注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：阿莫西林鈉克拉維酸鉀7.26～9.17份，殼聚糖納米粒5.93～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本發(fā)明的優(yōu)點是：提高了藥物水溶性同時，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性；載藥納米?？梢愿淖兡み\轉(zhuǎn)機制，增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物在細胞內(nèi)藥效發(fā)揮；經(jīng)穩(wěn)定性長期試驗，表明該制劑30℃以下可貯藏2年，能保證流通中藥品的穩(wěn)定和臨床用藥的安全；納米載體包裹的阿莫西林鈉克拉維酸鉀沿著靜脈迅速聚集在肝和脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的主要器官，降低了由于治療藥物的非特定聚集而引起的毒性；殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【專利說明】注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]阿莫西林鈉克拉維酸鉀由阿莫西林鈉和克拉維酸鉀以7:1配比組成的復(fù)方制劑，其中阿莫西林鈉主要作用在微生物的繁殖階段，通過抑制細胞壁粘多肽的生物合成而起作用?？死S酸鉀僅有微弱的抗菌活性，但其具有青霉素類似的β_內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，能通過阻斷
內(nèi)酰胺酶的活性部位，使大部分細菌所產(chǎn)生的這些酶失活，尤其對臨床重要的、通過質(zhì)粒介導(dǎo)的β_內(nèi)酰胺酶作用更好。
[0003]阿莫西林分子不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，且水溶性差，粉針劑中多用其鈉鹽。克拉維酸水溶性不好，粉針劑中常用其鉀鹽，而且克拉維酸也存在一定不穩(wěn)定性問題，由于受pH、溫度、濕度、氧化等因素影響，其β_內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)易開環(huán)，導(dǎo)致整個分子被破壞，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加。上市品普遍存在溶解、稀釋時變色和沉淀等不穩(wěn)定性問題。
[0004]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無活性的甲殼素經(jīng)脫乙酰基后得到的。殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過結(jié)合負電子來抑制細菌。殼聚糖呈弱堿性，有很強的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0005]殼聚糖納米粒作為新型的抗菌材料是一種粒徑小于IOOnm的微粒,該納米微粒由于抗菌劑的聞比表面積和聞反應(yīng)活性的特殊效應(yīng)，大大提聞了整體的抗菌效果，可以使微生物包括細菌、真菌、酵母菌、藻類以及病毒等的生長和繁殖保持較低的水平。用殼聚糖納米粒制成的各種制品，可有效避免細菌的傳播，并能，作為一種藥物載體具有緩釋、靶向作用且單獨使用時具有較弱的抗菌、抑菌作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006]本發(fā)明的目的就是針對含單一成分的阿莫西林鈉克拉維酸鉀抗菌藥物，提供一種溶解性能、穩(wěn)定性能更好、抗菌作用更強、不良反應(yīng)更少的阿莫西林鈉克拉維酸鉀抗菌藥物組合物及其藥物制劑。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。
[0008]本發(fā)明提供阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物，該組合物的處方由阿莫西林鈉克拉維酸鉀、殼聚糖納米粒 、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛榘⒛髁肘c克拉維酸鉀的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合后起到協(xié)同抗菌作用)。
[0009]一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]阿莫西林鈉克拉維酸鉀7.26~9.17份
[0011 ] 殼聚糖納米粒5.93~7.67份
[0012]注射用水81.38~87.10份
[0013]本發(fā)明提供一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0014](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0015]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0016]2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0018]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0019]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備:
[0021]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022]2)加入處方量的阿莫西林鈉克拉維酸鉀并攪拌溶解至澄清；
[0023]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿莫西林鈉克拉維酸鉀計每瓶0.6g計算裝量；
[0024]4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0025]本發(fā)明的有益效果為:
[0026]本發(fā)明提供一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀與殼聚糖納米粒按1:0.8比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。本發(fā)明人通過查閱大量的文獻資料和多次試驗篩選論證，該組合物具有如下優(yōu)點:
[0027]提高了藥物水溶性同時，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性。
[0028]載藥納米?？梢愿淖兡み\轉(zhuǎn)機制，增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物在細胞內(nèi)藥效發(fā)揮。
[0029]經(jīng)穩(wěn)定性長期試驗，表明該制劑30°C以下可貯藏2年，能保證流通中藥品的穩(wěn)定和臨床用藥的安全。
[0030]納米載體包裹的阿莫西林鈉克拉維酸鉀沿著靜脈迅速聚集在肝和脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的主要器官，降低了由于治療藥物的非特定聚集而引起的毒性。
[0031]殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇烁事洞紝θ梭w的活性作用。【具體實施方式】:
[0032]以下實施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實施例不限制本發(fā)明范圍。
[0033]實施例一、注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0034]處方:
[0035]阿莫西林鈉克拉維酸鉀600g
[0036]殼聚糖納米粒480g
[0037]注射用水2000ml
[0038]2.制備工藝:
[0039]稱取480g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。 [0040]加入600g的阿莫西林鈉克拉維酸鉀并攪拌溶解至澄清。
[0041]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿莫西林鈉克拉維酸鉀計每瓶0.6g計算裝量。
[0042]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0043]實施例二、注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0044]1.處方:
[0045]阿莫西林鈉克拉維酸鉀600g
[0046]殼聚糖納米粒525g
[0047]注射用水2000ml
[0048]2.制備工藝:
[0049]稱取525g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0050]加入600g的阿莫西林鈉克拉維酸鉀并攪拌溶解至澄清。
[0051]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿莫西林鈉克拉維酸鉀計每瓶0.6g計算裝量。
[0052]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0053]實施例三、注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0054]處方:
[0055]阿莫西林鈉克拉維酸鉀600g
[0056]殼聚糖納米粒439g
[0057]注射用水2000ml
[0058]2.制備工藝:
[0059]稱取439g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0060]加入600g的阿莫西林鈉克拉維酸鉀并攪拌溶解至澄清。[0061]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿莫西林鈉克拉維酸鉀計每瓶0.6g計算裝量。
[0062]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0063]實驗資料
[0064]I儀器與試藥
[0065]儀器:Agilentl200高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);CPA22?電子天平(德國賽多利斯公司)；PB-10pH計(德國賽多利斯公司)；YB-1I澄明度檢測儀(天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司)。
[0066]試藥:醋酸銨(色譜純天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；甲醇(色譜純DIKMATECHN0L0GIESINC);乙腈(色譜純 DIKMA TECHNOLOGIES INC);注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀(由A司生產(chǎn));注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀(由B司生產(chǎn));本發(fā)明實例例一組合物樣品，規(guī)格均為:0.6g。
[0067]2試驗方法及結(jié)果
[0068]2.1檢驗項目及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定
[0069]性狀:應(yīng)為 白色或類白色疏松塊狀物；酸度:pH值應(yīng)為3.5~4.5;可見異物:取本品，依照中國藥典2010版二部附錄IX H檢查，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì):每個雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/3(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰
[0070]面積(1.5%)。含量測定:按平均裝量計算，含阿莫西林鈉克拉維酸鉀應(yīng)為標(biāo)示量的 90.0% ~110.0%。
[0071]22試驗方法
[0072]取三組樣品采用市售包裝，根據(jù)注冊批準(zhǔn)的貯存條件，貯存于陰涼環(huán)境中。于生產(chǎn)后第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月分別取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢驗。
[0073]2.3 結(jié)果
[0074]取上述三組樣品經(jīng)36個月的穩(wěn)定性考察:性狀、酸度、可見異物、含量的各項指標(biāo)基本穩(wěn)定，且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。但從第6個月開始A、B兩司的注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀樣品有雜質(zhì)峰的面積大于對照溶液主峰面積的(0.5%)，而本發(fā)明實施例一組合物樣品在7個取樣月份分別取樣檢測，有關(guān)物質(zhì)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
[0075]本發(fā)明提供一種殼聚糖納米粒與阿莫西林鈉克拉維酸鉀的組合物能明顯提高目前該上市藥品的穩(wěn)定性。
[0076]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
【權(quán)利要求】
1.一種注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 阿莫西林鈉克拉維酸鉀7.26~9.17份 殼聚糖納米粒5.93~7.67份 注射用水81.38~87.10份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； 2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的阿莫西林鈉克拉維酸鉀并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按阿莫西林鈉克拉維酸鉀計每瓶0.6g計算裝量； 4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61K31/43GK103536619SQ201310481997
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 胡珍珍 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司