由作為常規(guī)材料的 不銹鋼制成。壓縮彈簧也可以由鋁或鋁合金制成。閥桿和閥體通常由金屬和/或塑料制成； 作為金屬，按常規(guī)使用不銹鋼(其它可用的金屬包括鋁、鋁合金和鈦)，作為塑料，按常規(guī)使 用聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和/或乙縮醛(其它可用的聚合物包括聚醚醚酮、尼龍、 其它聚酯(如對苯二甲酸四丁二醇酯(tetrabutylene ter印hthalate))、聚碳酸酯和聚乙 烯)。有利的是，按本文中所述的方法對藥物吸入裝置的部件或多個部件(例如定量吸 入器或干粉吸入器的粉末容器的噴霧容器、啟動器、套管、閥體、閥桿或壓縮彈簧)的在由 藥物吸入裝置儲存或輸送期間與藥物或藥物制劑相接觸或?qū)⑴c之接觸的一部分表面(更 有利的是全部的表面)進行處理。最有利的是，按本文中所述的方法對在由裝置儲存或輸 送期間不與或不會與藥物或藥物制劑相接觸的部件的整個表面，包括任何表面或多個表面 (如果有的話)進行處理。作為另外的選擇或除此之外，有利的是，按本文中所述的方法對 藥物吸入裝置的部件或多個部件在由藥物吸入裝置儲存或輸送期間與活動部件相接觸或 是活動的的至少一部分表面(更有利的是全部的表面)進行處理。用于定量吸入器的這種 部件的例子包括例如定量閥的閥體、閥桿或壓縮彈簧。具體地講，根據(jù)本發(fā)明或按根據(jù)本發(fā)明的方法制造的藥物吸入裝置的部件是定量 吸入器的部件。所述部件可選自噴霧容器、啟動器、套管、閥體(例如主和/或次閥體)、閥
19桿和壓縮彈簧。作為另外的選擇，根據(jù)本發(fā)明或按根據(jù)本發(fā)明的方法制造的藥物吸入裝置 的部件是干粉吸入器的部件。所述部件可選自至少部分地限定粉末容器(例如，多劑量儲 存容器或單劑量泡罩或膠囊)的部件、用于打開密封粉末容器的部件(例如，打開單劑量泡 罩或膠囊的穿孔器)、至少部分地限定解聚室的部件、解聚系統(tǒng)的部件、至少部分地限定流 動通道的部件、劑量輸送部件(例如，定量桿、定量輪或定量筒，其具有按尺寸制作的凹部， 用以容納截留在所述部件與殼體之間的單劑量粉末，所述部件在殼體中移動以輸送劑量)、 至少部分地限定混合室的部件、至少部分地限定啟動室的部件(例如在吸入之前分配劑量 的保持室)、接口管和鼻夾。根據(jù)本發(fā)明的某些方面的實施方案包括通過在離子轟擊條件下的等離子體沉積 在藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件(例如定量吸入器的噴霧容器、定量閥或其部件或 干粉吸入器的粉末容器)的至少一部分表面上形成非金屬涂層，有利的是，前述形成非金 屬涂層包括形成含硅、氧和氫的涂層，更有利的是形成含碳、硅、氧和氫的非金屬涂層。對于 這些有利的實施方案來說，有利的是硅與氧之比小于2。有利的是，非金屬涂層基本上不含 氟，更有利的是不含氟。根據(jù)本發(fā)明其它方面的實施方案包括藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，所述 藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件包括分別在所述裝置或部件的至少一部分表面上等 離子體沉積的非金屬涂層，所述涂層是在離子轟擊條件下等離子體沉積的。有利的是，這種 非金屬涂層分別與所述裝置或部件的至少一部分表面共價鍵合。有利的是，這種非金屬涂 層包含硅、氧和氫，更有利的是這種涂層包含碳、硅、氧和氫。對于這些有利的實施方案來 說，有利的是硅與氧之比小于2。有利的是，非金屬涂層基本上不含氟，更有利的是不含氟。此外在根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，通過在離子轟擊條件下的等離子體沉積提供非 金屬涂層。這里等離子體沉積(合適地可以是微波、誘導耦合、DC或RF(射頻)等離子體 沉積，更合適的是微波、誘導耦合或RF等離子體沉積，最合適的是RF等離子體沉積)進行 的方式是，經(jīng)等離子體的生成(由適當?shù)脑椿衔镄纬傻入x子體，可任選存在適當?shù)妮o助 氣體，如氧)形成離子鞘層，且其中將表面要被涂布的基底設(shè)置在等離子體室內(nèi)，以使在等 離子體沉積期間，基底處于離子鞘層內(nèi)。對于形成離子鞘層的說明可見于Brian Chapman, GlowDischarge Processes, 153 (John Wily & Sons，New York 1980)。對于 RF 等離子體沉 積，這一般可以通過使用RF動力電極并將要涂布的基底設(shè)于RF動力電極的附近來完成。對 于微波等離子體沉積和感應(yīng)耦合等離子體沉積，這可以通過以下方式來完成，分別提供微 波或感應(yīng)耦合等離子體體系與電極，加偏壓(一般加負偏壓)于此電極，并將基底設(shè)于所述 偏壓電極的附近。對于DC等離子體沉積，這可以通過將基底設(shè)于陰極或負偏壓電極的附近 來完成(例如用于提供IOnm或更薄的薄涂層)。按此方式在離子轟擊的條件下發(fā)生等離子 體沉積。特別是，使在等離子體中形成的聚合的物質(zhì)經(jīng)受離子轟擊，如此除了其它方面外， 其在沉積到基底上之前和/或經(jīng)在基底上沉積而被破碎，從而能夠在基底的表面上提供有 利、致密、無規(guī)、共價的系統(tǒng)。此外，因為表面要被涂布的基底位于離子鞘層以內(nèi)，朝向電極 加速的離子轟擊由等離子體沉積到基底上的物質(zhì)，如此使基底暴露于由等離子體沉積的離 子轟擊的物質(zhì)。等離子體內(nèi)所得到的反應(yīng)性物質(zhì)作用于基底表面形成涂層，其組成由等離 子體中離子化的氣體的組成控制。形成涂層的物質(zhì)有利地通過共價鍵附著于基底表面，因 此使涂層有利地與基底共價鍵合。這種無定形的共價體系(特別是含硅、氧和氫的這種體
20系，更具體的是進一步含碳的這種體系)對包括金屬、聚合物、玻璃和陶瓷在內(nèi)的許多基底 材料顯示出優(yōu)良的粘附性(通過例如共價鍵)。這種共價的無定形體系例如在復雜成形的 部件(如閥桿或壓縮彈簧)上提供“明顯的”涂層。這種共價的無定形體系(特別是含硅、 氧和氫的這種體系，更具體的是進一步含碳的這種體系)的可取之處在于，它們通常是透 明或半透明的。此外，這種無定形的共價體系有利地顯示出高原子堆積密度，通常的范圍是 約0. 20至約0. 28 (特別是約0. 22至約0. 26)克原子數(shù)密度，單位是克原子/立方厘米。聚 合物涂層(例如等離子體聚合物涂層)的克原子數(shù)密度通常為大約0. 18。這種高原子堆積 密度使得所提供的涂層具有最低的多孔性、對液體或氣體材料的優(yōu)良耐擴散性以及華麗的 “鉆石樣”硬度。采用納米硬度計測定的這種涂層的微硬度通常有利的是至少lGPa，更有利 的是至少2GPa。有利的是這種涂層也具有低摩擦系數(shù)/表面能。進一步含碳的這種涂層 (這里通常稱為“鉆石樣玻璃”)顯示出期望的柔性連同鉆石樣的硬度，使其可具有所期望 的長期的耐久性，特別有利的是，在活動部件(例如壓縮彈簧)上或者在由于移動而與其它 部件接觸的部件(例如閥桿、閥體)上的所述涂層具有有利的長期耐久性。采用納米硬度 計測定的這種涂層的微彈性模量通常有利的是至少llGPa，更有利的是至少13GPa。由于前 述的涂層具有所需的性能，因此它們可特別有利地單獨用作藥物吸入裝置或其部件上的涂 層，或者用作在其上施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物的涂 層。關(guān)于后種替代方案，有利的是非金屬涂層包含至少一種官能團，其中該至少一種 官能團能夠與至少部分氟化的化合物的至少一個官能團形成共價鍵。用在本文中的術(shù)語 “至少一種官能團”通常應(yīng)理解為包括作為優(yōu)選實施方案的“多種官能團”。非金屬涂層 的至少一種官能團有利的是包含活性氫。所述至少一種官能團可以是羥基(-0H)、硫醇基 (-SH)、胺基(-NH-或-NH2)、羧基(-C00H)、酰胺基(-C0NH-或-CONH2)或這種基團的混合物； 或這種基團的混合物；有利的是羥基、羧基或這種基團的混合物；更有利的是羥基。經(jīng)在離 子轟擊條件下等離子體沉積形成非金屬涂層，便可以對其提供所述至少一種官能團，或者 作為另外的選擇(且更有利的是)，可以通過后續(xù)處理對已經(jīng)在離子轟擊條件下等離子體 沉積的非金屬涂層提供所述至少一種官能團。由于在離子轟擊條件下等離子體沉積的非金 屬涂層具有理想的高原子堆積密度的原因，這種非金屬涂層使得能提供密集分布且大量的 官能團，如具有活性氫的官能團(例如羥基(-0H)和/或羧基(-C00H)，特別是羥基)，以供 經(jīng)施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的所述組合物而進行后續(xù)鍵合。如上所述，對于由離子轟擊條件下的等離子體沉積提供并且含硅、氧和氫(更具 體的是還含碳)的涂層來說，有利的是其硅與氧之比小于2。不算氫計，鉆石樣玻璃涂層(例如由在離子轟擊的條件下進行等離子體沉積提供 的并且含碳、硅、氧和氫的涂層)有利的是包含至少約20原子％的碳和至少約30原子％的 硅+氧，更有利的是包含至少約25原子％的碳、約15至約50原子％的硅和約15至約50 原子％的氧，甚至更有利的是包含約30至約60原子％的碳、約20至約45原子％的硅和約 20至約45原子％的氧，甚至還更有利的是包含約30至約50原子％的碳、約25至約35原 子％的硅和約25至約45原子％的氧，最有利的是包含約30至約36原子％的碳、約26至 約32原子％的硅和約35至約41原子％的氧。鉆石樣玻璃涂層有利的是硅與氧之比小于 2?！安凰銡溆嫛敝傅氖峭ㄟ^諸如化學分析電子光譜(ESCA)的方法確立的材料的原子組成，
21所述方法不檢測氫，即使涂層中存在大量的氫。相當多量的硅和氧與大量碳的組合使鉆石 樣玻璃涂層具有柔性(與玻璃或無定形碳涂層如鉆石樣碳涂層不同)。同樣由于所述組合 的原因，鉆石樣玻璃涂層具有相對較低的本征應(yīng)力，因而具有優(yōu)良的長期粘附性及耐久性 (與鉆石樣碳涂層不同，后者由于涂層內(nèi)相對較高的本征應(yīng)力的原因而具有剝落的傾向)。 因此，鉆石樣玻璃涂層作為本身進行移動(例如定量閥的壓縮彈簧)或者與其它部件共同 移動或相對于其它部件移動(例如定量閥的閥桿)的藥物吸入裝置部件的一個或多個表面 上的涂層是特別有利的。鉆石樣玻璃涂層以及鉆石樣玻璃的制造方法和用于沉積鉆石樣玻 璃的裝置描述在美國專利No. 6，696，157 (David等)中，這里將該專利的內(nèi)容全文并入。本發(fā)明其它的方面包括藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，分別在所述裝置 或部件的至少一部分表面上包括鉆石樣玻璃涂層。應(yīng)該認識到離子轟擊條件下的等離子體沉積不同于等離子體聚合。在等離子體聚 合中，在等離子體中形成的聚合的物質(zhì)沉積(原樣)在基底上，從而在基底的表面上得到聚 合物涂層。此外在等離子體聚合技術(shù)中，等離子體沉積進行的方式是這樣的，不形成離子鞘 層(例如使用常規(guī)的微波或感應(yīng)耦合等離子體體系)，或者將要用聚合物涂布的基底設(shè)置 在任何離子鞘層之外(如果確有形成的話)。例如，就使用RF動力電極的RF等離子體體系 來說，對于等離子體聚合(即在基底上沉積聚合物)，把基底設(shè)于接地電極的附近或設(shè)置到 浮動電位(即，電絕緣并設(shè)于在RF等離子體沉積期間形成的任何離子鞘層之外)。除另有規(guī)定外，用在本文中的術(shù)語“等離子體沉積”應(yīng)理解為在離子轟擊條件下的 等離子體沉積。類似地，除另有規(guī)定外，用在本文中的術(shù)語“等離子體沉積的”應(yīng)理解為在 離子轟擊下等離子體沉積的。可以通過在具有電容_耦合體系的合適反應(yīng)室中進行等離子體沉積形成本文中 所述的非金屬涂層，所述電容-耦合體系具有至少一個由RF(射頻)源提供動力的電極和 至少一個接地電極，例如美國專利No. 6，696，157 (David等)和No. 6，878，419 (David等) 中所述的那些。圖6示例一種適合離子轟擊條件下的等離子體沉積的示例性裝置200，圖中 顯示有接地室(120)(這里也充當接地電極)，通過疊置的泵(未顯示)從此室中除去空氣。 一般以徑向向內(nèi)的方式注入形成等離子體的氣體或多種氣體，使之通過反應(yīng)器壁到達所述 室的中心處的泵引出端口?；?140)通常是藥物吸入裝置部件本身，或者也可以是隨后 能成形或加工成這種部件的工件，將其緊鄰RF動力電極(160)設(shè)置，從而使基底位于離子 鞘層以內(nèi)。電極(160)通過聚四氟乙烯支承體(180)與室(120)絕緣。圖7示例用于離子 轟擊條件下的等離子體沉積的另一示例性裝置(200)，其中在沉積期間翻轉(zhuǎn)基底或(如圖7 所示)許多基底(140)(同樣，這種基底通常是藥物吸入裝置部件本身，或者是隨后能成形 或加工成這種部件的工件)，這種翻轉(zhuǎn)可有利地使基底表面上的沉積均勻。這里的室(120) 是管，特別是石英管，其末端由法蘭(未顯示)、特別是鋁法蘭密封。各端法蘭通常設(shè)有端 口，一端的端口連接疊置泵(未顯示)，另一端的端口連接供氣系統(tǒng)(未顯示)。有利地配 置和排列端口連同連接系統(tǒng)，使得在等離子體沉積期間所述管可以轉(zhuǎn)動，因此所述室可以 轉(zhuǎn)動。通常在裝配之后由疊置泵通過引出泵端口從室中除去空氣，一般通過另一端的進氣 端口注入形成等離子體的氣體或多種氣體，然后所述氣體或多種氣體朝著引出泵端口流過 所述室。有利的是將RF動力電極(160)配置成與管的曲率一致的弧形，設(shè)置在管的正下方， 但通過狹窄間隙與所述管隔開。有利的是將所述室和RF動力電極內(nèi)置于充當接地反電極的殼體(130)、特別是由穿孔金屬板制成的殼體內(nèi)。與圖6中所示的系統(tǒng)類似的是，一般由 RF電源(170)通過匹配網(wǎng)絡(luò)(175)提供動力。在用這種系統(tǒng)進行處理期間，有利的是旋轉(zhuǎn) 所述室(120)，如此使要涂布的基底(140)翻轉(zhuǎn)；通過在管內(nèi)設(shè)擋板(125)可有利地促進翻 轉(zhuǎn)。通過適度的基底裝配連同在等離子體沉積期間以適當?shù)乃俾蔬M行翻轉(zhuǎn)，可以使要涂布 的基底在管的下部，因此位置在RF動力電極(160)的附近，以便使基底位于離子鞘層之內(nèi)。在進行等離子體沉積之前，理想的是使基底暴露于氧等離子體或者暴露于氬等離 子體，更有利的是暴露于氧等離子體。最理想的是在離子轟擊的條件下使基底暴露于氧等 離子體(即，在所述氧等離子體處理期間生成離子鞘層，并使基底位于離子鞘層內(nèi))。通常 對于這種預處理來說，室內(nèi)壓力保持在1.3Pa(10毫托)至27Pa(200毫托)之間。產(chǎn)生RF 功率水平在500W至3000W之間的等離子體。在如上所述暴露于氧或氬等離子體之前，也可以用諸如丙酮或乙醇的有機溶劑進 行溶劑清洗步驟。通常將所述室抽空到必要的程度以除去空氣和任何雜質(zhì)。這可以通過在與所述室 連接的疊置泵處的真空泵來完成。以所需流速將源氣體引入所述室，該流速取決于反應(yīng)器 的尺寸、電極的表面積以及基底的表面積。氣體通常且有利的是氧。為了提供含硅、氧和氫的等離子體沉積涂層或含碳、硅、氧和氫的等離子體沉積涂 層，在等離子體沉積期間，所述氣體還包含適當?shù)挠袡C硅和/或硅烷化合物，并且流速足以 建立起進行等離子體沉積的合適壓力，通常為0. 13Pa至130Pa(0. 001托至1. 0托)。對于 內(nèi)徑大約55cm且高大約20cm的圓筒形反應(yīng)器來說，流速通常為每分鐘約50至約500標準 立方厘米(sccm)。在等離子體沉積的壓力和溫度(低于約50°C )下，氣體保持蒸氣的形式。 對動力電極施加RF電場，使氣體電離并建立等離子體。在RF產(chǎn)生的等離子體中，能量通過 電子耦合到等離子體當中。等離子體充當電極之間的電荷載體。等離子體可充滿整個反應(yīng) 室，并且通?？梢钥吹街脑?。等離子體還形成至少緊鄰RF動力電極的離子鞘層。離子鞘層通常作為電極周圍 的暗區(qū)出現(xiàn)。離子鞘層的深度范圍通常是約Imm至約50mm，這取決于諸如所使用氣體的類 型及濃度、室內(nèi)壓力、電極間隔和電極相對尺寸等因素。例如，壓力減小將使離子鞘層的尺 寸增大。當電極尺寸不同時，在較小電極周圍將形成較大、較強的離子鞘層。一般來說，電 極尺寸差別越大，離子鞘層尺寸的差別就越大，增大離子鞘層的端電壓將使離子轟擊的能 量增大。對于包括形成含硅、氧和氫的涂層的有利的實施方案，或者對于包括形成含碳、 硅、氧和氫的更有利的實施方案來說，等離子體沉積包括使含有機硅或硅烷化合物中至少 之一的氣體電離。通常有機硅或硅烷化合物中至少一種的硅的量占混合氣體的至少約5原 子％。如果將反應(yīng)性氣體(如氧氣)和/或惰性氣體(如氬氣)與有機硅和/或硅烷源化 合物一道混合，則根據(jù)混合物中組成氣體的體積(或摩爾)流速計算混合氣體中的硅原子 百分比。對于包括形成含碳、硅、氧和氫的涂層的實施方案來說，所述氣體有利的是含有機 硅。具體地講，所述有機硅包含三甲基硅烷、三乙基硅烷、三甲氧基硅烷、三乙氧基甲硅烷、 四甲基硅烷、四乙基硅烷、四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、四甲基環(huán)四硅 氧烷、四乙基環(huán)四硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、六甲基二硅氧烷和雙三甲基甲硅烷基甲烷中 的至少一種。更具體地講，所述有機硅包含三甲基硅烷、三乙基硅烷、四甲基硅烷、四乙基硅烷和雙三甲基甲硅烷基甲烷中的至少一種；最具體地講，有機硅包含四甲基硅烷。除此之外 或作為另外的選擇(例如，為了提供具有低于20原子％碳(不算氫計)或不含碳的含硅、 氧和氫的涂層)，所述氣體可以含硅烷。硅烷可以包含SiH4 (甲硅烷)和/或Si2H6 (乙硅 燒)，特別是SiH4(甲硅烷)。優(yōu)選所述氣體還含氧。所述氣體可以還包含附加的氣體或多種氣體。各附加氣體可單獨加入，或者彼此 組合加入。所述氣體可以還包含氬和/或氫，特別是對于離子轟擊條件下的等離子體沉積 而言。應(yīng)用氬(通常不會并入沉積涂層)可強化離子轟擊，而應(yīng)用氫可促進高堆積密度的形 成以及提供附加的氫源。任選氣體可以還包含氨和/或氮。然而，對于下文更詳細描述的 某些優(yōu)選實施方案(其中應(yīng)用包含具有至少一個硅烷基團的至少部分氟化的化合物的組 合物)來說，可取的是不使用氨和氮氣，也不使用含硫氣體。此外，對于某些優(yōu)選的實施方 案，其中施加包含具有至少一個硅烷基團的至少部分氟化的化合物的組合物，可取的是非 金屬涂層基本上不含或不含胺官能團，并且基本上不含或不含氨基官能團，以及基本上不 含或不含硫醇官能團，以便最大程度地減少或避免形成硅-氮或硅-硫鍵，就涂層系統(tǒng)在藥 物吸入裝置使用期限當中的耐久性和/或穩(wěn)固性而言，已經(jīng)確定了所述鍵是不可取的。因 此在優(yōu)選的實施方案中，非金屬涂層有利的是基本上不含氮(例如至多不過約5原子％的 氮(不算氫計))，特別是不含氮。還在優(yōu)選的實施方案中，非金屬涂層有利的是基本上不含 硫(例如至多不過約1原子％的硫(不算氫計))，特別是不含硫。任選所述氣體可以還包 含氟源，例如四氟化碳。然而，優(yōu)選的是不使非金屬涂層當中包含氟。就非金屬涂層的結(jié)構(gòu) 完整性(特別是非金屬涂層對基底表面的粘附性以及非金屬涂層的整體耐久性)而言，已 經(jīng)確定一般來說包含氟是不可取的。還有對于將包含具有至少一個官能團的至少部分氟化 的化合物的組合物施加到非金屬涂層上的那些實施方案來說，就所施加的含氟組合物在非 金屬涂層上的粘附性而言，包含氟是不可取的。因此在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，非金屬涂 層有利的是基本上不含氟(例如至多不過約1原子％的氟(不算氫計))，特別是不含氟。非金屬涂層的等離子體沉積發(fā)生的速率通常為約1至約100納米/秒。該速率取 決于包括壓力、功率、氣體濃度、氣體類型、電極相對尺寸等在內(nèi)的條件。一般來說，沉積速 率隨功率、壓力和氣體濃度的增加而增大，但速率可有上限。有利的是使非金屬涂層的等離子體沉積進行一段時間，使涂層厚度在約5nm至約 5000nm的范圍內(nèi)。一般來說在此范圍內(nèi)，有利的是提供厚度至少約IOnm的涂層，更有利的 是至少約50nm，最有利的是至少約lOOnm。還有在前述范圍內(nèi)一般來說，有利的是提供厚度 不到約IOOOnm的涂層，更有利的是至多不過約950nm，甚至更有利的是至多不過約800nm， 甚至還更有利的是至多不過約675nm，最有利的是至多不過約550nm。對于某些有利的實施方案來說，可以單獨使用非金屬涂層(如鉆石樣玻璃涂層)， 例如沒有含氟外涂層，特別是沒有外涂層。對于這樣的某些實施方案來說，有利的是，制造 藥物吸入裝置或制造藥物吸入裝置的部件的方法中沒有施加含氟外涂層到非金屬涂層表 面的步驟，更有利的是沒有施加外涂層到非金屬涂層表面的步驟。對于這種有利的實施方 案來說，有利的是可以使用原本沉積狀態(tài)的涂層。作為另外的選擇，沉積以后，可以使之經(jīng) 受表面后處理(例如，可以使采用含氧和四甲基硅烷的等離子體沉積的非金屬涂層經(jīng)受表 面后處理，其中使沉積的涂層暴露于氬/四甲基硅烷等離子體，特別是在離子轟擊條件下
24進行暴露)。如果實施表面后處理，則有利的是這種處理基本上不增加沉積涂層的表面能和 /或在沉積涂層的表面上產(chǎn)生反應(yīng)性基團。對于其中單獨使用非金屬涂層的有利的實施方 案來說，有利的是不使沉積的非金屬涂層經(jīng)受氧等離子體處理，也不經(jīng)受電暈處理。對于某些實施方案，其中施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物 的組合物，在形成非金屬涂層(特別是含硅、氧和氫的非金屬涂層，更具體的是含碳、硅、 氧、氫的涂層)以后，有利的是使非金屬涂層的表面暴露于氧等離子體，更有利的是在離子 轟擊條件下使之暴露于氧等離子體(例如為了在非金屬涂層的表面上形成硅烷醇基團或 形成另外的硅烷醇基團)。這種處理(取決于非金屬涂層的具體組成)一般來說可有利地 提供具有至少一種官能團的非金屬涂層。對于這種處理，等離子體室內(nèi)的壓力通常保持在 1.3Pa(10毫托)至27Pa(200毫托)之間，產(chǎn)生氧等離子體的RF功率水平在約50W至約 3000W之間。包括具有至少一種官能團的非金屬涂層的某些實施方案包括對非金屬涂層的至 少一部分表面施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物，并使至少 部分氟化的化合物的至少一個官能團與非金屬涂層的至少一種官能團進行反應(yīng)，從而形成 共價鍵。優(yōu)選對非金屬涂層的整個表面施加所述組合物。如前所述，在施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物之 前，有利的是使非金屬涂層暴露于氧等離子體，更有利的是在離子轟擊的條件下暴露于氧 等離子體。作為另外的選擇，在施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的 組合物之前，有利的是可以使非金屬涂層接受電暈處理。有利的是至少部分氟化的化合物包含多氟聚醚片段，優(yōu)選全氟化的多氟聚醚片 段，用以強化表面性能以及強化涂布效率及結(jié)構(gòu)完整性。使用包含具有短碳鏈(其中有利 的是，按序排列的碳原子數(shù)至多不過6個，更有利的是至多不過4個，甚至更有利的是至多 不過3個，最有利的是至多不過2個)的全氟化重復單元的多氟聚醚片段可促進所施加的 含氟涂層具有耐久性/柔性，以及使全氟化部分生物累積的可能性最小化。有利的是，至少部分氟化的化合物的至少一個官能團包括可水解基團(例如在水 的存在下可水解，任選在酸性或堿性條件下可水解，生成能夠進行縮合反應(yīng)的基團(例如 硅醇基團))。有利的是至少部分氟化的化合物的至少一個官能團是硅烷基團。有利的是，所述硅烷基團包含至少一個可水解基團，更有利的是包含至少兩個可 水解基團，最有利的是包含三個可水解基團。可水解基團可以是相同或不同的。有利的是，可水解基團是選自氫、鹵素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亞烷氧基的基 團，更有利的是選自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亞烷氧基的基團，甚至更有利的是選自烷 氧基、酰氧基和芳氧基的基團，最有利的是烷氧基(例如OR'，其中每個R'獨立地為Cp6烷 基，特別是Ch烷基)。有利的是，包含至少一個官能團的至少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷，更有 利的是多官能多氟聚醚硅烷，最有利的是雙官能多氟聚醚硅烷。本文中所使用的術(shù)語“多官能多氟聚醚硅烷” 一般來說應(yīng)理解為表示用許多官能 化硅烷基團官能化的多價多氟聚醚片段，本文中所使用的術(shù)語“雙官能多氟聚醚硅烷”一般 來說應(yīng)理解為表示用許多官能化硅烷基團(特別是二至四官能化硅烷基團，更具體地講是二官能化硅烷基團)官能化的二價多氟聚醚片段。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用多官能多氟聚醚硅烷(特別是使用雙官能多氟聚醚硅烷)可以導 致高施加效率及覆蓋率，以及得到與非金屬涂層的廣泛鍵合(共價鍵合)，并且含氟涂層本 身內(nèi)的交聯(lián)可促進所施加的含氟涂層的結(jié)構(gòu)完整性。為了強化穩(wěn)定性和/或耐侵蝕性(例如通過乙醇、藥品和/或藥物吸入制劑的其 它可能的組分的侵蝕)，有利的是一個或多個多氟聚醚片段不通過包含氮_硅鍵或硫_硅鍵 的官能團與一個或多個硅烷基團連接。具體地講，為了強化穩(wěn)定性和所施加的含氟涂層的 耐侵蝕性，可取的是使一個或多個多氟聚醚片段通過包含碳-硅鍵的官能團與一個或多個 硅烷基團連接，更具體地講是通過-C(R)2-Si官能團來連接，其中R獨立地為氫或CV4烷基 (優(yōu)選為氫)，最具體地講是通過_ (C (R) 2) k-C (R) 2-Si官能團連接，其中k至少是2 (優(yōu)選為 2至約25，更優(yōu)選為2至約15，最優(yōu)選為2至約10)。包含-(C (R) 2) k_ (其中k至少是2)可 有利、額外地提供彎曲強度。有利的是，包含至少一個硅烷基團的至少部分氟化的化合物是式Ia的多氟聚醚 娃燒Rf [Q-[C (R)2-Si ^3_x(Rla) J y]z Ia其中Rf是單價或多價的多氟聚醚片段；
Q是有機二價或三價連接基；每個R獨立地為氫或Cp4烷基；每個Y獨立地為可水解基團；Rla是烷基或苯基；χ 是 或 1 或 2 ；y是 1 或2;且ζ 是 1、2、3 或 4。施加根據(jù)式Ia的多氟聚醚硅烷可有利地提供下述藥物吸入裝置或其部件，在所 述裝置或部件的至少一部分表面上包含非金屬涂層，根據(jù)具體情況，含多氟聚醚的涂層與 非金屬涂層鍵合，其中含多氟聚醚的涂層包含下式Ib的多氟聚醚硅烷結(jié)構(gòu)Rf[Q-[C(R)2-Si(0-)3_x(Rla)Jy]z Ib其與非金屬涂層共有至少一種共價鍵；和其中Rf是單價或多價的多氟聚醚片段；Q是有機二價或三價連接基；每個R獨立地為氫或Cp4烷基；Rla是烷基或苯基；χ 是 或 1 或 2 ；y是 1 或2;且ζ 是 1、2、3 或 4。有利的是，與非金屬涂層共有的至少一種共價鍵是與Si(0_)3_x中的氧原子的鍵。 有利的是，這種含多氟聚醚的涂層通常是透明或半透明的。
單價或多價多氟聚醚片段RfRf包含可以是飽和或不飽和的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀 結(jié)構(gòu)，并且包含兩個或多個鏈氧原子。Rf優(yōu)選為全氟化基團(即，所有的C-H鍵被C-F鍵替 代)。然而可以用氫原子代替氟原子存在，條件是對于每兩個碳原子，存在的氫原子不超過 一個。當存在氫原子時，優(yōu)選Rf包含至少一個全氟甲基。對于某些實施方案來說，單價或多價多氟聚醚片段Rf包含選自_(CnF2n)_、-(CnF2n 0) -、- (CF (Z)) -、- (CF (Z) 0) -、- (CF (Z) CnF2nO) -、- (CnF2nCF (Z) 0) -、- (CF2CF (Z) 0)-以及它們 的組合的全氟化重復單元；其中η是1至6的整數(shù)；Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟 烷氧基或氧取代的全氟烷氧基，其中的每個可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且具有1至5個碳 原子，含氧或氧取代的具有最多4個氧原子。對于包含Z的單元來說，可取的是每一單元 中按序排列的碳原子總數(shù)至多不過6個(更有利的是至多不過4個，最有利的是至多不 過3個)。本質(zhì)上為低聚物或聚合物的這種化合物以混合物的形式存在，并且適合原樣使 用。全氟化重復單元可以按無規(guī)、嵌段或交替的順序排列。有利的是，多氟聚醚片段包含選 自-(CnF2nO) -、- (CF (Z) 0) -、- (CF (Z) CnF2nO) -、- (CnF2nCF (Z) 0) -、- (CF2CF (Z) 0)-以及它們的 組合的全氟化重復單元；更有利的是，全氟化重復單元選自_(CnF2n0)_、-(CF(Z)O)-以及它 們的組合。對于某些這種實施方案來說，η是1至4的整數(shù)；或1至3 ；或1或2。對于某些 這種實施方案來說，Z是一CF3基團。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，Rf是單價的，且ζ是 1。對于某些這種實施方案來說，Rf用選自CnF2n+1-、CnF2n+10-和X' CnF2nO-的基團封端， 其中X'是氫。對于某些這種實施方案來說，端基是CnF2n+1-或CnF2n+10-，其中η是1至 6或1至3的整數(shù)。對于某些這種實施方案來說，Rf的近似平均結(jié)構(gòu)為C3F7CKCF(CF3) CF2O) PCF (CF3)-、CF3O (C2F4O)pCF2-, C3F7O (CF (CF3) CF2O) PCF2CF2-、C3F7O (CF2CF2CF2O) PCF2CF2-、 OrC3F7O (CF2CF2CF2O) PCF (CF3)-或 CF3O (CF2CF (CF3) 0) p (CF2O) Χ-(其中 X 是 CF2-、C2F4-、C3F6-、 C4F8-)，其中ρ的平均值是3至50。為了強化施加效率和覆蓋率以及與非金屬涂層的廣泛鍵合及含氟涂層自 身內(nèi)部的互連，由此促進所施加的含氟涂層的高結(jié)構(gòu)完整性，Rf優(yōu)選為多價的，且ζ 是2、3或4，更優(yōu)選Rf是二價的，且ζ是2。對于某些這種實施方案來說，Rf的近似 平均結(jié)構(gòu)選自-CF2O (CF2O)m (C2F4O) PCF2-、-CF2O (C2F4O) PCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O) PCF (CF3) _、- (CF2) 30 (C4F8O) p (CF2) 3_、-CF (CF3) - (OCF2CF (CF3)) p0-CtF2t_0 (CF (CF3) CF2O) pCF(CF3)-(其中t是2至4)，且其中m是1至50，ρ是3至40。對于某些這種實施方 案來說，Rf 選自-CF2O (CF2O)m (C2F4O) pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF (CF3) - (OCF2CF (CF3)) pO- (CtF2t) -0 (CF (CF3) CF2O)PCF (CF3) _，且其中 t 是 2、3 或 4，m+p 或 p+p 或 ρ 的平均值是約 4 至約24。上述結(jié)構(gòu)是近似平均結(jié)構(gòu)，其中ρ和m表示無規(guī)分布的全氟化重復單元數(shù)。此外， 諸如上述的那些多氟聚醚硅烷通常還包含低聚物和/或聚合物的分布，因此P和/或m可 以是非整數(shù)，且其中的數(shù)目是由這種分布得到的近似平均值。有機二價或三價連接基Q可包含飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。有機 二價或三價連接基Q可任選含一個或多個選自硫、氧和氮的雜原子，和/或可任選含一個 或多個選自酯、酰胺、磺酰胺、羰基、碳酸酯、亞脲基和氨基甲酸酯的官能團。同樣是為了彎 曲強度的原因，Q有利的是包含具有不少于2個碳原子的片段，Q的所述片段與含硅烷部
27分的-C(R)2-基團(即所述硅烷部分對式Ia來說為一C(R)2-Si ^3_x(Rla)x，對式Ib來說 為-C (R)2-Si (0-)3_x (Rla)x)直接鍵合。對于這種實施方案，一般來說Q含不超過約25個碳 原子。Q優(yōu)選對水解和其它化學變化(如親核攻擊)基本上是穩(wěn)定的。當存在不止一個Q 基團時，Q基團可以是相同的或不同的。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，Q包含諸如-C(O) N(R)-(CH2)k-, -S (O)2N (R)-(CH2) k-、-(CH2)k-, -CH2O-(CH2) k-、-C(O) S- (CH2)k-, -CH2OC(O) N (R)-(CH2)k-,且
—ch2och2chch2oc(o)nh(ch2)3—
I
oc(o)nh(ch2)3 —其中R是氫或Cy烷基，k是2至約25。對于某些這種實施方案來說，k是2至約 15或2至約10。有利的是，Q為二價連接基，且y是1。特別地，Q有利的是含1至約15個碳原子 和任選含1至4個雜原子和/或1至4個官能團的飽和或不飽和烴基。對于某些這種實施 方案來說，Q是含1至約10個碳原子、任選含1至4個雜原子和/或1至4個官能團的直 鏈烴。對于某些這種實施方案來說，Q含一個官能團。對于某些這種實施方案來說，Q優(yōu)選 為-C (0) N(R) (CH2) 2_、-OC (0) N(R) (CH2) 2_、-CH2O (CH2) 2_ 或-CH2-OC (0) N (R) - (CH2) 2_，其中 R 是氫或Cy烷基。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，當存在R時，R是氫。式Ia的可水解基團Y可以是相同或不同的，并且能夠例如在水的存在下、任選在 酸性或堿性條件下水解，生成能夠進行縮合反應(yīng)的基團(例如硅醇基團)。有利的是，式Ia的每個Y獨立地為選自氫、鹵素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亞 烷氧基的基團，更有利的是每個Y獨立地為選自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亞烷氧基的基 團，甚至更有利的是每個Y獨立地為選自烷氧基、酰氧基和芳氧基的基團，最有利的是每個 Y獨立地為烷氧基。對于包括本文中所述的任一相關(guān)實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說有利的是烷氧基為-OR'，酰氧基是-OC(O)R'，其中每個R'獨立地為低級烷基， 任選被一個或多個鹵原子取代。對于某些實施方案來說，R'優(yōu)選為Cp6烷基，更優(yōu)選為CV4 烷基。R'可以是直鏈或支鏈烷基。有利的是芳氧基為-OR"，其中R"是任選被一個或多個取代基取代的芳基，所述 一個或多個取代基獨立地選自鹵原子和任選被一個或多個鹵原子取代的CV4烷基。對于某 些實施方案來說，R"優(yōu)選為未取代或取代的(6_12芳基，更優(yōu)選為未取代或取代的C6_1(l芳 基。有利的是，聚亞烷氧基為-O-(CHR4-CH2O)q-R3,其中R3是Ch烷基，R4是氫或甲基， 其中至少70%的R4是氫，q是1至40，優(yōu)選為2至10。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，χ是0。對于包括具有根據(jù)式Ia的化合物的任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來 說，Rf 是-CF2O (CF2O) m (C2F4O) PCF2-，Q-C (R) 2_Si (Y) 3_x (Rla) x 是 C (0) NH (CH2) 3Si(0R' ) 3，其中 R'是甲基或乙基。對于包括具有根據(jù)式Ib結(jié)構(gòu)的任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案
28來說，Rf 是-CF2O (CF2O)m (C2F4O)PCF2-并且 Q-C (R) 2_Si (0_) 3_x (Rla) x 是 C (0) NH(CH2) 3Si (0_) 3。 對于某些這種實施方案來說，m和ρ各為約9至12?？梢圆捎脴藴始夹g(shù)合成上述式Ia的化合物。例如，根據(jù)美國專利 No. 3，810，874(Mitsch等)，可以使市售的或容易合成的全氟聚醚酯(或其官能化衍生物)
與官能化烷氧基硅烷諸如3-氨丙基烷氧基硅烷結(jié)合。對于某些實施方案來說，多氟聚醚片段的重均分子量為約1000或更高，更有利的 是約1800或更高。較高的重均分子量可進一步促進耐久性以及最大程度地減少生物累積 的可能性。通常為了便于使用和施加，多氟聚醚片段的重均分子量有利的是至多不過約 6000，更有利的是至多不過約4000。如上所指出，多氟聚醚硅烷通常包含低聚物和/或聚合物的分布。有利的是，為了 促進含多氟聚醚的涂層的結(jié)構(gòu)完整性以及最大程度地減少生物累積的可能性，具有重均分 子量不到750的多氟聚醚片段的多氟聚醚硅烷(這種分布的)的量不超過所述分布的多氟 聚醚硅烷總量的10重量％ (更有利的是不超過5重量％，甚至更有利的是不超過1重量％， 最可取的是0% )。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，包含具有至少一個官能團 的至少部分氟化的化合物的組合物還包含有機溶劑。對于包括任一上述實施方案(其中包含至少一個官能團的至少部分氟化的化合 物是多氟聚醚硅烷)的某些實施方案來說，有利的是以包含多氟聚醚硅烷和有機溶劑的組 合物的形式施加多氟聚醚硅烷。所使用的有機溶劑或共混有機溶劑通常能夠溶解至少約 0. 01重量％的多氟聚醚硅烷，特別是一種或多種式Ia的硅烷?？扇〉氖?，溶劑或混合溶劑 對水的溶解度為至少約0.1重量％，對于某些這種實施方案來說，對酸的溶解度為至少約 0. 01重量％。合適的有機溶劑或混合溶劑可選自脂肪醇，如甲醇、乙醇和異丙醇；酮，如丙酮 和甲基乙基酮；酯，如乙酸乙酯和甲酸甲酯；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚和 二丙二醇單甲醚(DPM)；烴溶劑，如鏈烷烴，例如庚烷、癸烷，和石蠟族溶劑；氟化烴，如全氟 己烷和全氟辛烷；部分氟化的烴，如五氟丁烷；氫氟醚，如甲基全氟丁基醚和乙基全氟丁基 醚。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，所述有機溶劑是氟化溶劑，包括 氟化烴、部分氟化的烴和氫氟醚。對于某些這種實施方案來說，氟化溶劑是氫氟醚。對于某 些這種實施方案來說，氫氟醚是甲基全氟丁基醚。對于包括任一上述實施方案(除了有機 溶劑為氟化溶劑的以外)在內(nèi)的某些實施方案來說，所述有機溶劑是低級醇。對于某些這 種實施方案來說，低級醇選自甲醇、乙醇、異丙醇以及它們的混合物。對于某些這種實施方 案來說，低級醇是乙醇。對于包括其中有機溶劑是低級醇并且組合物包含具有至少一個硅烷基團的至少 部分氟化的化合物的任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，所述組合物有利的是還 包含酸。對于某些這種實施方案來說，所述酸選自醋酸、檸檬酸、甲酸、三氟甲磺酸、全氟丁 酸、硫酸和鹽酸。對于某些這種實施方案來說，所述酸是鹽酸。包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物有利的是還可以包 含能夠參與交聯(lián)反應(yīng)的非氟化交聯(lián)劑。優(yōu)選這種交聯(lián)劑包含一種或多種非氟化的化合物， 每種化合物具有至少兩個可水解基團。有利的是，這種交聯(lián)劑包含一種或多種在每一分子中具有至少兩個可水解基團的非氟化的硅化合物。優(yōu)選可水解基團與根據(jù)式II的硅直接 鍵合Si(Y2)4^g(R5)g II其中R5表示不可水解的基團；Y2表示可水解基團；和g 是 0、1 或 2。在施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物期間，不可水 解的基團R5在所采用的條件下通常不能水解。例如，不可水解的基團R5可獨立地選自烴 基。如果g是2，則不可水解的基團可以是相同或不同的。優(yōu)選g是0或1，更優(yōu)選g是0。 可水解基團Y2可以是相同或不同的，并且通常在適當?shù)臈l件下(例如在酸性或堿性水溶液 條件下)能夠水解，從而使交聯(lián)劑可以進行縮合反應(yīng)。優(yōu)選的是，可水解基團經(jīng)水解產(chǎn)生能 夠進行縮合反應(yīng)的基團，如硅醇基團。可水解基團的典型及優(yōu)選的例子包括根據(jù)式Ia所述 的那些。優(yōu)選Y2為烷氧基-0R6，更優(yōu)選為R6是CV4烷基的烷氧基。用于交聯(lián)劑的有利的非氟化硅化合物的代表性例子包括四甲氧基硅烷、四乙氧基 硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、十八烷基三 乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚基丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三乙 氧基硅烷、甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯以及它們的混合物。優(yōu)選交聯(lián)劑包含硅的 C1-C4四烷氧基衍生物，更優(yōu)選交聯(lián)劑包含四乙氧基硅烷。按重量計，至少部分氟化的化合物與非氟化交聯(lián)劑的量的比可以為約10 1至約 1 100不等，優(yōu)選為約1 1至約1 50，最優(yōu)選為約1 2至約1 20。對于某些實施方案，例如包含可水解基團的組合物，所述組合物可以還包含水?？梢圆捎枚喾N涂布方法對非金屬涂層的至少一部分表面施加包含具有至少一個 官能團(特別是一個硅烷基團)的至少部分氟化的化合物的組合物(包括任一上述實施方 案在內(nèi))。這類方法包括(但不限于)噴涂、浸漬、旋涂、滾動、刷涂、攤涂和流涂。優(yōu)選的施 加方法包括噴涂和浸漬。對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，在其任一 上述的實施方案中，包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物的施加方 式是，在所述組合物中浸漬其上已經(jīng)形成非金屬涂層的至少一部分基底。作為另外的選擇， 對于包括任一上述實施方案在內(nèi)的某些實施方案來說，包括其任一上述的實施方案在內(nèi)， 包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物的施加方式是，用所述組合物 噴涂其上已經(jīng)形成非金屬涂層的至少一部分基底。在所述組合物包含具有至少一個硅烷基團(特別是多氟聚醚硅烷，或更具體地講 是式Ia的任一實施方案)的至少部分氟化的化合物且非金屬涂層含硅、氧和氫的優(yōu)選實施 方案中，例如對于-SiOH基團來說，經(jīng)施加所述組合物后，通過形成共價鍵(包括Si-O-Si 基團中的鍵)而形成極其耐久的涂層。為了制備這種耐久性涂層，應(yīng)該有足夠的水以促成 上述可水解基團的水解，以便發(fā)生縮合以形成Si-O-Si基團，從而發(fā)生固化。水例如可以在 處理用的組合物中，或者吸附于基底表面。通常情況下，如果在室溫下的含水氣氛(例如相 對濕度為約30%至約80%的氣氛)中進行施加，則存在足夠的水可供制備耐久性涂層。典型的是通過使基底與處理組合物相接觸來進行施加，通常在室溫(典型的是約 20°C至約25°C )下施加。作為另外的選擇，可以向在例如60°C至150°C溫度下預熱的基底
30施加處理組合物。施加之后，可以用足以干燥和固化的時間在常溫或(優(yōu)選)在高溫(例 如40°C至300°C )下對經(jīng)處理的基底進行干燥和固化。如果期望或需要的話，處理組合物可 以還包含熱引發(fā)劑。作為另外的選擇或除此之外，施加處理組合物之后，可以通過輻射(例 如，UV輻射器等手段)對經(jīng)處理的基底進行固化(也是根據(jù)期望或需要)。至此處理組合 物通常還包含光引發(fā)劑，并且以本身已知的方式實施固化，這分別取決于在處理組合物中 使用的光引發(fā)劑的類型及存在與否。后處理過程可以包括沖洗步驟(例如根據(jù)期望或需要，在干燥/固化之前或之后) 以除去多余的材料，接下來進行干燥步驟。有利的是含氟涂層的厚度為至少約20nm，優(yōu)選為至少約30nm，最優(yōu)選為至少約 50nm。對于某些這種實施方案來說，厚度至多不過約300nm，優(yōu)選至多不過約200nm，更優(yōu)選 至多不過約150nm，最優(yōu)選至多不過約lOOnm。對于本文中所述的包含非金屬涂層和含氟涂層的實施方案來說，兩涂層的組合厚 度可以在約25至約5200nm的范圍內(nèi)。在此范圍內(nèi)，有利的是兩涂層的組合厚度不到約 lOOOnm，更有利的是至多不過約950nm，甚至更有利的是至多不過約850nm，甚至還更有利 的是約750nm，最有利的是至多不過約650nm。本發(fā)明另外的方面包括按前述方法制造的裝置及部件。進一步的方面包括藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，包括在所述裝置或所 述部件的至少一部分表面上的非金屬涂層以及(根據(jù)具體情況)與所述非金屬涂層鍵合的 含氟涂層，其中非金屬涂層是在離子轟擊的條件下沉積的等離子體沉積涂層，且其中含氟 涂層包含組合物，所述組合物包含至少部分氟化的化合物，所述至少部分氟化的化合物包 含至少一個與非金屬涂層共有至少一個共價鍵的官能團。有利的是，含氟涂層通過多個共價鍵與非金屬涂層共價鍵合，更有利的是通過包 括O-Si基團中的鍵在內(nèi)的共價鍵鍵合，更有利的是包括Si-O-Si基團中的鍵在內(nèi)。有利的 是非金屬涂層(與含氟涂層共價鍵合)包含硅和氧，更有利的是包含碳、硅和氧。根據(jù)在施 加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化的化合物的組合物之前非金屬涂層的具體組 成，在施加所述組合物以后，非金屬涂層(與含氟涂層共價鍵合)可以包含或不包含氫。然 而一般來說，非金屬涂層(與含氟涂層共價鍵合)還包含氫。有利的是，非金屬涂層基本上 不含氟，更有利的是不含氟。有利的是，非金屬涂層基本上不含氮，更有利的是不含氮。有利 的是，非金屬涂層基本上不含硫，更有利的是不含硫。有利的是，根據(jù)具體情況，非金屬涂層 與裝置或部件的至少一部分表面共價鍵合。有利的是，非金屬涂層是鉆石樣玻璃涂層。有 利的是，至少部分氟化的化合物的官能團是硅烷基團。有利的是，至少部分氟化的化合物包 含多氟聚醚片段，更有利的是全氟化的多氟聚醚片段。有利的是，具有至少一個官能團的至 少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷，更有利的是多官能多氟聚醚硅烷，最有利的是雙官 能多氟聚醚硅烷。有利的是在這種多氟聚醚硅烷中，一個或多個多氟聚醚片段通過碳-硅 官能團與一個或多個硅烷片段連接。除了提供具有所需表面性能和結(jié)構(gòu)完整性的藥物吸入裝置及其部件以外，本文中 所述的提供這種藥物吸入裝置及部件的方法的優(yōu)點在于，它們在制造這種藥物吸入裝置的 各種部件時具有靈活性和/或廣泛適用性，這類部件具有由顯著不同的材料制成的顯著不 同的形狀和形態(tài)。例如，本文中所述的方法可以有利地用來在MDI噴霧容器(特別是由鋁或鋁合金制成的常規(guī)MDI噴霧容器，以及由其它金屬如不銹鋼制成的MDI噴霧容器)的至 少一部分內(nèi)表面上(優(yōu)選在整個內(nèi)表面上，更優(yōu)選在整個表面上)提供涂層。本文中所述 的方法還可以有利地用來在閥桿或閥體(特別是由聚合物如PBT或乙縮醛制成的閥桿或閥 體)的至少一部分(優(yōu)選整個)表面上提供涂層。實際上，可以采用改動很少或沒有改動 的相同方法(化學試劑、工藝條件等)來涂布鋁或鋁合金MDI容器和金屬和/或聚合物閥 桿及閥體(通常是不銹鋼和/或PBT和/或乙縮醛)以及壓縮彈簧(通常由不銹鋼制成) 和啟動器(通常由聚乙烯或聚丙烯制成)。這對于大規(guī)模制造和涂布以及制造工藝的流線 化、涂布裝置和/或設(shè)備來說是特別有利的，而同時可以自由選擇部件的基材，并且在某些 情況下擴大了用于部件的基材范圍。如上詳述，具體的實施方案(特別是如本文中所述單獨包含鉆石樣玻璃涂層或者 外涂含氟涂層的那些實施方案)具有非常有利的不滲透特性。這些涂層供DPI粉末容器或 MDI噴霧容器使用時是特別有利的。此外，由于這種涂層具有非常有利的不滲透特性，它們 可以允許使用由塑料或其它材料制成的容器，例如MDI噴霧容器，而在過去是不考慮使用 這類材料的，因為有可能發(fā)生由外向內(nèi)滲透水分、噴霧制劑透過或進入容器材料和/或容 器材料浸出到噴霧制劑當中。此外，本文中所述的這種透明或半透明涂層可以用來提供透 明或半透明的塑料MDI噴霧容器，其優(yōu)點在于，患者容易監(jiān)視容器內(nèi)的物質(zhì)(即是否已空并 需要更換)。本文中所述的方法還可用來提供其它的藥物吸入裝置，包括噴霧器、泵式噴霧裝 置、鼻泵、非加壓式啟動器或這類裝置的部件。因此，本文中所述的藥物吸入裝置或部件也 可以是噴霧器、泵式噴霧裝置、鼻泵、非加壓式啟動器或這類裝置的部件。本文中所述的方法也可用來提供用于藥物吸入的其它部件，如呼吸啟動裝置、呼 吸協(xié)調(diào)裝置、墊片、劑量計數(shù)器或這類裝置、墊片和計數(shù)器各自的單個部件。因此，本文中所 述的部件也可以是呼吸啟動裝置、呼吸協(xié)調(diào)裝置、墊片、劑量計數(shù)器或這類裝置、墊片、計數(shù) 器各自的單個部件。關(guān)于提供藥物吸入裝置的劑量計數(shù)器的部件或多種部件，由于本文中 所述的涂層具有可取的表面性能和結(jié)構(gòu)完整性(特別是耐久性和耐磨性)，因此在劑量計 數(shù)器的部件或多種部件(特別是活動部件和/或與活動部件相接觸的部件)上提供這種涂 層可以使之具有干燥潤滑性，有利于劑量計數(shù)器的平穩(wěn)操作。以下的實例進一步說明本發(fā)明的目的和優(yōu)點，但這些實例中列舉的具體材料及其 用量以及其它條件和細節(jié)不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的不當限制。實例
(CH.O) ,Si (CH2) ,N (H) C (0) CF9O (CFXF2O)^(CF9O) o^CFX (0) N (H) (CH2) ,Si (OCHj,
在氮氣氛下把 CH3OC (O)CF2O (CF2CF
20)9_10 (CF2O)9^10CF2C(O) OCH3 (以商品名 “FOMBLIN ZDEAL” 購自德克薩斯州休斯頓的 Solvay Solexis公司的全氟聚醚二酯)(50克(g))加入到烘箱干燥的100毫升圓底燒瓶中，使用磁 力攪拌器在室溫下快速攪拌。向燒瓶中一次加入3-氨丙基三甲氧基硅烷(9. 1克)(購自 康涅狄格州威爾頓的GE Silicones公司，可以商品名“SILQUEST-1110”得到)。最初混合 物是兩相的，隨著試劑的混合，混合物變濁。觀察到反應(yīng)放熱導致溫度升為約50°C的溫度， 反應(yīng)在60°C下繼續(xù)進行2小時，然后使反應(yīng)逐漸冷卻至室溫，變成略微模糊的淡黃色液體。
32通過氣相色譜(GC)監(jiān)視反應(yīng)的進行以觀察過量的3-氨丙基三甲氧基硅烷，通過傅里葉變 換紅外光譜(FTIR)觀察未反應(yīng)的酯官能團，發(fā)現(xiàn)在添加3-氨丙基三甲氧基硅烷之后的90 分鐘內(nèi)反應(yīng)完成?？焖贁嚢璺磻?yīng)產(chǎn)物，逐漸將燒瓶內(nèi)壓力降至lmmHg(133Pa)以使爆沸最小化。在2 小時的期間內(nèi)從燒瓶中蒸餾出甲醇副產(chǎn)物，并從燒瓶中回收得57. 5克(CH3O)3Si(CH2)3N(H) C(O)CF2O(CF2CF20)9_1Q (CF2O)9_1QCF2C(O)N(H) (CH2) 3Si (OCH3) 3。(平均分子量為約 2400，具有 重均MW低于750的多氟聚醚片段的硅烷餾份為零)。除另有規(guī)定外，如下所述按實例中的方式實施等離子體處理，然后實施硅烷處理。等離子體處理方法在得自新澤西州Kresson的Plasmatherm公司的Plasmatherm型號3032的間歇 式等離子體系中處理示例的部件/基底，所述等離子體系配置成用于反應(yīng)性離子蝕刻，具 有通過PTFE支承體與室絕緣的26英寸的低RF動力電極和中央氣泵。接地室與背靠干式 機械泵(Edwards型號iQDP80，Boc Edwards公司)的蘿茨鼓風機(Edwards型號EH1200，英 國西薩塞克斯郡的Boc Edwards公司)連接。等離子體由5kW、13. 56MHz的固態(tài)發(fā)生器(RF Plasma Products型號RF50S0，得自馬薩諸塞州威爾明頓的MKS Power Generators and Subsystems公司)和射頻阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)(Plasmatherm型號AMN-30，得自Plasmatherm) 提供動力。體系的標稱底壓力為5毫托(0. 67Pa)。由得自MKS Power Generators andSubsystems公司的流量控制器控制氣體流速。把沉積用的部件/基底放置在低動力電 極上(由此使之位于經(jīng)等離子體產(chǎn)生而形成的離子鞘層內(nèi))。等離子體處理包括以下步驟步驟1.首先通過吹氧氣(99.99%，UHP級，得自賓夕法尼亞州普拉姆斯特德維爾 的Scott Specialty Gases公司)在氧等離子體中處理示例的部件/基底，流速為500標 準立方厘米/分鐘(sccm)，壓力保持在52毫托(mtorr) (6. 9帕斯卡(Pa))，等離子體功率 為1000瓦。氧整理步驟進行60秒。步驟2.氧等離子體整理之后，引入四甲基硅烷(99.9%，NMR級，得自密蘇里州圣 路易斯的Sigma-Aldrich Chemicals公司)。以150sCCm的流速將四甲基硅烷蒸氣引入室 內(nèi)，同時保持氧流速為500SCCm。將壓力保持在64毫托(8. 5Pa)，等離子體功率保持在1000 瓦。處理時間為60秒，沉積速率約170納米/分鐘。步驟3.然后阻斷四甲基硅烷氣體，以500sCCm的流速使氧氣繼續(xù)流動。將壓力保 持在52毫托(6. 9Pa)，等離子體功率保持在1000瓦。后沉積氧等離子體處理的這一最后步 驟持續(xù)60秒。每步所采用的功率密度為0. 27瓦/平方厘米。把通常多達50個示例部件/基底的批料放入低動力電極上的托盤里，進行三次前 述的三步處理。在各步處理當間，使所述室與大氣相通，取出托盤，搖動(以使部件/基底 以及它們在托盤上的位置重新分布)，然后再放到低動力電極上。使用由 MTS Nano Instruments, 701 Scarboro Road Suite 100 OakRidge, TN 37830提供的MTS DCM納米硬度計測定硅片基底上的這種沉積涂層的樣品微硬度(H)和彈 性模量(E)。測試涂層時從頂面探測樣品。在所有實驗中使用鉆石的Berkovich探針?？?間漂移保持最大為0. 01nm/s的最大值。以0. 05/s操作恒應(yīng)變速率實驗以取得IOOnm的深度，在一些情況下取得200nm的深度，從而建立起結(jié)果實際上與基底無關(guān)的深度，這一深度 是50nm。動態(tài)激發(fā)頻率75hz和壓頭幅度Inm保持不變。結(jié)果援引的是在樣品的不同位置 上進行的10-15處測量。除了涂層不是在離子轟擊條件下沉積的之外，采用如上所述的相同測試方法測定 沉積涂層的微硬度和彈性模量。在一例中，將基底設(shè)置在浮動電位并定位，從而使基底在離 子鞘層之外，在另一例中改進系統(tǒng)，使之包括接地電極(代替充當接地電極的室)，把基底 放在接地電極上。與0. 7GPa (浮動電位)和0. 2GPa (接地電極)相比，對在離子轟擊條件下沉積的 等離子體沉積涂層(即基底設(shè)置在動力電極上)所測定的微硬度是2. 5GPa。與9. 2GPa (浮動電位)和2. 6GPa (接地電極)相比，對在離子轟擊條件下沉積的 等離子體沉積涂層(即，其中基底設(shè)置在動力電極上)所測定的彈性模量是17. 5GPa。硅烷處理方法把(CH3O)3S i (CH2) 3N (H) C (0) CF2 (CF2CF2O) 9_10 (CF2O) 9_10CF2C (0) N (H)(CH2) 3Si (OCH3) 3 在 HFE-7100 液體(以商品名“NOVEC HFE-7100”得自明尼蘇達州 圣保羅的3M公司)中的0.1%溶液(3升(L))放入室溫下的4升燒杯中。燒杯放在浸涂 機里。把已經(jīng)根據(jù)上述方法進行等離子體處理的每個示例部件/基底垂直固定于溶液的上 方，將其引入并完全淹沒到溶液里，原地保持至少5秒鐘。將一種或多種示例的部件從溶液 中取出，使之流干，然后放入鋁鍋中。然后將鍋在120°C烘箱中放置60分鐘。然后使示例的 部件靜置至少24小時。通過這種硅烷處理方法提供的涂層厚度通常在約20至IOOnm范圍 內(nèi)。實例1對用于以商品名SPRAYMISER(美國明尼蘇達州圣保羅的3M公司)銷售的類型的 定量閥(計量分配室為50mcl)的不銹鋼壓縮彈簧和不銹鋼主閥體進行處理。然后把經(jīng)涂 布的部件構(gòu)造成閥。還使用未涂布的彈簧和主閥體構(gòu)造對照閥。作為顆粒藥品的模型物質(zhì)，使用的是亮藍食用染料(商購自WarnerJenkinson Europe Ltd. Oldmeadow Road,King' s Lynn,Norfolk,PE 30 4LA，UK)，用流能磨進行微粉 化，以使大多數(shù)粒子在1至3微米范圍內(nèi)。與對照閥相比，為了評價包括已涂部件的示例閥的性能，把閥(3個示例閥和3個 對照閥)旋擰到容納以下型號制劑的罐上，得到六個測試單元。
*微粉化乳糖一水合物以商品名 Pharmatose 325M購自 DMVInternational Pharma 公司，經(jīng)Avestin C50高壓均化器處理，以使大多數(shù)粒子在0. 2至1微米范圍內(nèi)。利用5次啟動整理每個測試單元，然后啟動50次。隨后使單元冷卻至-60°C，并使 閥脫離罐。仔細地拆開閥。用10毫升去離子水沖洗每個彈簧和主閥體，用以定量收集沉積 在所述部件上的任何亮藍食用染料，通過分光光度計測定629nm波長下的吸光度確定收集 的染料量。結(jié)果匯總于下表(表1)。表 1 實例2對用于以商品名BK357 (Bespak pic,Bergen Way,Kings LynnNorfolk PE 30 2JJ) 銷售的類型的閥(計量分配室為50mcl)的乙縮醛閥桿和PBT主閥體進行處理。然后把經(jīng) 涂布的部件構(gòu)造成閥。具有未涂布的閥桿和主閥體的閥充當對照物。把閥(3個示例閥和 3個對照閥)旋擰到容納以下型號制劑的罐上，得到六個測試單元。
制劑#2Mg/mL% w/w微粉化亮藍食用染料，如上所述1. 20. 0091油酸0. 06060.0050脫水乙醇24. 22852. 0000HFA 134a1185.937397. 8959
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利用5次啟動整理每個測試單元，然后啟動89次。隨后使用JJLloyd拉伸測試儀 測定每個單元的閥力分布(啟動所需的力和閥桿對閥回程所施加的力)(3次重復；3次啟 動)，然后計算閥桿與密封件之間的摩擦(即閥摩擦)。對閥摩擦測定的平均值見表2。對具有經(jīng)處理部件的計量閥測定的返程力在6. 4至9. 7牛頓范圍內(nèi)。在進行力測 量之后，使單元冷卻至-60°C，并使閥脫離罐。仔細地拆開閥，如實例1中所述測定每個閥桿 和主閥體上的沉積，結(jié)果匯總于表2。表2 實例3對用于與圖1中所示類型相似的定量閥(計量分配室為63mcl)的壓縮彈簧、主閥 體和機制閥桿(均由不銹鋼制成)進行處理。然后把經(jīng)處理的部件構(gòu)造成閥。還按常規(guī)方 式使用未經(jīng)處理的壓縮彈簧、主閥體和機加工閥桿構(gòu)造對照閥。把閥(5個示例閥和5個 對照閥)旋擰到容納由1. 97mg/ml硫酸舒喘寧(大多數(shù)粒子在1至3微米范圍內(nèi))和HFA 134a組成的制劑的罐上，得到十個測試單元。利用5次啟動整理每個測試單元，然后啟動 200次。隨后如實例2所述測定每個單元的閥力分布(啟動所需的力和由閥桿對閥回程所 施加的力)測定的閥摩擦結(jié)果記錄于表3，對用經(jīng)處理部件組裝的定量閥測定的返程力在 5. 8至11. 6牛頓范圍內(nèi)。與實例2類似地進行沉積測量。這里，將單元戳穿以逐出剩余的 液體物質(zhì)，使閥脫離并仔細拆開。把待進行藥品試驗的每個部件放入帶蓋的管中。把5ml樣 品稀釋劑(45 55的甲醇0.1%磷酸溶液)分與每個管，分配稀釋劑后立即將蓋放回原 位。然后把每個管在聲浴中放置2分鐘，然后通過倒置和旋動輕輕地搖動1分鐘，以定量地 收集沉積在所述部件上的任何硫酸舒喘寧。然后把每個管中的等分試樣轉(zhuǎn)去進行HPLC分 析，從而確定沉積的硫酸舒喘寧量。結(jié)果匯總于表3。
表 3 *由于樣品的污染而未測定實例4在此實例中，用以下翻轉(zhuǎn)等離子體處理方法處理示例部件/基底，得到具有恰好 像鉆石一樣的玻璃涂層的部件。翻轉(zhuǎn)等離子體處理方法在定制的翻轉(zhuǎn)圓柱形等離子體體系中處理示例部件/基底。所述室為石英管(具 有四個內(nèi)擋板)，直徑為15cm，長30cm，鋁制端法蘭借助于真空級密封劑(Torr-密封件) 附于其上。每個端法蘭上設(shè)有1.5英寸直徑的防銹管，其中的一個經(jīng)由轉(zhuǎn)動密封連接背靠 機械泵(Leybold型號D65BCS，美國賓夕法尼亞州的Export)的蘿茨鼓風機(Alcatel型號 RSV600，Armecy，F(xiàn)rance)，另一個經(jīng)由轉(zhuǎn)動密封連接供氣系統(tǒng)。通過位于水平軸向的石英管 下方6mm厚、15cm寬、25cm長的銅外部電極產(chǎn)生等離子體。銅電極被軋制成圓周上的弧形， 從而使15cm寬的電極與石英管的曲率相適應(yīng)，但通過2mm的間隙與管隔開。把整個石英管 組件置于由穿孔片金屬構(gòu)造的殼體內(nèi)，所述穿孔片金屬用來充當接地反電極，還充當法拉 第屏蔽罩，防止電磁輻射向等離子體體系周圍的真空中泄露。位于大得多的穿孔金屬接地 結(jié)構(gòu)內(nèi)的較小動力電極構(gòu)成不對稱的等離子體體系。等離子體由lkW、13. 56MHz的固態(tài)發(fā) 生器(Seren型號No. R1001，得自美國新澤西州瓦恩蘭的Seren IPS公司)和射頻阻抗匹 配網(wǎng)絡(luò)(Rf Plasma Products型號AMN-10，得自科羅拉多州柯林斯堡的Advanced Energy 公司)提供動力。體系的標稱底壓力為5毫托(0. 67Pa)。由得自馬薩諸塞州威爾明頓的MKS PowerGenerators and Subsystems公司的流量控制器控制氣體流速。把沉積用的部件 /基底放入石英管內(nèi)，并且使之基本上位于動力電極附近的離子鞘層以內(nèi)，所述動力電極位 于石英管的正下方。以每分鐘1. 2轉(zhuǎn)的低速不斷地旋轉(zhuǎn)石英管。等離子體處理包括以下步驟，每一步使用0. 53瓦/平方厘米的功率密度步驟1.首先通過吹氧氣(99.99%，UHP級，得自賓夕法尼亞州普拉姆斯特德維爾 的Scott Specialty Gases公司)在氧等離子體中處理示例的部件/基底，流速為100標 準立方厘米/分鐘(sccm)，壓力保持在120毫托(mtorr) (15. 9帕斯卡(Pa))，等離子體功 率為200瓦。氧整理步驟進行300秒。步驟2.氧等離子體整理之后，引入四甲基硅烷(99.9%，NMR級，得自密蘇里州圣 路易斯的Sigma-Aldrich Chemicals公司)。以60sCCm的流速將四甲基硅烷蒸氣引入室 內(nèi)，同時保持氧流速為30SCCm。將壓力保持在100-150毫托(13_20Pa)，等離子體功率保持 在200瓦。處理時間為900秒。(為了使沉積的鉆石樣玻璃膜呈其原本沉積的表面狀態(tài)，不用氧等離子體實施后 處理)。通常把多達500個示例部件/基底的批料放入石英管內(nèi)，在正在進行等離子體處 理步驟1和2的同時以每分鐘1. 2轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)管。在沉積操作當間使用研磨墊，然后抽 吸所得到的粉塵，由此把石英壁上積累的沉積物除掉；進行所述清理是為了防止任何在沉 積期間由先前對石英壁的一輪或多輪操作產(chǎn)生剝落的材料的積累、混入生長的薄膜并在所 述生長膜中導致缺陷的可能性。在膜的沉積之后，使石英管室與大氣相通并取出部件。采用前述的翻轉(zhuǎn)等離子體處理方法對實例3中所用類型的壓縮彈簧、主閥體和機 加工閥桿進行處理。然后把經(jīng)處理的部件構(gòu)造成閥，把閥(5個示例閥)旋擰到容納實例3 中所用類型的硫酸舒喘寧制劑的罐上，其中如實例3中所述進行硫酸舒喘寧沉積的測量。 結(jié)果匯總于表4。
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權(quán)利要求
一種制造藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件的方法，所述方法包括在離子轟擊條件下通過等離子體沉積分別在所述裝置或所述部件的至少一部分表面上形成非金屬涂層的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非金屬涂層基本上不含氟，特別是不含氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述非金屬涂層包含硅、氧和氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述非金屬涂層還包含碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述非金屬涂層是鉆石樣玻璃，不算氫計，其含有 至少約20原子％的碳和至少約30原子％的硅+氧。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層中的硅與氧之比小 于2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述非金屬涂層具有至少一種官能 團，其中在所述形成步驟期間對所述非金屬涂層提供所述至少一種官能團，或者是在所述 形成步驟之后對形成的非金屬涂層進行處理，從而對所述非金屬涂層提供所述至少一種官 能團，且其中所述方法進一步包括下面的步驟對所述非金屬涂層的至少一部分表面施加包含具有至少一個官能團的至少部分氟化 的化合物的組合物；以及使所述至少部分氟化的化合物的至少一個官能團與所述非金屬涂層的至少一種官能 團進行反應(yīng)，從而形成共價鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述方法中沒有施加含氟外涂層到 所述非金屬涂層的表面之上的步驟，特別是沒有施加外涂層到所述非金屬涂層的表面之上 的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項制造的藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件。
10.一種藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，其包括分別在所述裝置或所述部件的 至少一部分表面上等離子體沉積的非金屬涂層，所述涂層是在離子轟擊條件下等離子體沉 積的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置或部件，其中所述裝置或部件分別在所述非金屬涂層 上沒有含氟外涂層，特別是在所述非金屬涂層上沒有外涂層。
12.—種藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，其包括分別在所述裝置或所述部件的 至少一部分表面上的非金屬涂層以及與所述非金屬涂層鍵合的含氟涂層，其中所述非金屬 涂層是在離子轟擊的條件下沉積的等離子體沉積涂層，且其中所述含氟涂層包含至少部分 氟化的化合物，所述至少部分氟化的化合物包含至少一個與所述非金屬涂層共有至少一個 共價鍵的官能團。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置或部件，其中所述含氟涂層通過多個共價鍵與所述非 金屬涂層共價鍵合，具體地講是通過包括O-Si基團中的鍵在內(nèi)的多個共價鍵鍵合，更具體 地講是通過包括Si-O-Si基團中的鍵在內(nèi)的多個共價鍵鍵合。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層基本上不 含氟，特別是不含氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層包含硅和氧。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層還包含氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層還包含碳。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層中的硅與 氧之比小于2。
19.根據(jù)權(quán)利要求10至18中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層是鉆石樣 玻璃涂層。
20.根據(jù)權(quán)利要求9至19中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層分別與所 述裝置或所述部件的至少一部分表面共價鍵合。
21.根據(jù)權(quán)利要求9至20中任一項所述的裝置或部件，其中所述非金屬涂層具有使用 納米硬度計測定為至少IGPa的微硬度和/或使用納米硬度計測定為至少IlGPa的微彈性模量。
22.—種藥物吸入裝置或藥物吸入裝置的部件，其包括分別在所述裝置或所述部件的 至少一部分表面上的鉆石樣玻璃涂層。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的裝置或部件，其中不算氫計，所述鉆石樣玻璃涂層含至少 約20原子％的碳和至少約30原子％的硅+氧。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的裝置或部件，其中所述鉆石樣玻璃涂層中的 硅與氧之比小于2。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項所述的裝置或部件，其中所述鉆石樣玻璃涂層基本 上不含氟，特別是不含氟。
26.根據(jù)權(quán)利要求22至25中任一項所述的裝置或部件，其中所述鉆石樣玻璃涂層具有 使用納米硬度計測定為至少IGPa的微硬度和/或使用納米硬度計測定為至少IlGPa的微彈性模量。
27.根據(jù)權(quán)利要求22至26中任一項所述的裝置或部件，其中所述裝置或部件分別在所 述鉆石樣玻璃涂層上沒有含氟外涂層，特別是在所述鉆石樣玻璃涂層上沒有外涂層。
28.根據(jù)權(quán)利要求9至27中任一項所述的裝置或部件，其中所述藥物吸入裝置是定量 吸入器或干粉吸入器。
全文摘要
一種藥物吸入裝置，所述藥物吸入裝置具有通過在離子轟擊條件下的等離子體沉積施加的非金屬涂層。
文檔編號C01B33/113GK101909682SQ200880124074
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月6日
發(fā)明者莫塞斯·M·大衛(wèi), 菲利浦·A·因克斯, 魯?shù)婪颉·達姆斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司