專(zhuān)利名稱：類(lèi)胡蘿卜素防曬品的制作方法
類(lèi)胡蘿卜素防曬品本發(fā)明涉及包含類(lèi)胡蘿卜素-八疊球菌黃素(Sarcinaxanthin)和相關(guān)化合物的組合物。優(yōu)選地，所述組合物是藥物組合物或化妝組合物，特別是具有光防護(hù)性的組合物，例如用于避免因身體外覆層或表面(如皮膚和毛發(fā))對(duì)紫外和可見(jiàn)范圍的太陽(yáng)光譜的曝光而造成的損傷的防曬品。陽(yáng)光由分為三個(gè)主要波長(zhǎng)區(qū)的電磁輻射連續(xù)光譜構(gòu)成紫外(UV)區(qū)、可見(jiàn)區(qū)和紅外區(qū)。紫外福射包括200nm 400nm的波長(zhǎng)，而可見(jiàn)光的范圍為400nm 700nm。紫外光譜被進(jìn)一步分為三個(gè)區(qū)段，每個(gè)區(qū)段均具有不同的生物學(xué)效應(yīng)UVA(320nm 400nm)、UVB (280nm 320nm)和 UVC (200nm 280nm)。陽(yáng)光對(duì)皮膚的損傷性影響被廣泛記載，多種有害影響包括曬傷、皮膚的早衰和褶皺(光致皮膚老化dermatoheliosis)、惡變前損傷(日光性角化癥)和各種惡性腫瘤。雖然UVC射線被平流層臭氧層有效阻擋而不能到達(dá)地球表面，但UVA和UVB輻射到達(dá)地球表面的量均足以對(duì)皮膚和眼睛造成重要的生物學(xué)后果。在到達(dá)地球表面的UV輻射中，90% 99%由UVA構(gòu)成而1% 10%由UVB構(gòu)成。UVB的損傷性影響被廣為記載。這些高強(qiáng)度射線的短期影響包括紅斑和曬傷。長(zhǎng)期而言，皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著，這是因?yàn)?45nm 290nm的UV輻射被DNA最大限度吸收，并且能直接誘導(dǎo)二聚體形式的相鄰嘧啶的誘變光產(chǎn)物或DNA損傷。UVA射線不直接被DNA吸收，但能形成可與細(xì)胞蛋白和DNA反應(yīng)的自由基氧物種，從而造成間接的有害影響。UVA射線的強(qiáng)度較低`；其穿透至皮膚表面以下并導(dǎo)致如早衰褶皺和光老化等長(zhǎng)期損傷，且據(jù)信其具有致癌性。皮膚癌是最普遍的癌癥類(lèi)型，在美國(guó)每年約有800，000例。大多數(shù)皮膚癌是基底細(xì)胞型或鱗狀型，且傾向于緩慢生長(zhǎng)和擴(kuò)散。惡性黑色素細(xì)胞瘤是嚴(yán)重得多的皮膚癌類(lèi)型，且現(xiàn)在以每年約4%增長(zhǎng)。誘導(dǎo)黑色素瘤的日光光譜中的確切輻射波長(zhǎng)尚未知曉，但可獲取的有限數(shù)據(jù)表明，UVR譜最為重要，特別是UVB，但也可能有UVA和可見(jiàn)藍(lán)光。隨著逐漸認(rèn)識(shí)到UVA損傷增加黑色素瘤和其它腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于寬光譜保護(hù)的需求變得顯而易見(jiàn)。測(cè)定防曬效率的經(jīng)典手段是日光防護(hù)系數(shù)(SPF, sun protection factor)值,其被定義為與未經(jīng)處理的皮膚相t匕，皮膚在被曬傷前所能耐受的對(duì)UVB射線的暴露的延時(shí)。一些研究提及就UVA和可見(jiàn)藍(lán)光誘導(dǎo)的損傷而言SPF因子會(huì)給出具有潛在危險(xiǎn)性的錯(cuò)誤安全感。就使用便利性而言，防曬品設(shè)定了保護(hù)抵抗太陽(yáng)射線的主要成分。防曬品通過(guò)吸收、反射或散射太陽(yáng)射線而起作用，由此對(duì)皮膚屏蔽太陽(yáng)射線或?qū)⒐饽苻D(zhuǎn)化為無(wú)害的能量形式。日光防護(hù)劑可粗略分為化學(xué)濾光劑和物理濾光劑。物理防曬品是無(wú)機(jī)微粒，其通過(guò)反射或散射太陽(yáng)射線而起到廣譜光防護(hù)劑的作用。廣泛使用的物理阻擋劑包括氧化鋅和二氧化鈦。已知它們可提供良好的光防護(hù)但在化妝方面不太有利；其不被皮膚吸收且易于作為白色層停留在皮膚表面?；瘜W(xué)防曬品被皮膚所吸收，且通過(guò)吸收由太陽(yáng)發(fā)射的射線并將該光能重新發(fā)射為振動(dòng)能(熱能)而發(fā)揮其防曬活性。常見(jiàn)化學(xué)防曬劑包括PABA(對(duì)氨基苯甲酸)及其衍生物、肉桂酸酯、水楊酸酯、鄰氨基苯甲酸酯、樟腦衍生物、苯并咪唑、三嗪酮、奧克立林(octocrylene)、尿刊酸、苯基二苯并咪唑四磺酸二鈉(bisimidazylate)和雙乙基己氧基苯酌·甲氧苯基三嗪(anisotriazine)。對(duì)防曬化合物而言，消費(fèi)者安全性是主要考量?？色@取的研究表明，某些防曬化合物具有潛在的光致敏性；例如PABA，已知其在1% 2%的人群中引起光過(guò)敏反應(yīng)(Kimbrough, 1997，J. Chem. Ed.，74(1)，第51-53頁(yè))。雖然物理防曬品通常被認(rèn)為是良好的光防護(hù)劑，但其安全性也經(jīng)過(guò)討論，因?yàn)閷?duì)人成纖維細(xì)胞的體外研究已表明，在陽(yáng)光曝光與二氧化鈦組合時(shí)產(chǎn)生羥基自由基，這導(dǎo)致DNA的鏈斷裂(Dunforda等，1997，F(xiàn)EBSLett., 418,第87-90頁(yè))。另外，所有所述化學(xué)光防護(hù)劑均分解為未知化合物且長(zhǎng)期安全性影響尚未得到研究。特別需要的是良好的UVA防護(hù)分級(jí)方法，因?yàn)槟壳安淮嬖谶@類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。雖然對(duì)廣譜防護(hù)的重要性的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多，但研究表明聲稱具有良好UVA防護(hù)的商購(gòu)防曬品并未充分地防護(hù)抵抗UVA射線(Haywood等,2003, J.1nvest. Derm.，121⑷，第862頁(yè))。特別地,在波長(zhǎng)較長(zhǎng)的UVA輻射處(370nm 400nm)，可利用的陽(yáng)光濾光劑提供了較差的防護(hù)，而針對(duì)大于400nm的波長(zhǎng)提供特別差的防護(hù)或無(wú)防護(hù)。大多數(shù)商購(gòu)的皮膚乳霜中的紫外和日光防護(hù)性化合物是合成化合物，而對(duì)具有同等或更高效率的天然化合物的搜尋變得越來(lái)越重要，因?yàn)橄M(fèi)者偏好天然產(chǎn)品。已在高等植物、珊瑚、藍(lán)藻和浮游植物中進(jìn)行了對(duì)各種生物體和天然提取物的紫外吸收性質(zhì)的研究，但天然防曬化合物的商品化仍然有限。仍然需要可對(duì)日光光譜的紫外和可見(jiàn)范圍中的日光有效濾光的天然來(lái)源的日光吸收劑或防曬劑。令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)八疊球菌黃素和相關(guān)化合物是有效的紫外和可見(jiàn)光濾光劑(特別可用于動(dòng)物尤其是人的皮膚上)、抗氧化劑、具有金黃色的顏色、且可溶于油并且穩(wěn)定。特別有益的化合物是八疊球菌黃素及其糖苷，具體而言是其單葡萄糖苷和二葡萄糖苷(以及單甘露糖苷和二甘露糖 苷)。八疊球菌黃素是由Takeda和Ohta于1941年首次描述的Y-環(huán)化C5tl類(lèi)胡蘿卜素(Hoppe-Seyler's Zeitschrif fiir Physiologische Chemie,第 268 卷,第 3-4 期，
p1-ιν)O八疊球菌黃素是可見(jiàn)于整個(gè)自然界(例如，土壤、水體和皮膚)的海洋微生物(如藤黃微球菌(Micrococcus Iuteus))中的類(lèi)胡蘿卜素。還在雙氮纖維單胞菌(Cellulomonasbiazotea) (Weeks 等，J. Bacteriol. , 1980, 141 (3), 1272-1278)和棒狀桿菌樣生物體(Hodgkiss 等，1954, J. Gen. Microbiol. , 11, p488_4150)中鑒定出了八疊球菌黃素。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)八疊球菌黃素及相關(guān)化合物具有作為防曬品的特別有用的性質(zhì)，特別是應(yīng)用于活生物體時(shí)尤其如此。雖然已鑒定出其它類(lèi)胡蘿卜素具有作為防曬品的功用(參見(jiàn)例如W02006/077433和US6，787，147)，但此前尚未將鑒定出八疊球菌黃素及其相關(guān)化合物具有可作為日光吸收性化合物的任何功用。事實(shí)上，此前并未鑒定或提出將C50類(lèi)胡蘿卜素用于此目的。令人驚訝的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)八疊球菌黃素可用于吸收輻射、特別是處于此前被忽視的藍(lán)光范圍的輻射，因此，特別是考慮到其穩(wěn)定性，其可用在依賴于日光吸收性質(zhì)的應(yīng)用中，例如，作為防曬品。在第一方面，本發(fā)明提供了包含具有下式的類(lèi)胡蘿卜素或其藥物可接受衍生物或鹽的組合物
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防人或非人動(dòng)物中的輻射影響的方法，其中對(duì)所述人或非人動(dòng)物施用光防護(hù)性組合物，所述光防護(hù)性組合物包含具有下式的類(lèi)胡蘿卜素或其藥物可接受衍生物或鹽，以及一種或多種藥物可接受賦形劑和/或稀釋劑
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述糖為單糖。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述單糖為葡萄糖或甘露糖。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述類(lèi)胡蘿卜素是八疊球菌黃素、八疊球菌黃素單葡萄糖苷或八疊球菌黃素二葡萄糖苷，或者它們的藥物可接受衍生物或鹽，優(yōu)選為7，8- 二氫八疊球菌黃素或八疊球菌黃素琥珀酸酯。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物可接受衍生物是順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體、天然存在的裂環(huán)類(lèi)胡蘿卜素的、脫輔基類(lèi)胡蘿卜素的和去甲類(lèi)胡蘿卜素的衍生物、環(huán)氧化物衍生物、降解產(chǎn)物和脫水衍生物或者前藥。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物中所用的所述類(lèi)胡蘿卜素化合物被純化至超過(guò)30%的純度。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述類(lèi)胡蘿卜素化合物獲自或衍生自天然來(lái)源。
8.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述類(lèi)胡蘿卜素化合物通過(guò)合成產(chǎn)生。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述類(lèi)胡蘿卜素化合物在所述組合物中與另外的防曬化合物組合。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物含有兩種或多于兩種如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的類(lèi)胡蘿卜素化合物。
11.如權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物為溶液、懸浮液、凝膠、乳液、軟膏或乳霜的形式。
12.如權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物可選地包含另外的防曬化合物，其中所述組合物為凝膠、乳液、軟膏或乳霜的形式。
13.如權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物適于局部施用。
14.如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物被配制在化妝產(chǎn)品、護(hù)膚產(chǎn)品或毛發(fā)用品中，并且其可選地包含另外的防曬化合物。
15.如權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將所述組合物與一種或多于一種能有效治療或預(yù)防輻射影響的活性成分組合施用。
16.如權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將所述組合物局部施用于人的皮膚或毛發(fā)。
17.如權(quán)利要求1 16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物具有針對(duì)波長(zhǎng)為400nm 500nm的光福射的光防護(hù)性。
18.一種光防護(hù)性組合物，所述組合物是權(quán)利要求1 17中任一項(xiàng)所述的光防護(hù)性組合物。
19.光防護(hù)性組合物或類(lèi)胡蘿卜素化合物在制備化妝制品中的應(yīng)用，所述光防護(hù)性組合物或類(lèi)胡蘿卜素化合物是權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的光防護(hù)性組合物或類(lèi)胡蘿卜素化合物。
20.如權(quán)利要求18所述的光防護(hù)性組合物，所述組合物用作藥物。
21.光防護(hù)性組合物或化合物在制備用于治療或預(yù)防人或非人動(dòng)物中的輻射影響的藥物中的應(yīng)用，所述光防護(hù)性組合物或類(lèi)胡蘿卜素化合物是權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的光防護(hù)性組合物或類(lèi)胡蘿卜素化合物。
22.—種制備光防護(hù)性產(chǎn)品或受到光防護(hù)的產(chǎn)品的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1 18中任一項(xiàng)所述的光防護(hù)性組合物或化合物應(yīng)用于所述產(chǎn)品，或用所述化合物或組合物浸潰所述產(chǎn)品。
23.一種光防護(hù)性產(chǎn)品或受到光防護(hù)的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品通過(guò)權(quán)利要求22所述的方法獲得。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用八疊球菌黃素和相關(guān)化合物(特別是其糖苷)治療或預(yù)防人或非人動(dòng)物中的輻射影響的方法，還涉及光防護(hù)性組合物及其在制備光防護(hù)性或受到光防護(hù)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61Q19/00GK103037833SQ201180035886
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月2日
發(fā)明者A·格克索伊爾 申請(qǐng)人:普羅馬公司