一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法
【專利摘要】一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。即在水中依次加入L?谷氨酸、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、尿素、硝酸鈣和檸檬酸三鈉后，再將溶液轉(zhuǎn)移至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應(yīng)容器中并在100℃下反應(yīng)24小時(shí)后隨爐冷卻，將反應(yīng)溶液搖動(dòng)后再常壓過(guò)濾，將過(guò)濾產(chǎn)物干燥并分離磷酸鈣沉淀后，即得到布洛芬微球。本方法工藝簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低且易于工業(yè)化生產(chǎn)。布洛芬微球球形度高、流動(dòng)性好，在水中懸浮或沉底，有利于布洛芬微球的直接使用和后續(xù)包裹工藝。布洛芬微球在水中的溶解度大幅度提高，有利于增強(qiáng)布洛芬的藥用效果。
【專利說(shuō)明】
一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]—種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬在治療消炎、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕和解熱等疾病方面有廣泛的應(yīng)用，但布洛芬的溶解度低、味苦、半衰期短，患者需頻繁給藥，目前市場(chǎng)上出現(xiàn)的緩釋劑型可以在一定程度上減少患者服藥次數(shù)。在對(duì)原料藥布洛芬進(jìn)行包衣、制微丸和壓片等制劑過(guò)程中，布洛芬晶體呈針狀，密度小、疏水性強(qiáng)和水中漂浮的特點(diǎn)使布洛芬的液相制劑過(guò)程的效率不高;而壓片過(guò)程中布洛芬流動(dòng)性差、易粘模具，給后續(xù)的壓片工序帶來(lái)非常大的不方便。
[0003]發(fā)展布洛芬微?；蛭⑶虻闹苽浞椒ǎ绮捎萌廴诔尚汀⑷橐?擴(kuò)散和熔融-擠出成型方法將布洛芬加工成微粒狀時(shí)，后續(xù)制劑工藝包括包衣、制微丸和壓片等效率將大大提高。在布洛芬的熔融成型過(guò)程中，加入化學(xué)助劑可使布洛芬的熔融溫度降低，加入稀釋劑使熔體的粘度改變，在高速剪切作用下使布洛芬熔體在水溶液中形成粒狀。其中，高速剪切作用力會(huì)使布洛芬顆粒的形狀不夠完整，球形度也不夠好。
[0004]雖然布洛芬熔體在水溶液中即成為球形，但直至固化時(shí)將布洛芬滴保存下來(lái)非常困難，相關(guān)研究報(bào)道非常少。在水溶液中加入聚乙烯醇雖然可以穩(wěn)定布洛芬液滴，但固化得到的布洛芬微球的球形非常不規(guī)則、流動(dòng)性差，這源于作為表面活性劑的聚乙烯醇經(jīng)過(guò)濾后依然存在于布洛芬液滴內(nèi)部，在固化過(guò)程中水和聚乙烯醇排除后布洛芬球體形狀將不再規(guī)則。到目前為止，通過(guò)化學(xué)沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的研究尚未報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法，即將布洛芬加入反應(yīng)溶液中，在一定溫度下布洛芬的熔融和磷酸鈣的沉淀反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，隨爐冷卻后將反應(yīng)溶液搖動(dòng)使布洛芬形成液滴，再經(jīng)常壓過(guò)濾、干燥和分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案步驟如下:
(1)先將L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉加入去離子水中，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸鈣和朽1檬酸三鈉，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反應(yīng)容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應(yīng)溶液升溫至100°C并保溫24小時(shí)后隨爐冷卻，再將反應(yīng)溶液以200轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速搖動(dòng)I分鐘，常壓過(guò)濾并將過(guò)濾產(chǎn)物在40°C下干燥24小時(shí)，分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。
[0006]其中常壓過(guò)濾的速度為3.0?4.8毫升/分鐘，通過(guò)布洛芬的濃度和搖動(dòng)轉(zhuǎn)速可以調(diào)控布洛芬微球的大小。
[0007]本發(fā)明的有益效果在于:
1.本方法所采用原料的價(jià)格低廉、工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)；
2.本方法制備的布洛芬微球由磷酸鈣沉淀輔助完成，磷酸鈣沉淀粒度小，可通過(guò)過(guò)篩等剪短手段將布洛芬微球和磷酸鈣沉淀分離，同時(shí)磷酸鈣的生物相容性好，易降解；
3.本方法制備的布洛芬微球球形度高、流動(dòng)性好，在水中懸浮或沉底，為布洛芬微球的直接使用和后續(xù)包裹工藝提供了更大的便利；
4.本方法制備的布洛芬微球在水中的溶解度高，可大幅度提高布洛芬的藥用效果。
【附圖說(shuō)明】
[0008]圖1是本發(fā)明經(jīng)實(shí)施例1制備得到的布洛芬微球的SEM掃描電子顯微鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0009]實(shí)施例1
(1)在90毫升去離子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應(yīng)容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應(yīng)溶液升溫至100°C并保溫24小時(shí)后隨爐冷卻，在200轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速下?lián)u動(dòng)I分鐘，以4.8毫升每分鐘的過(guò)濾速度常壓過(guò)濾，在40°C下干燥12小時(shí)后分離磷酸鈣沉淀，即得布洛芬微球。
[0010]經(jīng)測(cè)試，布洛芬微球的球形度高(見圖1)。在37 °C磷酸鹽緩沖液(pH=7.2)中浸泡72小時(shí)后，步驟(I)所采用的布洛芬原料的溶解度為75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高達(dá)1195.8微克每毫升。
[0011]實(shí)施例2
(1)在90毫升去離子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024和0.039摩爾每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸媽和梓檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反應(yīng)容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)將反應(yīng)溶液升溫至100°C并保溫24小時(shí)后隨爐冷卻，在200轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速下?lián)u動(dòng)I分鐘，以3.0毫升每分鐘的過(guò)濾速度常壓過(guò)濾，在40°C下干燥12小時(shí)后分離磷酸鈣沉淀，SP得布洛芬微球。
[0012]經(jīng)測(cè)試，在37°C的磷酸鹽緩沖液(pH=7.2)中浸泡72小時(shí)后，步驟(I)所采用的布洛芬原料的溶解度為75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高達(dá)666.7微克每毫升。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法，其特征是包括以下步驟: 步驟1.先將L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉加入去離子水中，使L-谷氨酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的濃度分別為0.091、0.024、0.039摩爾每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸I丐和梓檬酸三鈉，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三鈉的濃度為0.056、0.026和0.013摩爾每升，完全溶解后將溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反應(yīng)容器中，聚乙烯醇選擇分子量為105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量與硝酸鈣的摩爾比分別為1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1; 步驟2.將經(jīng)步驟I配制的反應(yīng)溶液升溫至100°C并保溫24小時(shí)后隨爐冷卻，再將反應(yīng)溶液以200轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速搖動(dòng)I分鐘，常壓過(guò)濾后將過(guò)濾產(chǎn)物在40°C下干燥24小時(shí)，分離磷酸鈣沉淀后得到布洛芬微球。2.如權(quán)利要求1所述的一種經(jīng)磷酸鈣沉淀輔助并常壓過(guò)濾制備布洛芬微球的方法，其特征在于:步驟2所提及的常壓過(guò)濾的速度為3.0?4.8毫升每分鐘。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK105919948SQ201610502411
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】李成峰, 陸昊, 王文浩, 王環(huán), 張廣立, 葛筱璐
【申請(qǐng)人】山東理工大學(xué)