中藥組合物及其制備方法和制備治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用；該中藥組合物原料按重量份數(shù)含有番瀉葉、秋水仙、訶子肉、盒果藤、巴丹仁、西紅花、司卡摩尼亞脂。本發(fā)明中藥組合物能夠有效的治療痛風(fēng)，通過(guò)本發(fā)明中藥組合物的穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、藥物臨床試驗(yàn)研究、藥物毒理學(xué)研究，確定了本發(fā)明中藥組合物具有抗炎鎮(zhèn)痛、消腫止痛的作用，對(duì)于痛風(fēng)的治療療效顯著，毒副作用明顯小于西藥，且本發(fā)明制備工藝科學(xué)、有效、安全、合理；同時(shí)，本發(fā)明得到的中藥組合物服用量為每次0.42g，每日兩次，每日服用量?jī)H為0.84g，從而大大降低了服用量，大大提高了藥材的利用率，保證了制劑的穩(wěn)定性。
【專利說(shuō)明】
中藥組合物及其制備方法和制備治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物 的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種中藥組合物及其制備方法和制備治療急性痛風(fēng) 性關(guān)節(jié)炎藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生活水平的提高，現(xiàn)代人膳食中富含嘌呤類的食物比例逐漸上升，痛風(fēng)發(fā)病 率逐年升高，但有效且不良反應(yīng)少的藥物很少。痛風(fēng)的治療成為全世界醫(yī)療界的難題。痛風(fēng) 多有遺傳因素和家族因素，多發(fā)于40歲以上的男性，多見(jiàn)于跨趾的跖趾關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于其 他較大關(guān)節(jié)，尤其是踝部與足部關(guān)節(jié)，其急性發(fā)作時(shí)給患者帶來(lái)了極大的痛苦，直接影響患 者的正常生活。
[0003] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少致使尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、 滑囊、軟骨、骨質(zhì)和其他組織中而引起病損及炎性反應(yīng)。特點(diǎn)是高尿酸血癥、特征性關(guān)節(jié)炎 反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙和畸形。痛風(fēng)治療的基本目標(biāo)是降低并維持血清尿 酸水平(〈6.8mg/dl)，使現(xiàn)有的尿酸鹽結(jié)晶溶解并不再進(jìn)一步形成結(jié)晶，減少甚至消除痛風(fēng) 發(fā)作。
[0004] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多采用秋水仙堿、非留體抗炎藥、吲哚美辛腸溶 片、糖皮質(zhì)激素等控制急性發(fā)作，但副作用較大，且急性痛風(fēng)發(fā)作的炎癥期須避免降尿酸治 療。常出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)如肝腎損害以及胃腸道反應(yīng)、呼吸抑制，甚至骨髓抑制等。其毒 副作用引起新的的醫(yī)源性疾病，使痛風(fēng)治療更為復(fù)雜，臨床治療頗為棘手。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明提供了一種中藥組合物及其制備方法和制備治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物 的應(yīng)用，克服了上述現(xiàn)有技術(shù)之不足，其能有效解決現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物療效差和副作 用較大的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案之一是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種中藥組合物，原料按重量 份數(shù)含有番瀉葉79份至91份、秋水仙114份至126份、訶子肉30份至42份、盒果藤114份至126 份、巴丹仁109份至121份、西紅花1份至12份、司卡摩尼亞脂144份至156份。
[0007] 下面是對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案之一的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn)：
[0008] 上述中藥組合物按下述方法得到：第一步，將所需量的西紅花粉碎成細(xì)粉得到西 紅花細(xì)粉，將所需量的司卡摩尼亞脂粉碎成細(xì)粉得到司卡摩尼亞脂細(xì)粉;第二步，將所需量 的巴丹仁壓榨后得到巴丹仁藥渣和巴丹仁脂肪油；第三步，將所需量的番瀉葉和秋水仙混 合后得到第一混料，在第一混料中加入乙醇水溶液進(jìn)行提取2次至3次，提取后合并提取液 得到乙醇混提液，乙醇混提液經(jīng)濃縮后得到第一浸膏，第一浸膏干燥后得到第一干浸膏;第 四步，將所需量的訶子肉和盒果藤與巴丹仁藥渣混合后得到第二混料，在第二混料中加入 水煮沸后提取2次至4次，每次加水量為第二混料質(zhì)量的11倍至14倍，提取后合并提取液得 到水混提液，水混提液經(jīng)濃縮后得到第二浸膏，第二浸膏浸膏干燥后得到第二干浸膏;第五 步，將西紅花細(xì)粉、司卡摩尼亞脂細(xì)粉、巴丹仁脂肪油、第一干浸膏和第二干浸膏混合制粒 并干燥，然后通過(guò)常規(guī)方法得到顆粒劑或片劑或膠囊劑或滴丸劑劑型的中藥組合物。
[0009]上述第三步中，在第一混料中加入10倍至12倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為30% 至50 %乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取lOmin至30min，提取后過(guò)濾得到 一次乙醇提取液和一次藥渣，在一次藥渣中加入12倍至14倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為 40 %至60 %乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取0.5h至2h，提取后過(guò)濾得到 二次乙醇提取液和二次藥渣，然后在二次藥渣中加入14倍至16倍第一混料質(zhì)量的體積百分 比為50%至70%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取2h至3h，提取后過(guò)濾得 到三次乙醇提取液，合并一次乙醇提取液、二次乙醇提取液和三次乙醇提取液得到乙醇混 提液。
[0010] 上述第三步中，乙醇混提液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到 第一浸膏，第一浸膏在50 °C至75 °C下干燥3h至6h后得到第一干浸膏。
[0011] 上述第四步中，水混提液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第 二浸膏，第二浸膏在50°C至75°C下干燥3h至6h后得到第二干浸膏；或/和，巴丹仁脂肪油的 比重為0.81至0.99。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案之二是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種中藥組合物的制備方法， 按下述步驟進(jìn)行:第一步，將所需量的西紅花粉碎成細(xì)粉得到西紅花細(xì)粉，將所需量的司卡 摩尼亞脂粉碎成細(xì)粉得到司卡摩尼亞脂細(xì)粉;第二步，將所需量的巴丹仁壓榨后得到巴丹 仁藥渣和巴丹仁脂肪油;第三步，將所需量的番瀉葉和秋水仙混合后得到第一混料，在第一 混料中加入乙醇水溶液進(jìn)行提取2次至3次，提取后合并提取液得到乙醇混提液，乙醇混提 液經(jīng)濃縮后得到第一浸膏，第一浸膏干燥后得到第一干浸膏;第四步，將所需量的訶子肉和 盒果藤與巴丹仁藥渣混合后得到第二混料，在第二混料中加入水煮沸后提取2次至4次，每 次加水量為第二混料質(zhì)量的11倍至14倍，提取后合并提取液得到水混提液，水混提液經(jīng)濃 縮后得到第二浸膏，第二浸膏浸膏干燥后得到第二干浸膏；第五步，將西紅花細(xì)粉、司卡摩 尼亞脂細(xì)粉、巴丹仁脂肪油、第一干浸膏和第二干浸膏混合制粒并干燥，然后通過(guò)常規(guī)方法 得到顆粒劑或片劑或膠囊劑或滴丸劑劑型的中藥組合物。
[0013] 下面是對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案之二的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn)：
[0014] 上述第三步中，在第一混料中加入10倍至12倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為30% 至50 %乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取lOmin至30min，提取后過(guò)濾得到 一次乙醇提取液和一次藥渣，在一次藥渣中加入12倍至14倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為 40 %至60 %乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取0.5h至2h，提取后過(guò)濾得到 二次乙醇提取液和二次藥渣，然后在二次藥渣中加入14倍至16倍第一混料質(zhì)量的體積百分 比為50%至70%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取2h至3h，提取后過(guò)濾得 到三次乙醇提取液，合并一次乙醇提取液、二次乙醇提取液和三次乙醇提取液得到乙醇混 提液。
[0015] 上述第三步中，乙醇混提液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到 第一浸膏，第一浸膏在50 °C至75 °C下干燥3h至6h后得到第一干浸膏。
[0016] 上述第四步中，水混提液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第 二浸膏，第二浸膏在50°C至75°C下干燥3h至6h后得到第二干浸膏；或/和，巴丹仁脂肪油的 比重為0.81至0.99。
[0017]本發(fā)明的技術(shù)方案之三是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種中藥組合物作為制備治療 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
[0018] 藥物的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明中藥組合物能夠有效的治療痛風(fēng)，通過(guò)本發(fā)明中藥組合物的穩(wěn)定性研究、 藥效學(xué)研究、藥物臨床試驗(yàn)研究、藥物毒理學(xué)研究，確定了本發(fā)明中藥組合物具有抗炎鎮(zhèn) 痛、消腫止痛的作用，對(duì)于痛風(fēng)的治療療效顯著，毒副作用明顯小于西藥，且本發(fā)明制備工 藝科學(xué)、有效、安全、合理；同時(shí)，本發(fā)明得到的中藥組合物服用量為每次〇.42g，每日兩次， 每日服用量?jī)H為〇.84g，從而大大降低了服用量，大大提高了藥材的利用率，保證了制劑的 穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制，可根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案與實(shí)際情況來(lái)確定具體 的實(shí)施方式。
[0021] 實(shí)施例1，該中藥組合物原料按重量份數(shù)含有番瀉葉79份至91份、秋水仙114份至 126份、訶子肉30份至42份、盒果藤114份至126份、巴丹仁109份至121份、西紅花1份至12份、 司卡摩尼亞脂144份至156份。
[0022] 實(shí)施例2,該中藥組合物原料按重量份數(shù)含有番瀉葉79份或91份、秋水仙114份或 126份、訶子肉30份或42份、盒果藤114份或126份、巴丹仁109份或121份、西紅花1份或12份、 司卡摩尼亞脂144份或156份。
[0023] 實(shí)施例3,該中藥組合物按下述制備方法得到：第一步，將所需量的西紅花粉碎成 細(xì)粉得到西紅花細(xì)粉，將所需量的司卡摩尼亞脂粉碎成細(xì)粉得到司卡摩尼亞脂細(xì)粉;第二 步，將所需量的巴丹仁壓榨后得到巴丹仁藥渣和巴丹仁脂肪油;第三步，將所需量的番瀉葉 和秋水仙混合后得到第一混料，在第一混料中加入乙醇水溶液進(jìn)行提取2次至3次，提取后 合并提取液得到乙醇混提液，乙醇混提液經(jīng)濃縮后得到第一浸膏，第一浸膏干燥后得到第 一干浸膏;第四步，將所需量的訶子肉和盒果藤與巴丹仁藥渣混合后得到第二混料，在第二 混料中加入水煮沸后提取2次至4次，每次加水量為第二混料質(zhì)量的11倍至14倍，提取后合 并提取液得到水混提液，水混提液經(jīng)濃縮后得到第二浸膏，第二浸膏浸膏干燥后得到第二 干浸膏；第五步，將西紅花細(xì)粉、司卡摩尼亞脂細(xì)粉、巴丹仁脂肪油、第一干浸膏和第二干浸 膏混合制粒并干燥，然后通過(guò)常規(guī)方法得到顆粒劑或片劑或膠囊劑或滴丸劑劑型的中藥組 合物。
[0024]實(shí)施例4，作為上述實(shí)施例的優(yōu)化，第三步中，在第一混料中加入10倍至12倍第一 混料質(zhì)量的體積百分比為30%至50%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90°C，提取 lOmin至30min，提取后過(guò)濾得到一次乙醇提取液和一次藥渣，在一次藥渣中加入12倍至14 倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為40%至60%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至90 °C，提取0.5h至2h，提取后過(guò)濾得到二次乙醇提取液和二次藥渣，然后在二次藥渣中加入14 倍至16倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為50%至70%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C 至90°C，提取2h至3h，提取后過(guò)濾得到三次乙醇提取液，合并一次乙醇提取液、二次乙醇提 取液和三次乙醇提取液得到乙醇混提液。
[0025]實(shí)施例5，作為上述實(shí)施例的優(yōu)化，第三步中，乙醇混提液濃縮至溫度為25°C下的 相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第一浸膏，第一浸膏在50°C至75°C下干燥3h至6h后得到第一 干浸膏。
[0026]實(shí)施例6，作為上述實(shí)施例的優(yōu)化，第四步中，水混提液濃縮至溫度為25 °C下的相 對(duì)密度為1.15至1.45后得到第二浸膏，第二浸膏在50°C至75°C下干燥3h至6h后得到第二干 浸膏;或/和，巴丹仁脂肪油的比重為0.81至0.99。
[0027]實(shí)施例7,該中藥組合物作為制備治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物的應(yīng)用。
[0028]為證明實(shí)施例1至實(shí)施例7得到的本發(fā)明中藥組合物的安全有效性，對(duì)實(shí)施例1至 實(shí)施例7得到的本發(fā)明中藥組合物做了藥效學(xué)、藥理學(xué)研究，并通過(guò)臨床運(yùn)用情況進(jìn)行對(duì)比 研究，結(jié)果如下：
[0029] 一、藥效學(xué)研究
[0030] 本發(fā)明藥物按照臨床劑量折算，設(shè)置了陽(yáng)性對(duì)照藥物以外，還增設(shè)了本發(fā)明物低 劑量組、本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組，試驗(yàn)情況如下：
[0031] 1、對(duì)角叉萊膠致大鼠足跖腫的影響
[0032] 取Wistar大鼠50只，雌雄各半，體重120g至150g，依體重性別隨機(jī)分為模型組、吲 哚美辛腸溶片組、本發(fā)明物低劑量組、本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組。各給藥組按 設(shè)定劑量ig給藥，模型組給予等量DW(蒸餾水），每天1次，連續(xù)5天。末次給藥后以1 %角叉萊 膠溶液50ml給大鼠左足跖腱膜下注射致炎，測(cè)量致炎前和后lh，2h，4h，6h，8h小時(shí)足跖厚 度，計(jì)算各時(shí)足跖腫脹度，本發(fā)明對(duì)角叉萊膠致大鼠足跖腫脹的影響見(jiàn)表1所示，本發(fā)明對(duì) 角叉萊膠致大鼠足跖腫脹的影響見(jiàn)表2所示。
[0033] 從表1和表2可以看出，本發(fā)明物低劑量組、本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量 組對(duì)足跖腫脹均有一定抑制作用，其中本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組作用顯著(P 〈0.05或p〈0.01 )，抑制率分別為16.0%和20.4%，說(shuō)明相當(dāng)于臨床劑量的本發(fā)明中藥組合 物對(duì)角叉萊膠致大鼠足跖腫的抑制率明顯優(yōu)于吲哚美辛腸溶片對(duì)角叉萊膠致大鼠足跖腫 的抑制率。
[0034] 2、對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成的影響
[0035] 取Wistar大鼠50只，雌雄各半，體重120g至150g。大鼠分組后行手術(shù)將滅菌棉球 (20±lmg)植于兩側(cè)前肢腋部皮下，無(wú)菌操作，縫合后，按劑量灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7天， 第8天取出棉球稱重計(jì)算肉芽腫重，本發(fā)明對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成的影響見(jiàn)表3所示。
[0036] 從表3可以看出，本發(fā)明物低劑量組、本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組對(duì)肉 芽腫形成均有抑制作用，其中本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組顯著(P〈〇.05)，抑制 率分別為28.8%、33.5%，說(shuō)明相當(dāng)于臨床劑量的本發(fā)明中藥組合物對(duì)肉芽腫形成的抑制 率明顯優(yōu)于吲哚美辛腸溶片對(duì)肉芽腫形成的抑制率。
[0037] 3、對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響
[0038]取昆明小鼠50只，雌雄各半，體重20±2g。小鼠分組后，各給藥組按設(shè)定劑量ig給 藥，模型組ig等量DW，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥后各組小鼠伊文思嵐鹽水溶液，并立即ip 冰乙酸，測(cè)定腹腔液的吸收度，本發(fā)明對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響見(jiàn)表4所示。
[0039]從表4可以看出，本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組可明顯抑制小鼠腹腔毛 細(xì)血管通透性增高(p〈〇. 05或p〈0.01)，抑制率分別為23.3%、35.8 %，說(shuō)明相當(dāng)于臨床劑量 的本發(fā)明中藥組合物對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的抑制率明顯優(yōu)于吲哚美辛腸溶片對(duì)小 鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的抑制率。
[0040] 4、對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響
[0041]取昆明小鼠50只，雌雄各半，體重20.4±l.lg。小鼠分組后按劑量給藥，每天1次， 連續(xù)3天。末次給藥后均ip乙酸溶液，記錄每只小鼠15分鐘內(nèi)發(fā)生扭體反應(yīng)的次數(shù)，本發(fā)明 對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響見(jiàn)表5所示。
[0042]從表5可以看出，本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物高劑量組可明顯降低小鼠扭體反 應(yīng)次數(shù)，抑制率分別為33.8%、41.6%，說(shuō)明相當(dāng)于臨床劑量的本發(fā)明中藥組合物對(duì)醋酸致 小鼠扭體反應(yīng)的抑制率明顯優(yōu)于吲哚美辛腸溶片對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的抑制率。
[0043] 5、對(duì)血清溶血素生成的影響
[0044] 小鼠分組后按劑量灌胃給藥，每天一次，連續(xù)7天。于第一天給藥后2小時(shí)，免疫后 第6天取血，以分光光度法測(cè)定血紅蛋白量，代表血清溶血素水平，計(jì)算半數(shù)溶血值HC50，本 發(fā)明對(duì)血清溶血素生成的影響見(jiàn)表6所示。
[0045] 從表6可以看出，本發(fā)明物高劑量組可明顯抑制血清溶血素生成，說(shuō)明相當(dāng)于臨床 劑量的本發(fā)明中藥組合物對(duì)血清溶血素生成的抑制率明顯優(yōu)于吲哚美辛腸溶片對(duì)血清溶 血素生成的抑制率。
[0046] 6、對(duì)T、B淋巴細(xì)胞增值功能的影響
[0047] 小鼠脾細(xì)胞分別以ConA和LPS誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，加入一定濃度樣 品，培養(yǎng)后以MTT法測(cè)定各組0D值。從各組吸收度均值分析，本發(fā)明藥物在一定濃度范圍內(nèi) 抑制B淋巴細(xì)胞增殖，在一定濃度則抑制T淋巴細(xì)胞增殖，本發(fā)明對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖功能的影 響見(jiàn)表7所示，本發(fā)明對(duì)B淋巴細(xì)胞增殖功能的影響表8所示。從表7和表8可以看出，本發(fā)明 中藥組合物在濃度l〇〇〇ug/ml至2000ug/ml范圍內(nèi)可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，在濃度為 250ug/ml至2000ug/ml范圍內(nèi)抑制B淋巴細(xì)胞的增殖；說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物具有抗炎鎮(zhèn) 痛、抑制炎性滲出以及調(diào)節(jié)免疫功能等作用，為其治療痛風(fēng)病癥提供了藥理學(xué)依據(jù)。
[0048] 二、急毒、長(zhǎng)毒藥理試驗(yàn)研究
[0049] 1、小鼠急性毒性試驗(yàn)
[0050] 取小鼠分為對(duì)照組和兩個(gè)劑量的給藥組，本發(fā)明物低劑量組以最大濃度、最大給 藥容積給小鼠口服一次，大劑量組一日內(nèi)口服兩次，對(duì)照組口服等容量的蒸餾水，連續(xù)觀察 14天未出現(xiàn)死亡或其他毒性反應(yīng)，本發(fā)明中藥組合物一日內(nèi)最大給藥量為16.Og/kg.d，說(shuō) 明本發(fā)明中藥組合物無(wú)明顯毒性，用藥安全。
[0051 ] 2、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)
[0052] Wistar大鼠雌雄各半，隨機(jī)分為對(duì)照組，本發(fā)明物低劑量組、本發(fā)明物中劑量組和 本發(fā)明物高劑量組三個(gè)劑量組口服給藥，對(duì)照組口服等量的蒸餾水，每天一次，連續(xù)180天。 每日檢查大鼠外觀體征和精神活動(dòng)狀態(tài)，每7天稱一次體重，計(jì)算進(jìn)水量、進(jìn)食量。分別于給 藥180天及停藥14天后處死動(dòng)物，作臟器系數(shù)、血常規(guī)及血生化指標(biāo)檢查，并作組織病理學(xué) 檢查。各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，本發(fā)明物低劑量組、本發(fā)明物中劑量組和本發(fā)明物 高劑量組與對(duì)照組比較，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的異常變化，組織學(xué)檢查亦未見(jiàn)與藥物作用有關(guān) 的病理改變，說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物在規(guī)定的劑量和給藥時(shí)限內(nèi)對(duì)大鼠無(wú)明顯毒性。
[0053]綜合以上研究結(jié)果，初步認(rèn)為本發(fā)明中藥組合物在實(shí)驗(yàn)規(guī)定的劑量下用藥安全。 [0054] 三、臨床應(yīng)用研究 [0055] 1、臨床資料
[0056] 選取81例住院患者。隨機(jī)分為兩組，其中治療組41例。男38例、女3例;對(duì)照組40例， 男36例、女4例;兩組間性別、年齡、病程、疾病分期等經(jīng)過(guò)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 具有可比性。
[0057]診斷標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997年制定的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分 類標(biāo)準(zhǔn):滑囊液中查見(jiàn)特異性尿酸鹽結(jié)晶;痛風(fēng)石經(jīng)化學(xué)方法或偏振光顯微鏡檢查，證實(shí)含 有尿酸納結(jié)晶；具備下列臨床、實(shí)驗(yàn)室和X線征象等12項(xiàng)中6項(xiàng)者：（1) 1次以上的急性關(guān)節(jié)炎 發(fā)作；（2)炎癥表現(xiàn)在Id內(nèi)達(dá)到高峰；（3)單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；（4)患病關(guān)節(jié)皮膚呈暗紅色；（5)第 一跖關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；（6)單側(cè)發(fā)作累及第一跖趾關(guān)節(jié)；（7)單側(cè)發(fā)作累及跗骨關(guān)節(jié)；（8)有 可疑的痛風(fēng)石；（9)高尿酸血癥；（10)x線顯示關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹；（ll)x線攝片示骨皮質(zhì)下 囊腫不伴有質(zhì)侵蝕;（12)關(guān)節(jié)炎癥發(fā)作期間關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。
[0058]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定。排除 標(biāo)準(zhǔn):排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、化膿性關(guān)節(jié)炎與創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、蜂窩織炎、丹毒、假性痛 風(fēng)、銀肩病性關(guān)節(jié)炎以及紅斑狼瘡、Reiter綜合征等;服用利尿劑、吡嗪酰胺、激素 、NSAIDs 或其他鎮(zhèn)痛藥;明顯肝腎功能損害者。
[0059] 2、研究方法
[0060] (1)基礎(chǔ)治療囑其低嘌呤飲食。足量飲水，每日尿量維持2000mL以上。臥床休息，避 免勞累、緊張、受寒、受濕等誘發(fā)因素。
[0061] (2)治療組給予本發(fā)明中藥組合物1.5g，日2次口服。
[0062] (3)對(duì)照組給予痛風(fēng)定膠囊1.6g，日3次口服。兩組以7d為1療程，2療程后評(píng)定療 效。
[0063] (4)觀察指標(biāo)
[0064]臨床項(xiàng)目：關(guān)節(jié)紅腫、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)功能。
[0065] 生化指標(biāo):血尿酸(BUA)、尿尿酸(UUA)、24h尿蛋白（24hU-Pro)、血沉(ESR)、C一反 應(yīng)蛋白（CRP)以及一般體檢項(xiàng)目血常規(guī)、肝腎功能、大便潛血試驗(yàn)。
[0066] (5)療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及積分法標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。臨床療效計(jì) 算公式(尼莫地平法)為：（治療前積分一治療后積分治療前積分X 100%。
[0067]痊愈:癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少多95 % ;顯效:癥狀、體征明顯改 善，證候積分減少多70 % ;有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少多30 % ;無(wú)效:癥狀、體 征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少〈30%。
[0068] 3、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0069]以上數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料均數(shù)用x±s表示，采 用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用x2，等級(jí)資料采用Ridit分析。
[0070] 4、治療結(jié)果
[0071] (1)兩組療效比較，見(jiàn)表9所示。
[0072] (2)兩組治療前后癥狀、體征比較，見(jiàn)表10所示；兩組受試者的關(guān)節(jié)紅腫、關(guān)節(jié)疼 痛、關(guān)節(jié)壓痛以及關(guān)節(jié)功能治療后均有顯著性改善，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0·05)〇
[0073] (3)兩組治療前后生化指標(biāo)比較見(jiàn)表11所示;兩組均能有效緩解關(guān)節(jié)炎癥，治療前 后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。而在降低尿酸等方面，兩組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義(Ρ<0·05，Ρ<0·01)。
[0074] (4)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表12所示。
[0075] 本發(fā)明原料由7味藥材組成，原料均為維吾爾藥常用藥材;常用方法通常將生藥材 進(jìn)行粉碎灌裝膠囊，藥材未做任何除雜留精的分離提取，因此有效成分相對(duì)較低，相對(duì)服用 量大，患者依從性差，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)落后，制劑的穩(wěn)定性也較低;本發(fā)明通過(guò)對(duì)第一混料進(jìn) 行醇提，對(duì)第二混料進(jìn)行水提，除去雜質(zhì)，使有效成分富集；同時(shí)建立了秋水仙堿和沒(méi)食子 酸的HPLC含量測(cè)定，建立了西紅花、秋水仙的色譜鑒別，產(chǎn)品質(zhì)量控制水平大幅度提高，制 劑穩(wěn)定性明顯增強(qiáng);按常用方法得到的灌裝膠囊〇.25g/粒，每次5粒至7粒，每天2次，每日服 用量為2.5g至3.5g;有效成分相當(dāng)?shù)那闆r下，本發(fā)明得到的中藥組合物服用量為每次 0.42g，每日兩次，每日服用量?jī)H為0.84g，從而大大降低了服用量，大大提高了藥材的利用 率，保證了制劑的穩(wěn)定性。
[0076] 綜上所述，本發(fā)明中藥組合物能夠有效的治療痛風(fēng)，通過(guò)本發(fā)明中藥組合物的穩(wěn) 定性研究、藥效學(xué)研究、藥物臨床試驗(yàn)研究、藥物毒理學(xué)研究，確定了本發(fā)明中藥組合物具 有抗炎鎮(zhèn)痛、消腫止痛的作用，對(duì)于痛風(fēng)的治療療效顯著，毒副作用明顯小于西藥，且本發(fā) 明制備工藝科學(xué)、有效、安全、合理；同時(shí)，本發(fā)明得到的中藥組合物服用量為每次〇.42g，每 日兩次，每日服用量?jī)H為〇.84g，從而大大降低了服用量，大大提高了藥材的利用率，保證了 制劑的穩(wěn)定性。
[0077] 以上技術(shù)特征構(gòu)成了本發(fā)明的實(shí)施例，其具有較強(qiáng)的適應(yīng)性和實(shí)施效果，可根據(jù) 實(shí)際需要增減非必要的技術(shù)特征，來(lái)滿足不同情況的需求。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中藥組合物，其特征在于原料按重量份數(shù)含有番瀉葉79份至91份、秋水仙114份 至126份、訶子肉30份至42份、盒果藤114份至126份、巴丹仁109份至121份、西紅花1份至12 份、司卡摩尼亞脂144份至156份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于按下述方法得到：第一步，將所需量 的西紅花粉碎成細(xì)粉得到西紅花細(xì)粉，將所需量的司卡摩尼亞脂粉碎成細(xì)粉得到司卡摩尼 亞脂細(xì)粉;第二步，將所需量的巴丹仁壓榨后得到巴丹仁藥渣和巴丹仁脂肪油；第三步，將 所需量的番瀉葉和秋水仙混合后得到第一混料，在第一混料中加入乙醇水溶液進(jìn)行提取2 次至3次，提取后合并提取液得到乙醇混提液，乙醇混提液經(jīng)濃縮后得到第一浸膏，第一浸 膏干燥后得到第一干浸膏；第四步，將所需量的訶子肉和盒果藤與巴丹仁藥渣混合后得到 第二混料，在第二混料中加入水煮沸后提取2次至4次，每次加水量為第二混料質(zhì)量的11倍 至14倍，提取后合并提取液得到水混提液，水混提液經(jīng)濃縮后得到第二浸膏，第二浸膏干燥 后得到第二干浸膏;第五步，將西紅花細(xì)粉、司卡摩尼亞脂細(xì)粉、巴丹仁脂肪油、第一干浸膏 和第二干浸膏混合制粒并干燥，然后通過(guò)常規(guī)方法得到顆粒劑或片劑或膠囊劑或滴丸劑劑 型的中藥組合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于第三步中，在第一混料中加入10 倍至12倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為30%至50%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C至 90 °C，提取IOmin至30min，提取后過(guò)濾得到一次乙醇提取液和一次藥渣，在一次藥渣中加入 12倍至14倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為40%至60%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75°C 至90°C，提取0.5h至2h，提取后過(guò)濾得到二次乙醇提取液和二次藥渣，然后在二次藥渣中加 入14倍至16倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為50%至70%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為75 °(：至90°(：，提取21 1至311，提取后過(guò)濾得到三次乙醇提取液，合并一次乙醇提取液、二次乙醇 提取液和三次乙醇提取液得到乙醇混提液。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的中藥組合物，其特征在于第三步中，乙醇混提液濃縮至 溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第一浸膏，第一浸膏在50°C至75°C下干燥3h 至6h后得到第一干浸膏。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的中藥組合物，其特征在于第四步中，水混提液濃縮 至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第二浸膏，第二浸膏在50°C至75°C下干燥 3h至6h后得到第二干浸膏;或/和，巴丹仁脂肪油的比重為0.81至0.99。6. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行:第 一步，將所需量的西紅花粉碎成細(xì)粉得到西紅花細(xì)粉，將所需量的司卡摩尼亞脂粉碎成細(xì) 粉得到司卡摩尼亞脂細(xì)粉;第二步，將所需量的巴丹仁壓榨后得到巴丹仁藥渣和巴丹仁脂 肪油;第三步，將所需量的番瀉葉和秋水仙混合后得到第一混料，在第一混料中加入乙醇水 溶液進(jìn)行提取2次至3次，提取后合并提取液得到乙醇混提液，乙醇混提液經(jīng)濃縮后得到第 一浸膏，第一浸膏干燥后得到第一干浸膏;第四步，將所需量的訶子肉和盒果藤與巴丹仁藥 渣混合后得到第二混料，在第二混料中加入水煮沸后提取2次至4次，每次加水量為第二混 料質(zhì)量的11倍至14倍，提取后合并提取液得到水混提液，水混提液經(jīng)濃縮后得到第二浸膏， 第二浸膏干燥后得到第二干浸膏；第五步，將西紅花細(xì)粉、司卡摩尼亞脂細(xì)粉、巴丹仁脂肪 油、第一干浸膏和第二干浸膏混合制粒并干燥，然后通過(guò)常規(guī)方法得到顆粒劑或片劑或膠 囊劑或滴丸劑劑型的中藥組合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于第三步中，在第一混料中 加入10倍至12倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為30%至50%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度為 75°C至90 °C，提取IOmin至30min，提取后過(guò)濾得到一次乙醇提取液和一次藥渣，在一次藥渣 中加入12倍至14倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為40%至60%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫度 為75°C至90°C，提取0.5h至2h，提取后過(guò)濾得到二次乙醇提取液和二次藥渣，然后在二次藥 渣中加入14倍至16倍第一混料質(zhì)量的體積百分比為50%至70%乙醇水溶液進(jìn)行提取，提取溫 度為75°C至90°C，提取2h至3h，提取后過(guò)濾得到三次乙醇提取液，合并一次乙醇提取液、二 次乙醇提取液和三次乙醇提取液得到乙醇混提液。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于第三步中，乙醇混提 液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第一浸膏，第一浸膏在50°C至75°C 下干燥3h至6h后得到第一干浸膏。9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7或8所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于第四步中，水混提 液濃縮至溫度為25°C下的相對(duì)密度為1.15至1.45后得到第二浸膏，第二浸膏在50°C至75°C 下干燥3h至6h后得到第二干浸膏;或/和，巴丹仁脂肪油的比重為0.81至0.99。10. -種根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的中藥組合物作為制備治療急性痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)炎藥物的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K36/896GK105902774SQ201610371573
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月30日
【發(fā)明人】黃磊, 陳菊, 李彩霞, 冷英莉
【申請(qǐng)人】新疆銀朵蘭維藥股份有限公司