一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由土茯苓提取物、五味子提取物、菟絲子提取物和聚乙二醇硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含20?75g土茯苓藥材的土茯苓提取物、20?75g五味子藥材的五味子提取物、10?35g菟絲子藥材的菟絲子提取物，土茯苓、五味子、菟絲子藥材的用量比例為2：2：1。本發(fā)明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方土茯苓注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80，聚乙二醇硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
【專利說(shuō)明】
一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥 物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方土茯苓注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑），原料藥為土茯 苓、五味子、菟絲子，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)， 經(jīng)閉，跌撲損傷，風(fēng)濕痹痛等。
[0003] 復(fù)方土茯苓注射液在我國(guó)已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好 評(píng)。但近年來(lái)，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報(bào)道日趨嚴(yán)重，影響了具有中國(guó)醫(yī)藥特色的 中藥注射液的發(fā)展。國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，文獻(xiàn)報(bào)道其 不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很 大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在貯存和高溫滅菌過(guò)程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄 明度、溶液pH值明顯下降等問(wèn)題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 貯存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)，聚山梨酯80(吐 溫80)本身就具有較強(qiáng)的溶血性和過(guò)敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和 風(fēng)險(xiǎn)。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過(guò)程本身還存在溶液pH值明顯下降的問(wèn)題，而聚山梨 酯80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方土茯苓注射 液中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問(wèn)題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨酯80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方 土茯苓注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全 性的藥物組合物，主要由土茯苓提取物、五味子提取物、菟絲子提取物和聚乙二醇硬脂酸酯 制成的供注射用藥物組合物，每l〇〇ml溶液含20-75g 土茯苓藥材的土茯苓提取物、20-75g五 味子藥材的五味子提取物、l〇_35g菟絲子藥材的菟絲子提取物，土茯苓、五味子、菟絲子藥 材的用量比例為2:2:1。
[0007] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚乙二醇硬脂酸酯的用量為0.005g~5.0g/ 100ml〇
[0008] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚乙二醇硬脂酸酯的用量為0.05g~1.0g/ 100ml〇
[0009] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇 硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，聚乙二醇硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量 比例為0 · 005g~5 · 0g/100ml:0 · 001g~2 · 0g/100ml。
[0010] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0011] 上述提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1) 復(fù)方土茯苓注射液原料藥材土茯苓100g、五味子100g、菟絲子100g，助溶劑2.0g;所述助溶 劑由聚乙二醇硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇硬脂酸酯的含量為0.005g~ 2.0g，余量為聚山梨酯80;(2)土茯苓、五味子加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾 液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小 時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用;菟絲子加水煎煮二次，每次 1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇 量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為 70%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小 時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。（3)用20 %氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。（5)灌裝，滅菌，即得。
[0012] 本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇硬脂酸酯(SolutolHS-15")是聚 山梨酯80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇硬脂酸酯（SolutolHS-15?)已收載于歐洲藥典 (EP5.5)、德國(guó)藥典和英國(guó)藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 表明其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)。另外我們通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到相同 的助溶效果時(shí)聚乙二醇硬脂酸酯（SolutolHS-15? )的用量比聚山梨酯80(吐溫80)低，更 加提高了藥物的安全性。
[0013] 文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明聚乙二醇硬脂酸酯（S〇lut〇li-iS-15 x)的安全 性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)(見(jiàn)下表1-3)。在復(fù)方土 茯苓注射液中分別使用等量的（〇.5g/100ml)聚乙二醇硬脂酸酯（S 〇lut〇lHS-15'i;)和聚山 梨酯80(吐溫80)，安全性實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究結(jié)果表明，使用等量的（0.5g/100ml)聚乙二醇硬脂 酸酯（SolutolHS-15?)組在溶血性、刺激性、過(guò)敏性和降低血壓等毒副反應(yīng)方面均明顯比 使用聚山梨酯80(吐溫80)組低，通過(guò)本發(fā)明明顯減少了復(fù)方土茯苓注射液在臨床應(yīng)用中發(fā) 生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
[0014] 綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復(fù)方土茯苓注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80);聚乙二 醇硬脂酸酯(SolutolHS-15,的安全性比聚山梨酯8〇(吐溫80)高而且用量更低，減少藥物 發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 上儀苓 lOOg 五味子 100g
[0017] 寬絲子 lOOg Solutol HS-15 K 2.0g
[0018] 制備方法:土茯苓、五味子加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃 縮至相對(duì)密度為1.27~1.30 (80 °C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液 減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80 °C )，藥液備用;菟絲子加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合 并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %， 靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)， 濾過(guò)，濾液加入聚乙二醇硬脂酸酯(SolutolHS-15' K)作助溶劑和注射用水配制成l〇〇〇ml溶 液。攪勻。用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。灌 裝，滅菌，即得。
[0019] 實(shí)施例2 上伙苓 lOOg
[0020] 五味子 100g 菟絲子 100g Solutol 118-15" l.Og
[0021] 吐溫-80 1.0
[0022]制備方法:土茯苓、五味子加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃 縮至相對(duì)密度為1.27~1.30 (80 °C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液 減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80 °C )，藥液備用;菟絲子加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合 并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %， 靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)， 濾過(guò)，濾液加入聚乙二醇硬脂酸酯（S〇lut 〇lH:S-l5?)與吐溫-80作助溶劑和注射用水配制 成1000ml溶液。攪勻。用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾 膜濾過(guò)。灌裝，滅菌，即得。
[0023] 實(shí)施例3 上茯苓 l〇〇g 五味子 lOOg
[0024] 菟 ^.?！?!〇〇g Soiutol HS-15K 2.0g
[0025] 制備方法:土茯苓、五味子加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃 縮至相對(duì)密度為1.27~1.30 (80 °C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液 減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80 °C )，藥液備用;菟絲子加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合 并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %， 靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)， 濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)， 濾過(guò)，濾液加入聚乙二醇硬脂酸酯（SolutolHS-15")作助溶劑和注射用水配制成溶液。攪 勻。用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0026] 實(shí)施例4:
[0027]本發(fā)明的土茯苓提取物、五味子提取物、菟絲子提取物和聚乙二醇硬脂酸酯 (So luto 1H S_丨5 v)制成的供注射用藥物組合物可通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0028] (1)復(fù)方土茯苓注射液原料藥材土茯苓100g、五味子100g、菟絲子100g，聚乙二醇 硬脂酸酯（SolutolHS-15 K )2.〇g;
[0029] (2) 土茯苓、五味子加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相 對(duì)密度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回 收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減 壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用；菟絲子加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎 液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃 縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過(guò)，濾 液加入聚乙二醇硬脂酸酯（Solutolil^lS?)作助溶劑和注射用水配制成 1000ml溶液。攪 勻。
[0030] (3)用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6 · 5-8 · 5。
[0031] (4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。
[0032] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0033]本發(fā)明中，助溶劑可以是聚乙二醇硬脂酸酯，其用量為0.005g~5.0g/100ml中的 任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、5.0g/100ml 等;助溶劑 也可以由聚乙二醇硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其用量比例為0.005g~5.0g/100ml: Ο · OOlg~2·Og/lOOml〇
[0034] 本發(fā)明采用聚乙二醇硬脂酸酯作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果更明顯的 優(yōu)于聚山梨酯80，具體數(shù)據(jù)參見(jiàn)下表：
[0035] 表1 SolutolHS-15'K與聚山梨酯8〇(吐溫80)LD5〇毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較
[0036]
[0037] 表2靜脈注射SolutolHS-15?與聚山梨酯8〇(吐溫80)后溶血及血清組胺水平比 較
[0038]
[0039] 表3靜脈注射SolutolHS-15?與聚山梨酯8〇(吐溫80)后降壓水平比較
[0040]
[0041] 另外，本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)方土茯苓注射液中，達(dá)到相同的助溶效果時(shí) 聚乙二醇硬脂酸酯（S〇lut 〇l.HS-15V)的用量明顯比聚山梨酯8〇(吐溫80)低，更加提高了 藥物的安全性。藥物組合物中聚乙二醇硬脂酸酯（SolutolHS-15?:)的用量為〇.〇〇5g_ 5.0g/100ml，優(yōu)選用量為0.05g-l. 0g/100ml。藥物組合物中還可使用聚乙二醇硬脂酸酯 (SolutolHS-15"'與聚山梨酯8〇(吐溫80)按不同比例聯(lián)合作助溶劑以降低聚山梨酯80(吐 溫80)用量，聚乙二醇硬脂酸酯（SolutolH§-l:§?)與聚山梨酯8〇(吐溫80)的用量比例為 0·005g_5·0g/100ml:0·001g_2·0g/100ml。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由土茯苓提取 物、五味子提取物、菟絲子提取物和聚乙二醇硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每 100mL溶液含20-75g 土茯苓藥材的土茯苓提取物、20-75g五味子藥材的五味子提取物、10-35g菟絲子藥材的菟絲子提取物，土茯苓、五味子、菟絲子藥材的用量比例為2:2:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述聚乙二醇硬脂酸酯的用量為0.005g~5.0g/100ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述聚乙二醇硬脂酸酯的用量為0.05g~1.0g/100ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián)合作助 溶劑，聚乙二醇硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5.0g/100ml:0.001g~2.0g/ 100mLo5. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的提高復(fù)方土茯苓注射液安全性的藥物組合物，其 特征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號(hào)】A61K47/14GK105902773SQ201610349956
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】楊素坤
【申請(qǐng)人】成都市斯貝佳科技有限公司