一種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針及其制備與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有腫瘤雙靶向功能的SERS?熒光雙模式光學(xué)成像探針的制備和應(yīng)用。所述納米探針由成像功能核心及靶向功能外殼兩部分構(gòu)成。成像功能核心部分包括吸附拉曼報(bào)告分子的銀納米粒子，以及摻雜熒光染料的二氧化硅殼層，使該探針同時(shí)具有SERS與熒光的雙模式成像的功能。靶向功能外殼包含聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)劑及兩種特異性靶向腫瘤細(xì)胞的多肽。本發(fā)明的探針采用雙多肽修飾的方法，賦予了納米粒子更有效的靶向能力，能使探針更多的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)探針對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的SERS?熒光雙模式成像。
【專利說(shuō)明】
一種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針及其制備與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于生物分析化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種腫瘤雙靶向的SERS-熒光雙模 式光學(xué)成像探針及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 納米科技在腫瘤診斷治療中應(yīng)用前景十分廣泛。具有定向識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞功 能的納米藥物載體和成像造影劑一直是納米科技研究的一大方向。怎樣較好的使納米顆粒 盡可能的富集在腫瘤細(xì)胞中，從而減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害，是科學(xué)家們不懈努力的目標(biāo)。納 米粒子的靶向分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向，被動(dòng)靶向是指利用實(shí)體瘤血管的EPR效應(yīng)，使小于 200nm的納米載體從腫瘤血管縫隙中漏出，被動(dòng)的在腫瘤中富集停留；主動(dòng)靶向則依賴于癌 細(xì)胞與健康細(xì)胞間的本征差異，例如，相比于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞表面會(huì)高表達(dá)一些蛋白質(zhì) 或多糖，納米粒子通過(guò)修飾能與其特異性結(jié)合的抗體、多肽、核酸適配體等，實(shí)現(xiàn)定向識(shí)別 腫瘤細(xì)胞。
[0003] 在主動(dòng)靶向的研究和應(yīng)用中，普遍采用的是將一種靶點(diǎn)結(jié)合分子修飾在納米粒子 的表面。然而，由于腫瘤自身的復(fù)雜性和個(gè)體差異性，腫瘤細(xì)胞表面普遍存在多種受體的表 達(dá)上調(diào)，且受體并非均勻分布在膜表面，這使得僅對(duì)一種腫瘤表面過(guò)表達(dá)的受體進(jìn)行識(shí)別 效果并不理想，靶向納米粒子仍然存在錯(cuò)誤識(shí)別的情況，且納米粒子被腫瘤識(shí)別內(nèi)吞的效 率也存在局限。因此，若能將一種以上的靶點(diǎn)結(jié)合分子集成在一個(gè)納米粒子上，增加其對(duì)腫 瘤的識(shí)別能力和親和性，或是一種提升納米粒子靶向能力的方法。
[0004] 在腫瘤的成像造影方法中，集合多模式的成像納米粒子能較好的克服單一成像方 法的缺陷，提升腫瘤成像的識(shí)別能力與定量精度。在眾多光學(xué)成像方式中，熒光是一種常用 的癌癥成像手段。盡管熒光成像快速直觀，但由于其較寬的光譜帶寬，使得熒光多元成像受 到極大局限。而表面增強(qiáng)拉曼散射（surface enhanced Raman scattering，SERS)技術(shù)，是 一種近年來(lái)備受矚目的新型檢測(cè)與成像技術(shù)。由于SERS信號(hào)具有高強(qiáng)度、高靈敏、光譜窄等 優(yōu)點(diǎn)，使其在多元檢測(cè)方面有較高優(yōu)勢(shì)。而SERS-熒光雙模式納米探針通過(guò)結(jié)合兩種成像分 子與一體，擴(kuò)展了成像探針的功能，豐富了其光譜信息，賦予了探針更優(yōu)的編碼能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種腫瘤雙靶向的SERS-熒光雙模式光學(xué)成像探針及其制備與應(yīng)用，結(jié)合了 SERS-熒光雙模信息，同時(shí)修飾兩種與腫 瘤特異性識(shí)別的多肽，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力和靶向效率。并且本發(fā)明提供一種該 雙模式光學(xué)成像探針的制備方法，簡(jiǎn)便有效。
[0006] 技術(shù)方案:為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0007] -種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，由成像功能核心和靶向功能外殼兩部分 組成；
[0008] 所述成像功能核心包括連接拉曼報(bào)告分子的銀納米粒子，外部包裹著摻雜熒光染 料的二氧化娃殼層；
[0009] 所述靶向功能外殼為兩種特異性靶向多肽；
[0010] 所述成像功能核心和祀向功能外殼通過(guò)偶聯(lián)劑連接而成。
[0011] 成像功能核心以銀納米粒子作為SERS信號(hào)增強(qiáng)基底，其上共價(jià)連接拉曼報(bào)告分子 提供SERS信號(hào)，摻雜熒光染料的二氧化硅殼層集合，使其具備SERS與熒光雙模式成像功能。 靶向功能外殼部分包括起到連接作用的異種雙功能偶聯(lián)劑活性酯聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺 (NHS-PEG2000-MAL)，及半胱氨酸修飾的兩種特異性靶向多肽c(RGDyC)和cys-HAIYPRH。而 兩種特異性靶向多肽使得探針同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面兩種高表達(dá)受體的能力。
[0012] 進(jìn)一步的，所述成像功能核心為核殼結(jié)構(gòu)，由內(nèi)核層、阻隔層、外殼層構(gòu)成，所述內(nèi) 核層為連接拉曼報(bào)告分子的銀納米粒子，所述阻隔層為純二氧化硅層，所述外殼層為摻雜 熒光染料的二氧化硅層，所述外殼層表面修飾氨基。內(nèi)核層以銀納米粒子作為SERS信號(hào)增 強(qiáng)基底，其上共價(jià)連接拉曼報(bào)告分子提供SERS信號(hào);阻隔層分隔熒光分子與金屬，防止熒光 淬滅;外殼層提供熒光信號(hào)，同時(shí)為進(jìn)一步修飾靶向多肽分子提供方便。
[0013] 進(jìn)一步的，所述特異性靶向多肽為半胱氨酸修飾的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽 c(RGDyC)和組氨酸-丙氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-脯氨酸-精氨酸-組氨酸七肽cys-HAIYPRH， 分別靶向Hela細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的整合素 ανβ3和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。
[0014]進(jìn)一步的，所述偶聯(lián)劑為異種雙功能偶聯(lián)劑活性酯聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺。
[0015] -種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 1)制備成像功能核心
[0017] 1-1)將制備好的銀納米粒子溶液離心分散于酒精溶液中，再加入拉曼報(bào)告分子與 銀納米粒子共價(jià)連接l-4h;
[0018] 1-2)外部包裹一層純二氧化硅殼層，作為阻隔層；
[0019] 1-3)阻隔層上再包裹一層摻雜熒光染料的二氧化硅層，作為外殼層；
[0020] 2)成像功能核心氨基化
[0021]將步驟1)制備好的成像功能核心離心洗滌分散于酒精中，加入3-氨丙基三乙氧基 硅烷(APTES)和水對(duì)其進(jìn)行氨基化，40°C水浴超聲2h以上；目的是對(duì)納米探針表面氨基化處 理；
[0022] 3)偶聯(lián)靶向功能外殼
[0023]將步驟2)所得氨基化的成像功能核心離心洗滌分散于水中，用偶聯(lián)劑將其表面的 氨基與兩種特異性靶向多肽的巰基橋連起來(lái)，反應(yīng)產(chǎn)物即為所述腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué) 成像探針。
[0024] 進(jìn)一步的，步驟2)中所述酒精、3-氨丙基三乙氧基硅烷和水的體積比為50:1:1。 [0025]進(jìn)一步的，步驟3)具體方法為:所述銀納米粒子與偶聯(lián)劑置于室溫反應(yīng)lh，離心洗 滌后溶于水中，加入所述的兩種特異性靶向多肽的混合液，所述偶聯(lián)劑將氨基與兩種特異 性靶向多肽的巰基橋連起來(lái)；
[0026]其中，所述銀納米粒子與偶聯(lián)劑的濃度比例為1:1000到1:5000,所述兩種特異性 靶向多肽混合修飾比例為摩爾比1:1，所述銀納米粒子與兩種特異性靶向多肽的濃度比為 1:1000到1:10000。
[0027]進(jìn)一步的，所述熒光染料為異硫氰基羅丹明B染料，通過(guò)硅烷水解縮合反應(yīng)摻雜在 二氧化硅殼層中；
[0028] 所述阻隔層的制備方法為:加入200yL氨水與5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫?cái)嚢?小 時(shí)以上；
[0029] 所述外殼層的制備方法為：加入200yL氨水、5yL lmg/mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷 處理過(guò)的異硫氰基羅丹明B酒精溶液、5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫避光攪拌4小時(shí)。目的是 在阻隔層上再包裹一層摻雜熒光染料的二氧化硅層。
[0030] 一種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針在腫瘤細(xì)胞的雙模成像中的應(yīng)用。
[0031] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的雙靶向雙模式光學(xué)探針及其制備具有以下 優(yōu)點(diǎn)：
[0032] 1、本發(fā)明結(jié)合兩種多肽對(duì)于腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別能力，與傳統(tǒng)單一靶向探針相 比，增強(qiáng)了探針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向識(shí)別和效率，提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)探針的內(nèi)吞。
[0033] 2、本發(fā)明的雙模式光學(xué)成像探針同時(shí)具有熒光信號(hào)和表面增強(qiáng)拉曼散射信號(hào)，靈 敏度高，能夠通過(guò)該換標(biāo)記報(bào)告分子實(shí)現(xiàn)多元編碼的擴(kuò)展功能，在腫瘤靶向成像方面具有 重要的應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 圖1為本發(fā)明提出的雙靶向雙模式探針及其制備方法示意圖；
[0035] 圖2是實(shí)施例1雙靶向雙模式探針的吸收光譜圖；
[0036] 圖3是實(shí)施例1雙靶向雙模式探針的熒光光譜；
[0037] 圖4是實(shí)施例1雙靶向雙模式探針的SERS光譜；
[0038]圖5是實(shí)施例2雙靶向雙模式探針在HeLa細(xì)胞內(nèi)的熒光圖像；
[0039]圖6是實(shí)施例2雙靶向雙模式探針在He La細(xì)胞內(nèi)的SERS圖像；
[0040]圖7是實(shí)施例3雙靶向探針和單靶向探針被HeLa細(xì)胞內(nèi)吞的熒光與SERS成像比較 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0042] 如圖1所示為一種雙靶向SERS-熒光雙模式探針及其制備方法示意圖，每個(gè)銀納米 粒子包括成像功能核心及靶向功能外殼兩部分，且探針具備同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面兩種高 表達(dá)受體的能力。
[0043] 成像功能核心由內(nèi)核層、阻隔層、外殼層構(gòu)成，其中內(nèi)核層為均勻球狀銀納米粒 子，采用種子生長(zhǎng)法制備，拉曼報(bào)告分子與銀納米球通過(guò)銀-硫鍵共價(jià)結(jié)合；中間層及外殼 層采用改進(jìn)的Stdber法制備。靶向功能外殼包含聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)劑及兩種特異性靶向腫 瘤細(xì)胞的多肽。
[0044] 實(shí)施例1
[0045] 制備對(duì)宮頸癌細(xì)胞(HeLa)具有增強(qiáng)靶向效果的雙模式探針，其制備方法如下：
[0046] 1)實(shí)驗(yàn)采用種子生長(zhǎng)法制備均勻球狀銀納米粒子溶液。在劇烈攪拌下，將5mLl % 濃度的檸檬酸鈉水溶液加入沸騰的245mL硝酸銀溶液(含90mg硝酸銀）中，持續(xù)攪拌一小時(shí) 得到銀膠溶液。取10mL銀膠溶液離心分散于酒精溶液中，加入lOuLlOmM拉曼報(bào)告分子4MBA， 混合攪拌1-4小時(shí)，觀察溶液顏色是否變化以防止聚集發(fā)生；
[0047] 2)在步驟1的溶液中加入200yL氨水，5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)以上， 觀察溶液變?yōu)橥咙S色；
[0048] 3)在步驟2的溶液中再加入200Λ氨水，5yL lmg/mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷處理 過(guò)的異硫氰基羅丹明B酒精溶液，5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫避光攪拌4小時(shí)；
[0049] 4)將步驟3的溶液離心洗滌分散于酒精中后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES) 和水對(duì)粒子氨基化，其中酒精、APTES和水的體積比為50:1:1，40 °C水浴超聲2h以上，使納米 探針表面修飾上氨基，以便進(jìn)一步實(shí)施表面修飾；
[0050] 5)將步驟4的溶液離心洗滌多次，分散于去離子水中，取lmL溶液，加25yL 1 Omg/mL 異種雙功能偶聯(lián)劑NHS-PEG2000-MAL，搖床攪拌1小時(shí)。離心處理后分散在lmL水中，同時(shí)加 入15yL和25yLlmg/mL的靶向多肽c(RGDyC)和cys-HAIYPRH，搖床低速攪拌lh。離心后重新分 散于lmL水中。反應(yīng)產(chǎn)物即為所述雙靶向雙模式光學(xué)探針。
[0051] 圖1所示為靶向探針的制備過(guò)程示意圖。圖2顯示的是制備好的探針吸收光譜圖。 通過(guò)熒光光譜儀測(cè)量該雙靶向雙模式光學(xué)成像探針的熒光光譜，結(jié)果如圖3所示，激發(fā)波長(zhǎng) 為540nm。將探針滴于玻璃片干燥，共聚焦拉曼光譜儀用633nm氬離子激光器激發(fā)，收集探針 的SERS信號(hào)如圖4所示。
[0052] 實(shí)施例2
[0053]進(jìn)一步，雙靶向雙模式熒光探針用于宮頸癌細(xì)胞HeLa的雙模成像中，具體方法如 下：
[0054] 1)將宮頸癌細(xì)胞接種于培養(yǎng)皿中，加入含10%胎牛血清和1 %青霉素-鏈霉素混合 液的MEM細(xì)胞培養(yǎng)基，置于培養(yǎng)箱中37°C，5 %C02環(huán)境下培養(yǎng)24小時(shí)。之后，以培養(yǎng)液與探針 比例4:1加入探針，混合均勻后重新置于培養(yǎng)箱中兩小時(shí)。待粒子被細(xì)胞內(nèi)化之后，去除培 養(yǎng)液，用PBS沖洗細(xì)胞3次，4%多聚甲醛固定10分鐘，PBS清洗2次待用。
[0055] 2)加入少量緩沖液于步驟1所得固定細(xì)胞中，調(diào)節(jié)焦平面聚焦，選擇一個(gè)細(xì)胞區(qū) 域，以543nm激光激發(fā)，560nm-600nm為接受波長(zhǎng)范圍，成像獲得細(xì)胞熒光圖像，如圖5所示。 在將激發(fā)波長(zhǎng)換為633納米，接受波長(zhǎng)范圍調(diào)制670nm-710nm，積分時(shí)間1分鐘，得到細(xì)胞的 SERS成像圖，如圖6所示。
[0056] 可見，該探針具有很好的生物兼容性，能被HeLa細(xì)胞較好的吞，同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)部 依然保持了良好的SERS和熒光信號(hào)，可適用于生物成像領(lǐng)域。
[0057] 實(shí)施例3
[0058] 進(jìn)一步的，為了說(shuō)明該雙靶向探針的靶向能力優(yōu)于傳統(tǒng)單靶向探針，實(shí)施以下實(shí) 驗(yàn)驗(yàn)證其靶向能力：
[0059] 1)依照實(shí)施例1中步驟制備單靶向探針，唯一區(qū)別在于最后一步中，溶液只加入與 雙靶向探針制備同等濃度的一種多肽，此處以選擇cys-HAIYPRH為例。
[0060] 2)將宮頸癌細(xì)胞同濃度接種于兩個(gè)培養(yǎng)皿中，加入含10%胎牛血清和1 %青霉素-鏈霉素混合液的MEM細(xì)胞培養(yǎng)基，置于培養(yǎng)箱中37°C，5%C02環(huán)境下培養(yǎng)24小時(shí)。之后，以培 養(yǎng)液與探針比例4:1分別加入兩種探針，混合均勻后重新置于培養(yǎng)箱中兩小時(shí)。待粒子被細(xì) 胞內(nèi)化之后，去除培養(yǎng)液，用PBS沖洗細(xì)胞3次，4%多聚甲醛固定10分鐘，PBS清洗2次待用。
[0061] 3)加入少量緩沖液于步驟2所得固定細(xì)胞中，調(diào)節(jié)焦平面聚焦，選擇一個(gè)細(xì)胞區(qū) 域，以543nm激光激發(fā)，560nm-600nm為接受波長(zhǎng)范圍，成像獲得細(xì)胞熒光圖像。在將激發(fā)波 長(zhǎng)換為633納米，接受波長(zhǎng)范圍調(diào)制670nm-710nm，積分時(shí)間1分鐘，得到細(xì)胞的SERS成像圖。 再以同樣的SERS、熒光成像參數(shù)對(duì)對(duì)照組進(jìn)行成像。對(duì)比成像結(jié)果如圖7所示。
[0062] 從SERS熒光雙模式的成像對(duì)比中可以看到，雙靶向的納米粒子相較于單靶向具有 更好的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞效率和能力。
[0063] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，其特征在于：由成像功能核心和靶向功能 外殼兩部分組成； 所述成像功能核心包括連接拉曼報(bào)告分子的銀納米粒子，外部包裹著摻雜熒光染料的 二氧化娃殼層； 所述靶向功能外殼為兩種特異性靶向多肽； 所述成像功能核心和祀向功能外殼通過(guò)偶聯(lián)劑連接而成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，其特征在于:所述成像功 能核心為核殼結(jié)構(gòu)，由內(nèi)核層、阻隔層、外殼層構(gòu)成，所述內(nèi)核層為連接拉曼報(bào)告分子的銀 納米粒子，所述阻隔層為純二氧化硅層，所述外殼層為摻雜熒光染料的二氧化硅層，所述外 殼層表面修飾氨基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，其特征在于:所述特異性 靶向多肽為半胱氨酸修飾的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽和組氨酸-丙氨酸-異亮氨酸-酪 氨酸-脯氨酸-精氨酸-組氨酸七肽，分別靶向Hela細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的整合素 ανβ3和轉(zhuǎn)鐵蛋 白受體。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，其特征在于:所述偶聯(lián)劑 為異種雙功能偶聯(lián)劑活性酯聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺。5. -種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1) 制備成像功能核心 1-1)將制備好的銀納米粒子溶液離心分散于酒精溶液中，再加入拉曼報(bào)告分子與銀納 米粒子共價(jià)連接l_4h; 1-2)外部包裹一層純二氧化硅殼層，作為阻隔層； 1-3)阻隔層上再包裹一層摻雜熒光染料的二氧化硅層，作為外殼層； 2) 成像功能核心氨基化 將步驟1)制備好的成像功能核心離心洗滌分散于酒精中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷 和水對(duì)其進(jìn)行氨基化，40°C水浴超聲2h以上； 3) 偶聯(lián)靶向功能外殼 將步驟2)所得氨基化的成像功能核心離心洗滌分散于水中，用偶聯(lián)劑將其表面的氨基 與兩種特異性靶向多肽的巰基橋連起來(lái)，反應(yīng)產(chǎn)物即為所述腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像 探針。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針的制備方法，其特征在于： 步驟2)中所述酒精、3-氨丙基三乙氧基硅烷和水的體積比為50:1:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針的制備方法，其特征在于： 步驟3)具體方法為:所述銀納米粒子與偶聯(lián)劑置于室溫反應(yīng)lh，離心洗滌后溶于水中，加入 所述的兩種特異性靶向多肽的混合液，所述偶聯(lián)劑將氨基與兩種特異性靶向多肽的巰基橋 連起來(lái)； 其中，所述銀納米粒子與偶聯(lián)劑的濃度比例為1:1000到1:5000,所述兩種特異性靶向 多肽混合修飾比例為摩爾比1:1，所述銀納米粒子與兩種特異性靶向多肽的濃度比為1: 1000到1:10000。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針，其特征在于:所述熒光染 料為異硫氰基羅丹明B染料，通過(guò)硅烷水解縮合反應(yīng)摻雜在二氧化硅殼層中； 所述阻隔層的制備方法為:加入200yL氨水與5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)以 上； 所述外殼層的制備方法為：加入200yL氨水、5yL lmg/mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷處理 過(guò)的異硫氰基羅丹明B酒精溶液、5yL四乙氧基硅烷溶液，室溫避光攪拌4小時(shí)。9. 一種腫瘤雙靶向的雙模式光學(xué)成像探針在腫瘤細(xì)胞的雙模成像中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K49/00GK105833296SQ201610321525
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】王著元, 張益之, 伍磊, 宗慎飛, 崔平, 崔一平
【申請(qǐng)人】東南大學(xué)