專利名稱：血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑及配合它的皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑、配合該抑制劑的皮膚外用劑以及使用該皮膚外用劑的皮膚粗糙改善方法，特別是無機(jī)有效成分的改進(jìn)。
迄今為止，作為對(duì)皮膚病或皮膚粗糙、粉刺等具有改善、預(yù)防效果，已知有各種治療藥、皮膚外用劑、化妝品等。作為這些現(xiàn)有的藥劑或化妝品等中的有效成分，消炎劑或被認(rèn)為有抗炎癥作用的動(dòng)植物的提取物、或者保濕、保水作用高的氨基酸或多糖、脂質(zhì)、天然高分子等，防止皮膚(患部)的炎癥或角質(zhì)層的水分消失的能力優(yōu)良，因此被廣泛使用。
另一方面，在例如，特異反應(yīng)性皮膚炎或者重度的粉刺皮膚等病的皮炎的場合，往往會(huì)對(duì)各種成分出現(xiàn)過敏癥狀或刺激感等現(xiàn)象，因此要求特別慎重地選擇有效成分。
另外，作為以改善皮膚粗糙為目的的有效成分，以往研究的有機(jī)高分子等分子狀藥劑，由于具有對(duì)皮膚的滲透性，可以經(jīng)皮吸收至皮膚內(nèi)部，因此，存在對(duì)皮膚產(chǎn)生其他影響的可能性。而另一方面，如果能夠?qū)⒅T如粉體之類不向皮膚內(nèi)部滲透的固形物作為有效成分，用于改善皮膚粗糙的話，則可提高安全性。但是，迄今還不了解這樣的技術(shù)。
但是，過去不論在哪種技術(shù)中，其改善、預(yù)防效果未必充分。另外，作為治療對(duì)象的皮膚，尤其特異反應(yīng)性皮膚炎等病的皮膚炎，這些有效成分伴隨炎癥或障壁機(jī)能降低，因此期待開發(fā)具有優(yōu)良的效果，同時(shí)沒有刺激等，安全性更高的藥效劑。
本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的問題而完成的，其目的在于，提供發(fā)揮皮膚粗糙改善效果的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑及配合該抑制劑的皮膚外用劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)特定的氧化鋅具有血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制作用，而且具有優(yōu)良的皮膚粗糙改善作用，從而完成本發(fā)明。
進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，作為具有皮膚粗糙改善作用的有效成分，可以使用安全性高的粉體，從而達(dá)到完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，其特征是，含有一種或者二種或以上吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑，而且抑制其活性的氧化鋅。
另外，在本發(fā)明的抑制劑中，血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附率是60％或以上，抑制率是60％或以上是合適的。
血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附率和抑制率按照以下的方法測定。
血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附作用的測定在緩沖液中將0.1％的被檢試料和單鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑(1μg/mL)混合一定時(shí)間后，除去被檢試料，使用ELISA法對(duì)殘留在緩沖液中的單鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑進(jìn)行定量分析，借此進(jìn)行評(píng)價(jià)。
血纖維蛋白溶酶原激活劑的活性抑制作用的測定通過含有0.1％的被檢試料和雙鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑(100U/mL)的緩沖液的合成基質(zhì)分解活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在本發(fā)明的抑制劑中，特別合適的是，血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附率和抑制率是70％或以上的氧化鋅。
另外，在本發(fā)明的抑制劑中，優(yōu)選的是，氧化鋅是用0.1-70重量％的硅膠被覆表面的氧化鋅。
本發(fā)明的皮膚粗糙改善用皮膚外用劑，其特征是，含有吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑、而且抑制其活性的粉體。
另外，本發(fā)明的皮膚粗糙改善用皮膚外用劑，其特征是，含有一種或者二種或以上的上述血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑。
本發(fā)明的皮膚炎改善用皮膚外用劑，其特征是，含有一種或者二種或以上的由上述已被覆有硅膠的氧化鋅所構(gòu)成的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑。
另外，本發(fā)明的血纖維蛋白溶酶原活化抑制方法，其特征是，將血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附在粉體上，而且抑制其活性。
另外，本發(fā)明的皮膚粗糙改善方法，其特征是，在皮膚上使用一種吸附有血纖維蛋白溶酶原激活劑、而且抑制其活性的粉體。
本發(fā)明的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑及配合該抑制劑的皮膚外用劑，是按照像以下的經(jīng)過完成的。
即，近年來，人們逐漸了解到，伴隨皮膚粗糙或角質(zhì)化異常的各種皮膚病病癥的形成，與蛋白酶特別是叫做血纖維蛋白溶酶或血纖維蛋白溶酶原激活劑的線溶系酶(血纖維蛋白溶酶原活化系酶)的活性變化密切相關(guān)。
例如已報(bào)道，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生皮膚粗糙的表皮細(xì)胞層中，血纖維蛋白溶酶的分布發(fā)生變化，并報(bào)導(dǎo)抗血纖維蛋白溶酶劑對(duì)皮膚粗造的改善和預(yù)防是有效的(Kenji Kitamura:J.Soc.Comet Chem.Jpa:29(2),1995)。另外，即使在特異反應(yīng)性皮炎中，也看到表皮中的高線溶活性(T.Lotti:Department ofdermatology；28(7)1989)。進(jìn)而，有關(guān)于在炎癥性異常角質(zhì)化性疾病的代表性的干癬中，在其患部表皮的錯(cuò)角質(zhì)化部位存在強(qiáng)的血纖維蛋白溶酶原激活劑活性(Haustein:Arch.Klin.Exp.Dermato 1；234,1969)，或使用高濃度的鹽溶液從干癬鱗屑提取血纖維蛋白溶酶原激活劑的報(bào)道(Fraki,Hopsu-Havu:Arch.Dematol.Res；256,1976)。
血纖維蛋白溶酶原激活劑對(duì)血纖維蛋白溶酶的前體血纖維蛋白溶酶原起特殊的作用，是使血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成活性的血纖維蛋白溶酶的蛋白酶。
鑒于上述的現(xiàn)況，本發(fā)明人在開發(fā)新的藥效劑時(shí)，著眼于使血纖維蛋白溶酶原活化的血纖維蛋白溶酶原激活劑存在于發(fā)生干癬鱗屑等皮膚粗糙的角質(zhì)層中。即，考慮到在不經(jīng)皮吸收而在皮膚表面上吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑、使其不活化的物質(zhì)安全性高，對(duì)伴隨血纖維蛋白溶酶原活化系酶的活性變化的各種皮膚病、皮膚粗糙等是否顯示改善、預(yù)防效果，對(duì)許多各種無機(jī)粉末物質(zhì)，研究了這種作用。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特定的氧化鋅，特別是以0.1～70重量％的硅膠被覆表面的氧化鋅，具有優(yōu)良的血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附、抑制作用，而且配合這種氧化鋅的皮膚外用劑具有優(yōu)良的皮膚改善效果，從而完成本發(fā)明。
以下，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
在本發(fā)明中，作為吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑、而且抑制其活性的氧化鋅，特別適合使用以0.1～70重量％的硅膠被覆表面的氧化鋅。
氧化鋅很早就主要在化妝品等外用劑中作為紫外線散射劑或者白色顏料使用。但是，其紫外線防止效果未必充分，并且具有催化活性，因此存在損害配合成制劑系的穩(wěn)定性的問題。因此，為了提高紫外線防止效果或透明性，或者既維持作為紫外線散射劑的機(jī)能，又改善制劑系的穩(wěn)定性或使用性，開發(fā)了許多粒子更細(xì)小的氧化鋅(特公昭60-33766、特公平5-77644)或該氧化鋅與其他的無機(jī)或者有機(jī)化合物的復(fù)合物(特開平1-190625、特開平3-183620、特開平7-177914、特開平10-87434、特開平10-87467、特開平10-87468)。
另一方面，氧化鋅也已記載在日本藥局方中，作為其藥理作用，已經(jīng)知道，與皮膚的蛋白質(zhì)結(jié)合而形成被膜，具有收斂、消炎、保護(hù)作用。基于這些藥理作用，氧化鋅作為氧化鋅軟膏(氧化鋅和羊毛脂的白色軟膏混合物)或和滑石粉、淀粉、滑石等混合成的粉末劑，很早就用于皮膚病或尿布斑疹等。并且已經(jīng)知道，以提高藥效，或在其他物質(zhì)中付加氧化鋅的藥效為目的，將氧化鋅和其他的消炎劑或抗菌劑(特公平4-63046、特公平6-76330、特開平2-23361、特開平6-157277、特開平8-217616、特開昭57-62220)、抗氧化劑(特開平7-304665)、蛋白酶抑制劑(特開平3-169822)等混合，或者制成復(fù)合物，用于皮膚的例子。
但是，到目前為止，關(guān)于適合以藥理效果為目的而使用的氧化鋅的特征(粒徑、制造方法等的限制)的報(bào)告，幾乎沒有記述，唯一是在特開平6-239728中，超微粒子氧化鋅和以往的氧化辛相比，僅有收斂作用等藥劑效果大的記述，但沒有記述具體的例子。
同樣，氧化鋅吸附蛋白質(zhì)是已知的，但就本發(fā)明人所知，對(duì)多數(shù)氧化鋅來說，沒有詳細(xì)地研究吸附作用的報(bào)告，進(jìn)而也沒有顯示血纖維蛋白溶酶原激活劑被氧化鋅吸附，而且抑制活性的報(bào)告。再者，作為參考，關(guān)于和血纖維蛋白溶酶原激活劑相同地分類為絲氨酸蛋白酶的胰蛋白酶也進(jìn)行了研究，胰蛋白酶雖然被氧化鋅吸附，但活性幾乎不喪失。即，氧化鋅并不一定是非特異地抑制酶活性的物質(zhì)。
本發(fā)明的皮膚外用劑，含有吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑并抑制其活性的氧化鋅，特別好的是含有被覆硅膠的氧化鋅作為有效成分。
一般說來，氧化鋅的制造方法大致分為，在合適的爐中使鋅板發(fā)生強(qiáng)熱氧化，或者將氫氧化鋅、硝酸鋅等進(jìn)行強(qiáng)加熱而得到氧化鋅的干式法，以及在硫酸鋅或者氯化鋅中加入碳酸鈉溶液，使堿式碳酸鋅沉淀，將沉淀物洗凈后，進(jìn)行強(qiáng)加熱而得到氧化鋅的濕式法。采用兩種制造方法得到的氧化鋅進(jìn)行比較，采用干式法制造的處于優(yōu)良的傾向。
另外，按照粒徑或者比表面積，可分為微粒子氧化鋅(比表面積＞10m2/g)和超微粒子氧化鋅(粒徑＜0.1μm)。
有關(guān)本發(fā)明氧化鋅的作用，和通常的氧化鋅相比，平均粒徑0.2μm或以下，即分類為微粒子或者超微粒子的氧化鋅較為優(yōu)良?？墒且阎绻贖2、CO之類的還原氣氛中燒結(jié)氧化鋅，就得到發(fā)熒光的氧化鋅(特開平5-117127)，對(duì)于這些熒光氧化鋅來說，不論采用任何方法制造，都幾乎看不到血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附、活性抑制作用、以及皮膚改善作用。
而上述氧化鋅具有良好的血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附、抑制作用的原理，現(xiàn)在還不十分清楚。
另外，主要以提高防止紫外線效果或安全性、穩(wěn)定性、使用性為目的，正在開發(fā)以氧化鋅以外的無機(jī)或者有機(jī)化合物，例如碳酸鹽、硫酸鹽(特開平10-87468)、硅酸鋁酸鎂(特開平1-308819)、硅膠、氧化鋁(特開平3-183620、特開平10-87467)、氟改性聚硅氧烷(特開平7-277914)、聚酯、尼龍、纖維素(特許第2628058號(hào))被覆氧化鋅，或者以氧化鋅被覆上述物質(zhì)的復(fù)合粉末。
在本發(fā)明中，尤其作為載體使用對(duì)氧化鋅對(duì)血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附、抑制作用，通過被覆硅膠，可得到進(jìn)一步提高，而且對(duì)產(chǎn)生病的皮炎等敏感皮膚的刺激性也降低，因此優(yōu)選使用硅膠被覆氧化鋅。對(duì)于作為載體使用的氧化鋅的制造方法，粒徑等沒有特別的限制，但使用上述不具有熒光的平均粒徑0.2μm或以下的氧化鋅，由于對(duì)血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附、抑制作用及皮膚改善作用更優(yōu)良，因此是最佳的。
另外，在氧化鋅表面被覆的硅膠比例是0.1～70重量％，尤其以5～40重量％為好。在不到0.1％時(shí)，看不到硅膠的任何影響，如果超過70％，反而作用降低，因此是不好的。
已知有幾種制造方法或被覆結(jié)構(gòu)不同的硅膠被覆氧化鋅(特開平3-183620、特愿平9-529975、特開平10-87434、特開平11-193354)，本發(fā)明中使用的硅膠被覆氧化鋅，如果硅膠與氧化鋅的重量比是上述范圍內(nèi)，不管是哪種制造方法或被覆結(jié)構(gòu)都沒關(guān)系。
進(jìn)而，當(dāng)在皮膚外用劑中配合本發(fā)明的氧化鋅時(shí)，根據(jù)需要，也可以在用聚硅氧烷處理進(jìn)行疏水化后，進(jìn)行配合。
通過配合1種或者二種或以上的上述的氧化鋅，能夠提供吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑，活性抑制作用優(yōu)良，而且皮膚改善作用也非常好的、安全性極高的皮膚外用劑。
在血纖維蛋白溶酶原激活劑中，有稱為尿激酶和組織型血纖維蛋白溶酶原激活劑兩種，前者在健康的表皮中，后者主要在病的表皮中看到其存在。
本發(fā)明的氧化鋅，對(duì)這兩種血纖維蛋白溶酶原激活劑具有吸附、抑制作用。
因此，在使用高濃度地配合氧化鋅的皮膚外用劑時(shí)，對(duì)于刺激過敏的特異反應(yīng)性皮炎、重度的粉刺皮膚等患者中偶爾見到的過敏癥狀或刺激感等，在上述硅膠被覆氧化鋅中幾乎沒有看到，本發(fā)明的硅膠被覆氧化鋅，作為病的皮膚炎改善用皮膚外用劑是特別有用的。
在本發(fā)明的皮膚外用劑中，吸附、抑制血纖維蛋白溶酶原激活劑的氧化鋅配合量，在全量中是0.005～50.0重量％，最好是0.1～20.0重量％。如果不到0.005重量％，就不能充分地發(fā)揮在本發(fā)明中所說的效果，如果超過50.0重量％，就難以制劑化，因此是不合適的。
在配合吸附、抑制血纖維蛋白溶酶原激活劑的氧化鋅的上述皮膚外用劑中，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，根據(jù)需要，可以適當(dāng)配合通常在化妝品或醫(yī)藥品等皮膚外用劑中使用的成分，例如保濕劑、防氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、乳化劑、表面活性劑、增稠劑、醇類、粉末成分、色料、水性成分、水、各種皮膚營養(yǎng)劑等。
進(jìn)而，也可以適當(dāng)配合依地酸二鈉、依地酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉，葡糖酸、蘋果酸等金屬封端劑，咖啡因、單寧、維拉帕米、氨甲環(huán)酸及其衍生物，甘草、木瓜、鹿蹄草等各種生物藥提取物，維生素E乙酸酯、甘草酸及其衍生物或者其鹽等藥劑，維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白劑，精氨酸、賴氨酸等氨基酸及其衍生物，果糖、甘露糖、赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇等糖類等。
本發(fā)明的皮膚外用劑，可以例如以軟膏、乳膏、乳液、洗液、面膜、粉底、口紅、浴用劑、脫油紙、紙香粉等以往皮膚外用劑中使用的任何形式使用，對(duì)于劑型無需特別規(guī)定。
下面，舉出實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受這些實(shí)施例的任何限制。配合量都是重量％。
在實(shí)施例之前，先說明本發(fā)明中使用的氧化鋅的血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用，血纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用，以及皮膚改善作用的試驗(yàn)方法及其效果。
1．對(duì)血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附、抑制作用試驗(yàn)(體外試驗(yàn))(1)試料的調(diào)制以滑石粉、云母、高嶺土、沸石、絹云母、硅酸鈉鎂(ノイシリ ン)、羥磷灰石、氧化鋁、硅膠、氧化鈦，以上10種氧化鋅以外的無機(jī)粉末，及制造方法、粒徑不同的8種(①～⑧)氧化鋅作為試料，分別制作0.1％懸浮水，對(duì)尿激酶的吸附作用和活性抑制作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(2)血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用的測定在20μL試料懸浮水中加入Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，使總量達(dá)到180μL，向其中添加10μL/mL的前體型尿激酶20μL，在室溫放置5分鐘。然后過濾試料粉末，回收濾液。再在一定量的Tris-HCl緩沖液中將粉末充分洗凈，合并濾液和洗凈液，以此作為未吸附尿激酶溶液。使用TintElize uPA(biopool)，用ELISA法求出未吸附尿激酶溶液中的尿激酶濃度，根據(jù)該值計(jì)算出被試料粉末吸附的尿激酶量。結(jié)果示于表1。
(3)血纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的測定在20μL試料懸浮水中加入Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，使總量達(dá)到180μL，向其中添加1000U/mL的活性型尿激酶20μL，放置在37℃的恒溫器中。15分鐘后，添加20μL尿激酶的特異合成基質(zhì)S2444(CHROMOGENIX)，再在37℃放置15分鐘。然后添加12％的三氯乙酸水溶液20μL，使反應(yīng)停止后，過濾試料粉末，測定濾液的405nm吸光度，求出評(píng)價(jià)系中的尿激酶活性，計(jì)算出由試料產(chǎn)生的尿激酶活性抑制率。結(jié)果示于表1。
2．防止皮膚粗糙的效果試驗(yàn)(體內(nèi)試驗(yàn))(1)試料的調(diào)制與體外試驗(yàn)相同，以滑石粉、云母、高嶺土、沸石、絹云母、硅酸鈉鎂(ノィッリン)、羥磷灰石、氧化鋁、硅膠、氧化鈦，及8種氧化鋅，共計(jì)18種物料作為試料，分別制成3％懸浮水，對(duì)防止由活性劑引起的皮膚粗糙效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(2)防止皮膚粗糙效果的判定在54名男性組的前膊內(nèi)側(cè)部2個(gè)部位，放置浸漬5％SDS水溶液的脫脂棉(2×2cm)，固定15分鐘，洗掉活性劑后，此時(shí)對(duì)每個(gè)組分別涂上試料懸浮水，作為對(duì)照每組涂布0.5mL水(n=3)。在7天反復(fù)進(jìn)行此操作。在第8天充分洗凈被試驗(yàn)部位，放置60分鐘后，觀察由SDS引起的皮膚粗糙的程度，按照以下的判定基準(zhǔn)給予評(píng)分。再對(duì)每個(gè)試驗(yàn)組求出對(duì)照部位和試料涂布部位的評(píng)分差，將評(píng)分差在每個(gè)試料進(jìn)行合計(jì)，按照以下的防止皮膚粗糙效果基準(zhǔn)判定各試料的效果。結(jié)果和體外試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)示于表1中。
<皮膚粗糙評(píng)分基準(zhǔn)>
評(píng)分4可看到明顯的紅斑和/或落屑。
評(píng)分3可看到中等程度的紅斑和/或輕微的落屑。
評(píng)分2可看到輕微的紅斑和/或角質(zhì)層上的龜裂。
評(píng)分1可看到角質(zhì)層表面發(fā)白，或者看到像噴粉似的。
評(píng)分0無癥狀。<防止皮膚粗糙效果判定基準(zhǔn)>
◎=有明顯的效果評(píng)分差6或以上○=稍微有效果 評(píng)分差4或者5△=有防止傾向 評(píng)分差2或者3×=無效評(píng)分差1或以下表1試料 (特征) 吸附率％ 抑制率％ 防止效果滑石粉 68.1 3.9 ×云母 60.3 11.5 ×高嶺土 70.1 0×沸石 28.0 0×絹云母 68.5 0×硅酸鈉鎂 84.2 0×羥基磷灰石 0 0×氧化鋁 11.0 0×硅膠 70.1 0×氧化鈦 39.1 0×氧化鋅 ①(平均粒徑0.5μm,干式) 47.9 54.1 △②(平均粒徑0.4μm,濕式) 38.5 56.0 △③(平均粒徑0.04μm,濕式) 30.1 56.4 △④(在H2中燒成①=熒光體)15.6 52.2 ×本發(fā)明品氧化鋅 ⑤(平均粒徑0.02μm,濕式) 69.7 63.6 ○二氧化硅被覆氧化鋅⑥(以30重量％二氧化硅被覆①)76.9 72.1 ◎二氧化硅被覆氧化鋅⑦(以30重量％二氧化硅被覆②)70.0 68.6 ○二氧化硅被覆氧化鋅⑧(以30重量％二氧化硅被覆⑤)84.5 77.8正如表1所清楚地表明，進(jìn)行評(píng)價(jià)的無機(jī)粉末中，大多數(shù)對(duì)于血纖維蛋白溶酶原激活劑(尿激酶)均有吸附作用，但具有活性抑制作用的粉末只有氧化鋅。另一方面，雖然所有氧化鋅都具有比較高的活性抑制作用，但像熒光氧化鋅④那樣吸附作用極低的也有，若只從氧化鋅看的話，對(duì)皮膚粗糙的效果與血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用大致成比例。由此可知，就對(duì)皮膚的有效性來說，血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附作用以及抑制活性作用兩者均是重要的，這兩種作用，按上述基準(zhǔn)都在60％或以上者具有高的防止皮膚粗糙效果，尤其是兩者都在70％或以上者效果更顯著。因此認(rèn)為，即使相同的氧化鋅通過被覆二氧化硅，能夠改善對(duì)血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用、抑制作用以及防止皮膚粗糙的效果。
在以下的表2中示出上述氧化鋅⑤、二氧化硅被覆氧化鋅⑧、氧化鋅⑤和硅膠混合的體系等的比較結(jié)果。
表2試料 (特 征) 吸附率％抑制率％防止效果氧化鋅 ⑤(平均粒徑0.02μm,濕式) 69.763.6○氧化鋅 ⑤/硅膠混合物(重量比7∶3)82.168.8○二氧化硅被覆氧化鋅⑨(以10重量％二氧化硅被覆⑤)79.069.0○硅處理二氧化硅被覆氧化鋅(10)(以3重量％的硅處理⑧)未測出 未測出 ○二氧化硅被覆氧化鋅⑧(以30重量％二氧化硅被覆⑤) 84.577.8◎正如上述表2所清楚地表明，僅氧化鋅與硅膠混合成的混合物，雖然看到對(duì)吸附率的改善，但對(duì)抑制率沒有看到大幅度的改善。與此相反，可以看到硅膠被覆氧化鋅大幅度的改善抑制率，并且可以理解其防止皮膚粗糙效果也極高。
另外，在硅膠被覆量是10重量％時(shí)(⑨)，比30重量％時(shí)(⑧)，效果有某些劣化，但證實(shí)有充分的效果。作為硅膠被覆效果，不僅只對(duì)改善皮膚粗糙效果有增強(qiáng)作用，而且也看到引起后述的病的皮膚炎的敏感皮膚中的刺激有減輕作用，在硅膠被覆量是0.1～70重量％觀察到這些效果，尤其在5～40重量％顯著地表現(xiàn)出這些效果。
另一方面，對(duì)具有顯著效果的二氧化硅被覆氧化鋅⑧施以3％硅處理，賦予憎水性的情況下((10))，由于試料的疏水性不分散于評(píng)價(jià)體系中，而不能測定吸附率、抑制率(未測定)，然而由實(shí)際使用的結(jié)果看，雖然比沒有二氧化硅被覆的氧化鋅⑧差，但卻觀察到充分的防止皮膚粗糙效果。
3．皮膚改善實(shí)際使用試驗(yàn)
(1)對(duì)特異反應(yīng)性皮炎的有效性試驗(yàn)作為試料，使用含有平均粒徑0.04μm的干式氧化鋅的二氧化硅被覆體(界化學(xué)制FINEX-25的20％二氧化硅被覆體)的表3所示本發(fā)明的潤膚液，作為比較用，代替二氧化硅被覆氧化鋅配合平均粒徑0.5μm的干式氧化鋅(界化學(xué)制日本藥局方氧化鋅)的潤膚液(比較品1)，以及不含氧化鋅的潤膚液(比較品2)，評(píng)價(jià)對(duì)特異反應(yīng)性皮炎的改善效果。
即，將40名診斷為輕癥或者中等癥的特異反應(yīng)性皮炎患者分成2組，每組20名，以左右對(duì)稱性確診為典型的相同程度的皮疹的部位作為被試驗(yàn)部位，在1組中，在左右無特意分配的各個(gè)被試驗(yàn)部位涂布本發(fā)明品和比較品2的潤膚液，在另一組中，在相同的被使用部位涂布比較品1和比較品2的潤膚液，1天早晚2次、連續(xù)涂布4周。4周后，關(guān)于潮紅、干燥(落屑)、痕癢感，進(jìn)行觀察和問診，按照以下的基準(zhǔn)給予評(píng)分。進(jìn)而求出比較品2和本發(fā)明品或者比較品2和比較品1的評(píng)分差，按照以下的判定基準(zhǔn)判定改善效果。結(jié)果示于表4。
<評(píng)分基準(zhǔn)>
評(píng)分4高度評(píng)分3中等度評(píng)分2輕度評(píng)分1:輕微評(píng)分0無癥狀<改善效果判定基準(zhǔn)>
顯著改善評(píng)分差3或以上改善評(píng)分差2稍微改善評(píng)分差1不變評(píng)分差0惡化評(píng)分差-1或以下表3試料(重量％) 本發(fā)明品 比較品1比較品2氧化鋅(二氧化硅被覆FINEX-25) 5.0 - -氧化鋅(日本藥局方氧化鋅) -5.0-聚乙二醇40012.0 12.0 12.0甘油 7.0 7.07.0聚氧乙烯(60mol)硬化蓖麻油 1.0 1.01.0乙二醇 40.0 40.0 40.0蒸餾水 余量 余量 余量香料 適量 適量 適量表4顯著改善或者改善例數(shù)目 稍微改善例數(shù)目不變例數(shù)目 惡化例數(shù)目潮紅 本發(fā)明品 511 4 0比較品1 28 9 1干燥 本發(fā)明品 89 3 0比較品1 36 9 2痕癢 本發(fā)明品 28 10 0比較品1 17 12 0正如表4所清楚地表明，對(duì)于本發(fā)明的潤膚液來說，與配合一般醫(yī)藥品中使用的其他氧化鋅的比較品潤膚液相比，看到對(duì)特異反應(yīng)性皮炎的優(yōu)良改善效果。另外，在一般的氧化鋅(比較例1)中，看到若干癥狀惡化例，在有些情況下看到氧化鋅對(duì)病的皮膚炎的刺激作用，而用本發(fā)明品沒有看到癥狀的惡化，尤其硅膠被覆氧化鋅對(duì)病的皮膚炎顯示優(yōu)良的適應(yīng)性。
(2)對(duì)粉刺的有效性試驗(yàn)作為試料，使用含有平均粒徑0.03μm的濕式氧化鋅的二氧化硅被覆體(HARCROS制ACTIVOX的20重量％二氧化硅被覆體)的表5所示本發(fā)明粉底，以及作為比較用，代替二氧化硅被覆氧化鋅，使用配合平均粒徑0.04μm的濕式氧化鋅(正同化學(xué)制AZO-BS)的粉底(比較品3)，評(píng)價(jià)對(duì)粉刺皮膚的改善效果。
即，將苦惱于粉刺的16～24歲的女性40名分成2組，每組20名，以臉面作為被試驗(yàn)部位，在1組中連續(xù)4周使用本發(fā)明品的粉底，在另一組中連續(xù)4周使用比較品3的粉底。4周后，由被試驗(yàn)組自身與試驗(yàn)前的粉刺狀態(tài)比較，進(jìn)行評(píng)價(jià)，申報(bào)癥狀得到改善(A)，癥狀不變或者惡化(B)，按照以下的判定改善效果。結(jié)果示于表5中。
<改善效果判定基準(zhǔn)>
◎=有高的改善效果20名中有15名或以上評(píng)價(jià)為{A}○=有改善效果20名中有10～14名評(píng)價(jià)為{A}△=有改善傾向20名中有5～9名評(píng)價(jià)為{A}×=無效 20名中{A}的評(píng)價(jià)不到5名表5試料(重量％) 本發(fā)明品比較品3氧化鋅(二氧化硅被覆ACTIVOX) 15.0-氧化鋅(AZO-BS) - 15.0絹云母 48.048.0滑石粉 20.020.0二氧化鈦 6.5 6.5氧化鐵 3.5 3.5鯊烯 6.0 6.0脫水山梨糖醇倍半油酸酯 1.0 1.0改善效果 ◎ △由表5可以看出，本發(fā)明的粉底和比較品的粉底相比，對(duì)粉刺皮膚具有優(yōu)良的改善效果。
實(shí)施例1 雪花膏(潤膚霜cream)(配方) 重量％1)硬脂酸一甘油酯 2.02)硬脂醇 4.03)蜂蠟 3.04)羊毛脂 5.05)羥苯乙酯 0.36)P.O.E(20mol)脫水山梨糖醇一油酸酯2.07)角鯊?fù)?0.08)氧化鋅(二氧化硅被覆FINEX-25) 5.09)香料 0.2l0)1,3-丁二醇 5.011)甘油 5.012)蒸餾水 余量(制法)加熱1)～7)和9)，保持在75℃(油相)。在12)中溶解10)、11)后，加入8)，進(jìn)行分散，加溫至75℃(水相)。在油相中添加水相，使用均質(zhì)混合器進(jìn)行均勻乳化，一邊充分?jǐn)嚢?，一邊冷卻至30℃。
實(shí)施例2 粉末狀外用劑(配方) 重量％1)滑石粉 49.952)氧化鋅(二氧化硅被覆FINEX-50) 50.03)香料 0.05(制法)使用摻合機(jī)一邊充分?jǐn)嚢杌旌?)和2)，一邊將3)均勻地噴霧。
實(shí)施例3 嬰兒用香粉(配方) 重量％1)滑石粉77.02)碳酸鈣17.03)淀粉 0.54)氧化鋅(二氧化硅被覆FINEX-75) 5.05)殺菌劑0.36)防腐劑 0.2(制法)使用摻合機(jī)將1)～6)充分?jǐn)嚢杌旌稀?br> 實(shí)施例4口紅(配方)重量％1)烴蠟 3.02)小燭樹蠟 1.03)甘油異硬脂酸酯 44)液體石蠟 0.05)紅色202號(hào) 46.4486)紅色204號(hào) 0.57)紅色223號(hào) 2.08)氧化鋅(二氧化硅被 0.05覆ACTIVOX) 3.09)二氧化鈦 4.010)香料 0.002(制法)將1)～4)加熱至85℃溶解后，向其中加入5)～9)，攪拌混合后，攪拌混合10)，填充在容器中，進(jìn)行冷卻。
實(shí)施例5 乳化粉底(配方) 重量％1)硬脂酸 0.42)異硬脂酸0.33)2-乙基己酸鯨蠟酯4.04)液體石蠟11.05)P.O.E(10)硬脂醚 2.06)滑石粉 15.07)紅色氧化鐵 0.018)黃色氧化鐵 0.0019)黑色氧化鐵 0.0510)鯨蠟醇 0.311)防腐劑 0.0712)氧化鋅(硅處理二氧化硅被覆FINEX-25) 5.013)三乙醇胺0.414)丙二醇 5.015)香料0.0116)蒸餾水 其余(制法)將1)～11)加熱至85℃溶解后，向其中加入12)，進(jìn)行均勻分散。向其中慢慢添加已將13)、14)、16)加熱溶解至85℃的混合物，進(jìn)行乳化。乳化時(shí)使溫度保持10分鐘，攪拌后，進(jìn)行攪拌冷卻，成為45℃。向其中加入15)，繼續(xù)攪拌冷卻至35℃，填充到容器中。
實(shí)施例6面膜(配方)重量％1)聚乙烯醇 15.02)聚乙二醇 3.03)丙二醇7.04)乙醇 10.05)氧化鋅(二氧化硅被覆正同) 10.06)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.057)香料 0.18)蒸餾水余量(制法)將2)、3)、6)加入8)中進(jìn)行溶解。接著，加入1)，加熱溶解后，將5)分散。向其中添加4)、7)，進(jìn)行攪拌溶解。
實(shí)施例7 棒狀粉底(配方)重量％1)二氧化鈦13.02)高嶺土 12.03)氧化鋅(二氧化硅被覆ACTIVOX) 13.74)紅色氧化鐵 1.05)黃色氧化鐵 0.76)黑色氧化鐵 0.17)角鯊?fù)? 37.08)2-乙基己酸鯨蠟酯16.09)脫水山梨糖醇倍半油酸酯 1.010)微晶蠟 4.011)巴西棕櫚蠟 1.312)香料 0.2(制法)在85℃混合7)～9)，向其中添加1)～6)，使用分散機(jī)混合后，進(jìn)行TK磨碎處理。再向其中添加已加熱溶解的10)和11)，混合后進(jìn)行脫氣。將12)緩慢地混合后，在80℃填充到容器中，然后冷卻。
實(shí)施例8 固形粉末粉底(配方)重量％1)絹云母 22.02)合成云母15.03)滑石粉 余量4)硅酸酐被覆氧化鋅(硅酸酐20重量％，平均粒徑0.03μm) 7.05)紅色氧化鐵 0.86)黃色氧化鐵 2.07)黑色氧化鐵 0.18)氧化鋅 2.09)硅彈性粉末 2.010)球狀聚乙烯 4.011)二甲基聚硅氧烷 3.012)液體石蠟5.013)凡士林 5.014)脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯 1.015)對(duì)羥基苯甲酸酯 適量16)防氧化劑適量17)香料適量(制法)使用摻合機(jī)將1)～17)充分?jǐn)嚢杌旌稀?br> 實(shí)施例9 油包水型乳化化妝底料(配方) 重量％1)環(huán)二甲基硅酮 30.02)聚二甲基硅氧烷2.03)硅樹脂1.04)抗氧化劑 適量5)甲氧基肉桂酸辛酯 3.06)4-叔丁基-4′-甲氧基苯甲酰基甲烷 1.07)異硬旨酸 1.08)硅處理氧化鋁 8.09)陽離子改性膨潤土 2.010)硅酸酐復(fù)合氧化鋅 5.0(硅酸酐30重量％，氧化鋅平均粒徑0.1μm)11)滑石粉 5.012)球狀PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)樹脂粉末 5.013)離子交換水 其余14)甘油 4.015)聚乙二醇 1.016)防腐劑適量17)穩(wěn)定化劑 適量18)香料 適量(制法)將1)～9)、12)、16)～18)加熱至85℃進(jìn)行溶解，加入10)、11)，并進(jìn)行分散(油相)。在13)中添加14)、15)，進(jìn)行均勻分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃保持100分鐘，攪拌后，再攪拌冷卻成45℃。
實(shí)施例10 油包水型乳化粉底(配方) 重量％1)硅處理合成云母15.02)硅處理絹云母 7.03)硅處理氧化鈦 12.04)硅處理紅色氧化鐵 1.25)硅處理黃色氧化鐵 2.36)硅處理黑色氧化鐵 0.67)硅酸酐被覆微粒子氧化鋅12.0(硅酸酐10重量％，氧化鋅平均粒徑0.02μm)8)球狀PMMA粉末 4.09)環(huán)二甲基硅銅 余量10)二甲基聚硅氧烷 4.011)角鯊?fù)? 3.012)聚醚改性聚硅氧烷 2.013)脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯 1.014)分散助劑適量15)一縮二丙二醇 2.016)離子交換水 20.017)對(duì)羥基苯甲酸酯 適量18)抗氧化劑 適量19)香料 適量(制法)將1)～14)加熱至85℃進(jìn)行溶解(油相)。向16)中添加15)，并均勻地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分鐘，攪拌后，加入17)～19)，再攪拌冷卻成45℃。
實(shí)施例11 撲粉(配方) 重量％1)滑石粉 余量2)合成云母 22.03)硅酸酐被覆微粒子氧化鋅 13.0(硅酸酐20重量％，粒徑約0.03μm)4)球狀硅粉末 4.05)角鯊?fù)? 3.06)對(duì)羥基苯甲酸酯 適量7)香料 適量(制法)使用摻合機(jī)一邊充分地?cái)嚢杌旌?)～6)，一邊將7)均勻地噴霧。
實(shí)施例12 水包油型乳化粉底(配方) 重量％1)絹云母 17.02)云母 20.03)硅酸酐被覆氧化鋅 8.0(硅酸酐10重量％，氧化鋅平均粒徑0.03μm)4)紅色氧化鐵 0.35)黃色氧化鐵 1.26)黑色氧化鐵 0.67)球狀聚乙烯粉末 6.08)角鯊?fù)?10.09)橄欖油 10.010)硬脂酸2.011)甘油一硬脂酸酯2.012)POE(40)單硬脂酸脫水山梨糖醇酯 2.013)甘油 5.014)三乙醇胺 0.815)pH調(diào)整劑 適量16)防氧化劑 適量17)離子交換水余量(制法)將1)～12)加熱至85℃使其溶解(油相)。向17)中添加13)～15)，并均勻地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分鐘，攪拌后，加入16)，再攪拌冷卻成45℃。
實(shí)施例13 水包油型乳化化妝底料1)離子交換水 余量2)甘油 20.03)1,2-戊二醇 3.04)1,3-丁二醇 1.05)液體石蠟 7.56)異硬脂酸 0.57)抗壞血酸(美白劑) 0.28)洋甘菊提取物(美白劑) 0.19)虎耳草提取物(美白劑) 0.310)苯二甲酸2-乙基己酯0.311)球狀二氧化硅 4.012)硅酸酐復(fù)合氧化鋅 5.0(硅酸酐40重量％，氧化鋅平均粒徑0.03μm)13)滑石粉5.014)穩(wěn)定化劑 適量15)香料適量(制法)將5)～14)加熱至85℃，使之溶解(油相)。向1)中添加2)～4)，并均勻地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分鐘，攪拌后，加入15)，再攪拌冷卻成45℃。
實(shí)施例14 油性眼影膏1)聚二甲基硅氧烷 10.02)酯油 10.03)液體石蠟 余量4)角鯊?fù)? 10.05)脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯 1.06)聚乙烯蠟 8.07)地蠟 3.08)云母 7.09)球狀纖維素粉末(約6μm) 5.010)干涉系云母鈦8.011)硅酸酐復(fù)合氧化鋅7.0(硅酸酐35重量％，氧化鋅平均粒徑0.01μm)12)高嶺土 10.013)防氧化劑適量14)香料適量(制法)將1)～7)加熱至85℃使其溶解，向其加入8)～12)，在攪拌混合后，將13)、14)攪拌混合，填充到容器中，進(jìn)行冷卻。
實(shí)施例15 口紅1)聚乙烯蠟 10.02)地蠟 3.03)羊毛脂 20.04)聚丁烯 20.05)甲氧基肉桂酸辛酯 5.06)聚二甲基硅氧烷 12.07)酯油余量8)氧化鈦 4.59)紅色201號(hào) 0.510)紅色202號(hào) 1.111)紅色223號(hào) 0.312)球狀聚乙烯粉末(約5μm) 3.013)紅色氧化鐵被覆干涉系云母鈦 12.014)硅酸酐被覆氧化鋅 5.0(硅酸酐20重量％，氧化鋅平均粒徑0.03μm)15)氮化硼粉末(平均粒徑15μm) 5.016)防氧化劑 適量17)香料 適量(制法)將1)～7)加熱至85℃，使其溶解，向其加入8)～15)，攪拌混合后，將16)、17)攪拌混合，填充到容器中，進(jìn)行冷卻。實(shí)施例16 兩用粉底1)硅處理絹云母13.02)硅處理云母 其余3)硅處理滑石粉15.04)硅酸酐被覆氧化鋅5.0(硅酸酐20重量％，氧化鋅平均粒徑0.03μm)5)硬脂酸鋁處理微粒子氧化鈦6.06)硅處理氧化鈦9.07)硅處理紅色氧化鐵1.28)硅處理黃色氧化鐵2.59)硅處理黑色氧化鐵0.910)硫酸鋇粉末 7.011)聚氨酯粉末 1.012)硅彈性粉末 5.013)聚乙烯粉末2.014)干涉系云母鈦 4.015)對(duì)羥基苯甲酸酯適量16)二甲基聚硅氧烷3.017)甲苯基聚硅氧烷2.018)凡士林2.019)甲氧基肉桂酸辛酯 3.020)脫水山梨糖醇異硬脂酸酯1.021)聚醚硅1.022)防氧化劑 適量23)香料 適量(制法)將1)～22)加熱至85℃，進(jìn)行混合后，將23)均勻地噴霧。
實(shí)施例17 兩用粉狀粉底1)氟改性硅處理絹云母 22.02)氟改性硅處理云母 余量3)氟改性硅處理高嶺土 10.04)硅酸酐被覆氧化鋅 7.0(硅酸酐10重量％，氧化鋅平均粒徑0.3μm)5)硅處理微粒子氧化鈦 8.06)氟改性硅處理氧化鈦 9.07)氟改性硅處理紅色氧化鐵 128)氟改性硅處理黃色氧化鐵 2.59)氟改性硅處理黑色氧化鐵 0.910)球狀硅粉末8.011)月桂基賴氨酸薄膜氧化鈦4.012)對(duì)羥基苯甲酸酯適量13)二甲基聚硅氧烷4.014)聚乙二醇 2.015)氟聚醚2.016)甲氧基肉桂酸辛酯 2.017)脫水山梨糖醇異硬脂酸酯 1.018)防氧化劑 適量19)香料 適量(制法)將1)～18)加熱至85℃，使其混合后，將19)均勻地噴霧。實(shí)施例18 清潔擦拭劑1)離子交換水 91.9452)食鹽(日本藥局方收載) 0.353)一縮二丙二醇 2.04)六偏磷酸鈉 0.0055)硅酸酐被覆氧化鋅 5.06)膨潤土 0.57)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.18)POE(20)辛十二烷醚 0.1(制法)一邊將2)～8)良好地?cái)嚢柙?)中，一邊進(jìn)行溶解分散，將其含浸在無紡布中。
實(shí)施例19 紙香粉1)著色劑 252)硅酸酐被覆氧化鋅 33)羧甲基纖維素鈉 0.24)去氫乙酸鈉 0.15)偏磷酸鈉 0.26)聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯 0.2(20E.O)7)香料 0.18)普通水適量計(jì)100重量％(制法)將1)～7)混合在8)中的涂布液涂布在紙面上之后，進(jìn)行干燥。
實(shí)施例1～19的皮膚外用劑都具有血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附和抑制作用，除了接觸性皮炎、干癬、特異反應(yīng)性皮炎以外，對(duì)健康人經(jīng)驗(yàn)的皮膚粗糙或者粉刺也顯示優(yōu)良的改善、預(yù)防效果。
如以上所說明，按照本發(fā)明，使用特定的氧化鋅作為血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，具有高的安全性的，同時(shí)，能夠發(fā)揮優(yōu)良的抑制效果。
另外，在本發(fā)明中，由于以硅膠被覆氧化鋅作為血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑使用，即使對(duì)特異反應(yīng)性皮炎等病的皮炎，也不出現(xiàn)過敏癥，能夠發(fā)揮高的預(yù)防·改善效果。
權(quán)利要求
1．血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，其特征在于，含有一種或者二種或以上吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑并抑制其活性的氧化鋅。
2．權(quán)利要求1所述的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，其特征在于，該抑制劑中血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附率是60％或以上，抑制率是60％或以上；血纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附率和抑制率按照以下的方法測定血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用的測定將0.1％被檢試料和單鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑(1μg/mL)在緩沖液中混合一定時(shí)間后，去除被檢試料，通過用ELISA法定量地測定殘留在緩沖液中的單鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑，進(jìn)行評(píng)價(jià)；血纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的測定根據(jù)含有0.1％被檢試料和雙鏈尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑(100U/mL)的緩沖液的合成基質(zhì)分解活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
3．權(quán)利要求2所述的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，其特征在于，該抑制劑是血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附率和抑制率為70％或以上的氧化鋅。
4．權(quán)利要求1所述的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑，其特征在于，氧化鋅是以0.1～70重量％的硅膠被覆表面的氧化鋅。
5．改善皮膚粗糙用的皮膚外用劑，其特征在于，它含有吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑并抑制其活性的粉體。
6．改善皮膚粗糙用的皮膚外用劑，其特征在于，它含有一種或者二種或以上權(quán)利要求1所述的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑。
7．改善皮炎用皮膚外用劑，其特征在于，它含有一種或者二種或以上權(quán)利要求4所述的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑。
8．血纖維蛋白溶酶原活性化的抑制方法，其特征在于，使血纖維蛋白溶酶原激活劑吸附在粉體上，而且抑制其活性。
9．改善皮膚粗糙的方法，其特征在于，在皮膚上使用吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑并抑制其活性的粉體。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于,提供利用無機(jī)成分發(fā)揮改善皮膚效果的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑,配合該抑制劑的皮膚外用劑以及使用該皮膚外用劑改善皮膚粗糙的方法。按照本發(fā)明,提供以含有一種或者二種或以上吸附血纖維蛋白溶酶原激活劑并抑制其活性的氧化鋅為特征的血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑,配合該抑制劑的皮膚外用劑以及使用該皮膚外用劑改善皮膚粗糙的方法。
文檔編號(hào)A61Q1/12GK1303677SQ0013729
公開日2001年7月18日 申請(qǐng)日期2000年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月24日
發(fā)明者吉田雄三, 河合江理子 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂