一種含阿莫西林和克拉維酸鉀的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及獸用藥物制劑領(lǐng)域，具體提供了一種含阿莫西林和克拉維酸鉀的組合物及其制備和使用方法。所述組合物含有以下重量份的組分：阿莫西林5～15份，克拉維酸鉀1.375～4.125份；穩(wěn)定劑1～5份，稀釋劑1～5份。本發(fā)明解決了阿莫西林和克拉維酸鉀因易吸收空氣中水分而不穩(wěn)定的難點，其制備工藝和使用方法簡單，無需增加特殊設(shè)備，各輔助組分均為藥用級輔料，價廉易得且無毒、無殘留，可滿足獸用藥物制劑對安全、有效、質(zhì)量可控的要求。本發(fā)明既提高了該制劑的穩(wěn)定性，也降低了配方成本，可用于規(guī)?；呐可a(chǎn)。
【專利說明】
-種含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及獸用藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，設(shè)及一種含阿莫西林和克拉維酸鐘的 組合物及其制備和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林(Amoxicillin)是一種半合成的β-內(nèi)酷胺類廣譜抗生素，其結(jié)構(gòu)由母核 嚷挫環(huán)和β-內(nèi)酷胺環(huán)兩部分并合而成，是抗菌活性的重要組成部分，其中β-內(nèi)酷胺環(huán)被破 壞后抗菌活性即消失。很多對阿莫西林敏感的細(xì)菌均可產(chǎn)生β-內(nèi)酷胺酶，從而破壞β-內(nèi)酷 胺環(huán)，致使阿莫西林失去活性。克拉維酸(Clavulanate)，又名棒酸，是一種不可逆性競爭型 0-內(nèi)酷胺酶抑制劑，可與酶發(fā)生牢固地結(jié)合而使酶失去活性。因此，將阿莫西林與克拉維酸 二者按一定比例（可為2:1~14:1，通常為4:1)合用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，極大地減少了 β-內(nèi)酷 胺酶的破壞作用，提高了阿莫西林的抗菌活性，降低了阿莫西林的耐藥性?？死S酸為阿莫 西林提供保護(hù)的同時，本身對光、熱、濕均不穩(wěn)定，而濕和熱的影響更甚。另外，據(jù)報道，該復(fù) 方制劑在使用的過程中受液態(tài)飼料的影響較大，在液態(tài)飼料中放置的時間越長，其穩(wěn)定性 越差。為解決上述存在的問題，因此，本發(fā)明選擇了吸濕性小或不吸濕的輔助成分，并對生 產(chǎn)條件中的環(huán)境溫度和相對濕度進(jìn)行了考察，同時，還對其使用方法進(jìn)行了研究，目的是提 供一種成本低廉、制備和使用方法簡單可行、質(zhì)量穩(wěn)定可控的含阿莫西林和克拉維酸鐘的 組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物及其制 備方法，從而解決阿莫西林和克拉維酸鐘對濕、熱不穩(wěn)定和使用過程中活性成分易被快速 破壞的缺點，為養(yǎng)殖業(yè)提供一種更加可靠、高效、低毒、安全的制劑。
[0004] 本發(fā)明首先提供一種含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，含有W下重量份的組 分:阿莫西林5~15份，克拉維酸鐘1.375~4.125份;穩(wěn)定劑1~5份，稀釋劑1~5份。
[0005] 優(yōu)選地，所述組合物，含有W下重量份的組分:阿莫西林8~12份，克拉維酸鐘2.2 ~3.3份;穩(wěn)定劑1.5~4.5份，稀釋劑1.5~4份。
[0006] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述組合物，含有W下重量份的組分:阿莫西林10份，克拉維酸鐘 2.75份;穩(wěn)定劑3份，稀釋劑3.5份。
[0007] 進(jìn)一步地，所述阿莫西林為阿莫西林Ξ水合物、阿莫西林鋼中的一種或兩種的混 合物。
[000引進(jìn)一步地，所述穩(wěn)定劑為碳酸鋼和碳酸氨鋼復(fù)合物，憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù) 合物，巧樣酸和巧樣酸鋼復(fù)合物，棚酸和棚酸鋼復(fù)合物，蘋果酸和蘋果酸鋼復(fù)合物，酒石酸 和酒石酸鋼復(fù)合物，班巧酸和班巧酸鋼復(fù)合物中的一種或幾種。
[0009]其中，優(yōu)選地，所述碳酸鋼和碳酸氨鋼復(fù)合物，二者重量比例為1:4~1:10,更優(yōu)選 為 1:7;
[0010] 所述憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù)合物，二者重量比例為3:1~5:1，更優(yōu)選為4:1;
[0011] 所述巧樣酸和巧樣酸鋼復(fù)合物，二者重量比例為1:3.5~1:5.5，更優(yōu)選為1:4;
[0012] 所述棚酸和棚酸鋼復(fù)合物，二者重量比例為10:1~8.5:1，更優(yōu)選為9:1;
[0013] 所述蘋果酸和蘋果酸鋼復(fù)合物，二者重量比例為1:3.8~1:4.8,更優(yōu)選為1:4;
[0014] 所述酒石酸和酒石酸鋼復(fù)合物，二者重量比例為1:3~1:7，更優(yōu)選為1:5;
[001引所述班巧酸和班巧酸鋼復(fù)合物，二者重量比例化：4.5~1:6.5，更優(yōu)選化：5;
[0016] 較佳地，所述穩(wěn)定劑為憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù)合物。
[0017] 研究發(fā)現(xiàn)，加入上述穩(wěn)定劑尤其是憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù)合物的穩(wěn)定劑，顯 著增加了本發(fā)明所述組合物的穩(wěn)定性。
[0018] 進(jìn)一步地，所述稀釋劑為二氧化鐵、二氧化娃中的一種或兩種;作為優(yōu)選，所述稀 釋劑為二氧化娃。
[0019] 研究發(fā)現(xiàn)，選擇二氧化娃作為克拉維酸鐘的稀釋劑，可隔斷克拉維酸鐘快速吸收 空氣中水分的途徑，從而顯著增加本發(fā)明所述組合物的穩(wěn)定性。
[0020] 本發(fā)明所述組合物還含有藥學(xué)上可用的載體，包括藥用輔料級的載體。
[0021] 優(yōu)選地，所述載體包括薦糖、葡萄糖、果糖、乳糖、聚乙二醇6000、憐酸氨巧、碳酸巧 中的一種或幾種的混合物;更優(yōu)選地，所述載體為碳酸巧。
[0022] 碳酸巧來源廣泛，價格低廉，不具有吸濕性，且與活性成分阿莫西林和克拉維酸鐘 均不發(fā)生反應(yīng)，有利于增加本發(fā)明所述組合物的穩(wěn)定性。
[0023] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述組合物還含有上述載體加至100份或所述組合物中各組分 總量為100份。
[0024] 本發(fā)明所述重量份可W是yg、mg、g、kg等本領(lǐng)域公知的重量單位，也可W是其倍 數(shù)，如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0025] 本發(fā)明所述組合物中W阿莫西林和克拉維酸鐘為活性成分;其中所述阿莫西林W Cl曲9N3O5S計，克拉維酸鐘W C抽9亂計。
[00%]本發(fā)明還包括上述組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0027] (1)將各組分分別過篩；
[00%] (2)先將稀釋劑與克拉維酸鐘混合均勻;然后加入穩(wěn)定劑混合均勻;再加入阿莫西 林混合均勻。
[0029] 進(jìn)一步地，上述組合物的制備方法，還包括繼續(xù)加入載體混合均勻。
[0030] 上述組合物的制備方法，其中，
[0031] 優(yōu)選地，將各組分分別過5號篩；
[0032] 優(yōu)選地，將環(huán)境溫度設(shè)定在25 °C W下，將環(huán)境相對濕度設(shè)定在35 % W下；
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選地，將環(huán)境溫度設(shè)定在20°CW下;將環(huán)境相對濕度設(shè)定在30% W下。
[0034] 優(yōu)選地，將所述載體分多次加入;進(jìn)一步優(yōu)選地，將所述載體分2次按3:5重量比例 加入。
[0035] 上述組合物的制備方法，還包括檢驗，分裝，真空包裝，并在外包裝物中置入干燥 劑等常規(guī)步驟。
[0036] 本發(fā)明還提供上述含阿莫西林和克拉維酸鐘組合物的使用方法，包括:將所述組 合物先用食用油混合均勻，然后再與飼料混合均勻。優(yōu)選地，為確保完全混勻，采用等量遞 增法與飼料混合均勻。
[0037] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0038] 本發(fā)明所提供的含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，從處方中輔料和用量的篩 選、生產(chǎn)環(huán)境條件的控制、使用方法等幾個方面進(jìn)行了考察，W確保該制劑從生產(chǎn)到使用的 整個過程保持穩(wěn)定和有效，從而解決該制劑對濕、熱不穩(wěn)定和使用過程中活性成分易被快 速破壞的缺點，為養(yǎng)殖業(yè)提供一種更加可靠、高效、低毒、安全的制劑。
【具體實施方式】
[0039] W下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體 技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件，或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用 試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可通過正規(guī)渠道商購買得到的常規(guī)產(chǎn)品。
[0040] 實施例1-8
[0041] 提供含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，各組分及用量見下表1。
[0042] 表1各組分及其用量(單位:kg/100kg)
[0043]
[0044] 實施例9
[0045] 本實施例提供含阿莫西林和克拉維酸鐘組合物的制備方法，所述組合物的配方同 實施例1、5、6,所述制備方法具體包括如下步驟：
[0046] (A)操作前準(zhǔn)備工作：
[0047] (1)將所有組分分別過5號篩；
[004引（2)設(shè)定環(huán)境溫度低于20°C ;
[0049] (3)設(shè)定環(huán)境相對濕度低于30%;
[0050] (B)將二氧化娃與克拉維酸鐘混合5min，后加入憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù)合物； 混合5min，再加入阿莫西林Ξ水合物混合5min，再將碳酸巧按3:5比例分兩次加入，每次混 合lOmin;
[0051] (C)中檢合格后，分裝，真空包裝，并在外包裝物中置入食品干燥劑，即可。
[0化2] 實施例10
[0053] 本實施例提供含阿莫西林和克拉維酸鐘組合物的制備方法，所述組合物的配方同 實施例3、8,所述制備方法具體包括如下步驟：
[0054] (A)操作前準(zhǔn)備工作：
[0055] (1)將所有組分分別過5號篩；
[0056] (2)設(shè)定環(huán)境溫度低于2(TC ;
[0057] (3)設(shè)定環(huán)境相對濕度低于30% ;
[005引（B)將二氧化娃與克拉維酸鐘混合5min，后加入憐酸二氨鋼和憐酸氨二鋼復(fù)合物； 混合5min，再加入阿莫西林Ξ水合物混合5min，再加入聚乙二醇6000或憐酸氨巧或乳糖混 合lOmin，最后加入碳酸巧混合lOmin;
[0059] (C)中檢合格后，分裝，真空包裝，并在外包裝物中置入食品干燥劑，即可。
[0060] 實施例11
[0061] 本實施例提供含阿莫西林和克拉維酸鐘組合物的制備方法，所述組合物的配方同 實施例2、4、7,所述制備方法具體包括如下步驟：
[0062] (A)操作前準(zhǔn)備工作：
[0063] (1)將所有組分分別過5號篩；
[0064] (2)設(shè)定環(huán)境溫度低于20°C ;
[0065] (3)設(shè)定環(huán)境相對濕度低于30% ;
[0066] (B)將二氧化娃與克拉維酸鐘混合5min，后加入蘋果酸和蘋果酸鋼復(fù)合物混合； 5min，再加入阿莫西林鋼混合5min，再將碳酸巧按3:5比例分兩次加入，每次混合lOmin;
[0067] (C)中檢合格后，分裝，真空包裝，并在外包裝物中置入食品干燥劑，即可。
[006引實施例12-19
[0069] 提供含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，其包括的組分及用量見下表2。制備方法 與實施例9-11類似，區(qū)別在于不包括加入載體的步驟。
[0070] 表2各組分及其用量(單位:kg)
[0071]
[0072] 實施例20-24
[0073] 提供含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，其與實施例5的區(qū)別僅在于將穩(wěn)定劑分 別替換為碳酸鋼和碳酸氨鋼復(fù)合物(二者重量比例為1:7)、巧樣酸和巧樣酸鋼復(fù)合物(二者 重量比例為1:4)、棚酸和棚酸鋼復(fù)合物（二者重量比例為9:1)、酒石酸和酒石酸鋼復(fù)合物 (二者重量比例為1:5)、班巧酸和班巧酸鋼復(fù)合物(二者重量比例為1:5)。制備方法與實施 例9類似。
[0074] 實施例25-32
[0075] 提供含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物，其包括的組分及用量見下表3。制備方法 與實施例9-11類似。
[0076] 表3各組分及其用量(單位:kg/100kg)
[0077]
[0078] 試驗例1含阿莫西林和克拉維酸鐘組合物的穩(wěn)定性試驗
[0079] 本試驗W實施例5中配方和按實施例9制備方法制得的3批產(chǎn)品為例，按照農(nóng)業(yè)部 《獸藥穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行了加速試驗，目的在于考察本發(fā)明提供的含阿莫西林 和克拉維酸鐘的組合物的穩(wěn)定性。
[0080] 1.考察項目：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。
[0081 ] 2.試驗條件:溫度40°C ± 2°C ;相對濕度75% ± 5%。
[0082] 3.檢測方法:參照農(nóng)業(yè)部《獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)匯編》(化學(xué)藥品、中藥卷)第一冊中復(fù)方 阿莫西林粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0083] 4.結(jié)果與分析:見表1. 1。
[0084] 由表1.1可知，3批產(chǎn)品經(jīng)過6個月加速試驗考察，性狀和有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定，阿 莫西林和克拉維酸的含量均在90.0~110.0%范圍內(nèi)，結(jié)果表明，該組合物在加溫和加濕條 件下穩(wěn)定性良好。
[00化]表1.1加速試驗結(jié)果
[0086]
[0088] 5.小結(jié)
[0089] 本試驗根據(jù)農(nóng)業(yè)部《獸藥穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》要求，在高溫和高濕條件下，對該 組合物的性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)等項目進(jìn)行了考察。試驗結(jié)果表明，在加溫和加濕條件下考 察至6個月末，該組合物的性狀未發(fā)生明顯變化，其余各指標(biāo)均符合《中國獸藥典》和質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的要求，因此，該制劑在高溫和高濕的環(huán)境下仍是穩(wěn)定的。
[0090] 試驗例2含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物的使用方法對比試驗
[0091] 本試驗W實施例5中配方和按實施例9制備方法制得的1批產(chǎn)品為實驗樣品，按不 同使用方法將該實驗樣品與液態(tài)飼料(來源主要為餐廚剩余的滿水與普通飼料的混合物） 混合，分別于〇、〇.5、1、2、3、6、1化取樣，檢測阿莫西林和克拉維酸鐘的含量，目的在于考察 本發(fā)明提供的含阿莫西林和克拉維酸鐘的組合物在使用過程中的穩(wěn)定性。
[0092] 1.試驗分組：
[0093] A組:按本發(fā)明中使用方法操作，即將上述實驗樣品先用食用油混合均勻，然后再 與飼料混合均勻，備用。
[0094] B組:按普通使用方法操作，即將上述實驗樣品直接與飼料混合均勻后，備用。
[00M] C組：為對照組，將上述實驗樣品除去包裝后，不與飼料混合，直接暴露于空氣中 后，備用。
[0096] 2.考察項目：阿莫西林和克拉維酸鐘的含量
[0097] 3.檢測方法:參照農(nóng)業(yè)部《獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)匯編》(化學(xué)藥品、中藥卷)第一冊中復(fù)方 阿莫西林粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0098] 4.結(jié)果與分析:結(jié)果見表2.1。
[0099] 由表2.1可知，在B組中，放置時間越長，混合物中的阿莫西林和克拉維酸鐘的含量 下降越多，克拉維酸鐘下降更快并被完全破壞;在A組中，混合物中的阿莫西林和克拉維酸 鐘的含量下降相對較慢。結(jié)果表明，A組比B組更穩(wěn)定，與C組穩(wěn)定性相接近。
[0100] 5.小結(jié)
[0101] 本試驗?zāi)康脑谟诳疾煸摦a(chǎn)品在使用過程中受飼料影響后的穩(wěn)定性，試驗結(jié)果表 明，按本發(fā)明的使用方法進(jìn)行使用，由于食用油包裹在阿莫西林和克拉維酸鐘的表面而阻 斷了其快速水解，降低了使用過程中飼料對其穩(wěn)定性的影響，同時，間接提高的該產(chǎn)品的使 用效果。
[0102] 表2.1使用方法比較試驗結(jié)果
[0103]
[0104]
[0105] 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在 本發(fā)明基礎(chǔ)上，可W對之作一些修改或改進(jìn)，運對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的運些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種含阿莫西林和克拉維酸鉀的組合物，其特征在于，含有以下重量份的組分:阿莫 西林5~15份，克拉維酸鉀1.375~4.125份;穩(wěn)定劑1~5份，稀釋劑1~5份； 所述穩(wěn)定劑為碳酸鈉和碳酸氫鈉復(fù)合物，磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉復(fù)合物，檸檬酸和 檸檬酸鈉復(fù)合物，硼酸和硼酸鈉復(fù)合物，蘋果酸和蘋果酸鈉復(fù)合物，酒石酸和酒石酸鈉復(fù)合 物，琥珀酸和琥珀酸鈉復(fù)合物中的一種或幾種； 所述稀釋劑為二氧化鈦、二氧化硅中的一種或兩種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，含有以下重量份的組分:阿莫西林8~12 份，克拉維酸鉀2.2~3.3份;穩(wěn)定劑1.5~4.5份，稀釋劑1.5~4份； 優(yōu)選地，含有以下重量份的組分:阿莫西林10份，克拉維酸鉀2.75份;穩(wěn)定劑3份，稀釋 劑3.5份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述阿莫西林為阿莫西林三水合物、 阿莫西林鈉中的一種或兩種的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的組合物，其特征在于，還含有藥學(xué)上可用的載體。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述載體包括蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、 聚乙二醇6000、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或幾種的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，其特征在于，所述組合物中所述載體加至100份。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的組合物，其特征在于， 所述碳酸鈉和碳酸氫鈉復(fù)合物，二者重量比例為1:4~1:10,優(yōu)選為1:7; 所述磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉復(fù)合物，二者重量比例為3:1~5:1，優(yōu)選為4:1; 所述梓檬酸和梓檬酸鈉復(fù)合物，二者重量比例為1:3.5~1:5.5,優(yōu)選為1:4; 所述硼酸和硼酸鈉復(fù)合物，二者重量比例為10:1~8.5:1，優(yōu)選為9:1; 所述蘋果酸和蘋果酸鈉復(fù)合物，二者重量比例為1:3.8~1:4.8，優(yōu)選為1:4; 所述酒石酸和酒石酸鈉復(fù)合物，二者重量比例為1:3~1:7，優(yōu)選為1:5; 所述琥珀酸和琥珀酸鈉復(fù)合物，二者重量比例為1:4.5~1:6.5，優(yōu)選為1:5。8. 權(quán)利要求1-7任一項所述組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將各組分分別過篩； (2) 先將稀釋劑與克拉維酸鉀混合均勻;然后加入穩(wěn)定劑混合均勻;再加入阿莫西林混 合均勻;進(jìn)一步地，還包括繼續(xù)加入載體混合均勻。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，將環(huán)境溫度設(shè)定在25°C以下，將環(huán)境 相對濕度設(shè)定在35%以下；優(yōu)選地，將環(huán)境溫度設(shè)定在20°C以下；將環(huán)境相對濕度設(shè)定在 30%以下。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述含阿莫西林和克拉維酸鉀的組合物的使用方法，其特 征在于，包括將所述組合物先用食用油混合均勻，然后再與飼料混合均勻；優(yōu)選地，采用等 量遞增法與飼料混合均勻。
【文檔編號】A61K9/14GK105919941SQ201610328036
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月17日
【發(fā)明人】譚武貴, 李健林, 譚石勇, 呂華林
【申請人】湖南泰谷生物獸藥有限公司