一種治療肝硬化腹水的藥物及其生產(chǎn)方法
【專利摘要】一種治療肝硬化腹水的藥物，包括如下中藥原料制成的活性組分：生黃芪15-30份；萊菔子10-20份；雞內(nèi)金8-20份；大腹皮8-20份；砂仁2-8份；肉桂2-8份；甘遂1-5份。本發(fā)明藥物活性成分由黃芪、西砂仁、肉桂等藥物制成，主要功效為益氣溫陽、氣化三焦、活血利水。實驗證實，本發(fā)明在緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量方面較對照組優(yōu)勢明顯；在改善脾腎陽虛型肝硬化腹水患者腹圍、體重及24h尿量，消退腹水方面療效更突出，說明其逐水利尿之功效確切。本發(fā)明藥物安全性好，患者易接受，是外敷治療脾腎陽虛型肝硬化腹水的有效制劑。
【專利說明】
一種治療肝硬化腹水的藥物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療肝硬化腹水的藥物及其制備方法，尤其涉及一種貼劑、及其 生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝硬化腹水（Liver cirrhosis ascites)是肝硬化失代償期時最常見的臨床癥 狀，肝硬化一旦現(xiàn)腹水時往往提示肝功能的損害嚴(yán)重，預(yù)后不好?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化是一 種常見的慢性疾病，可由一種或者多種致病因素長期或者持續(xù)對肝臟作用而引起進(jìn)行性、 彌漫性的改變，可出現(xiàn)廣泛的肝細(xì)胞變性壞死、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生、結(jié)締組織大量纖維化， 導(dǎo)致肝小葉的結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉，致使肝臟質(zhì)地變硬，最終發(fā)展為肝硬化。
[0003] 腹水是肝硬化失代償時最常見的首發(fā)事件，腹水的發(fā)生是肝硬化自然病程中失代 償?shù)囊粋€重要標(biāo)志，國外有研究報道：肝硬化失代償期患者在十年內(nèi)發(fā)生腹水的幾率約為 50%。腹水患者相比非腹水患者在發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血的情況，概率多3倍。若無 條件接受肝移植治疔，2年內(nèi)死亡率高達(dá)50 %。該病在早期癥狀不明顯，隨著疾病的進(jìn)展， 發(fā)展到后期逐漸出現(xiàn)肝功能異常、食管胃底靜脈曲張、門靜脈壓力增高、脾大、肝性腦病等 各種表現(xiàn)。由于腹水大量存在，一方面腹水容易壓迫心臟及肺臟而影響心肺的功能；同時因 為大量腹水的存在又往往容易導(dǎo)致細(xì)菌滋生，從而易并發(fā)自發(fā)性腹膜炎；另一方面還可導(dǎo) 致肝腎的損害，因為腹水的產(chǎn)生，可引起有效血容量的不足，肝臟及腎臟等重要臟器供血不 足，從而影響到肝腎功能。因此臨床上出現(xiàn)大量腹水的時候，有效消退腹水對于減輕患者的 痛苦，控制疾病進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量以及延長患者的生命具有重要意義。
[0004] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝硬化腹水有一定的優(yōu)勢，但也存在一些不足之處?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治 療該病常采用利尿劑消除腹水，利尿藥物可擴(kuò)張腎血管以及增加水、鈉、氯等的排泄，雖然 利尿效果明顯，但是長期服用此類藥物會使機(jī)體對藥物逐漸不敏感，從而影響利尿的效果， 并且還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，因此在治療上存在一定缺陷；靜脈輸注新鮮血漿或白蛋白，可 以提高血漿膠體滲透壓、調(diào)節(jié)血管內(nèi)外液體容量、促進(jìn)腹水的消退，但是花費(fèi)較貴且來源面 窄；腹水濃縮回輸主要適合于治療頑固性腹水，且容易發(fā)生感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥與不 良反應(yīng)；采用腹水超濾濃縮后腹腔回輸聯(lián)合靜脈回輸法有較好的療效，但該治療方法需專 門的設(shè)備，而且操作比較復(fù)雜；經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS)，能夠有效的降低門靜脈 的壓力、創(chuàng)傷小、安全性高，而腹腔靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)（PVS)可使腹水從腹腔導(dǎo)管引流于頸靜脈， 但因為該兩種療法容易引起繼發(fā)感染、或血栓形成而使導(dǎo)管堵塞，同時可加重心臟負(fù)擔(dān)，嚴(yán) 重者甚至發(fā)生心力衰竭，食管曲張靜脈破裂出血肝性腦病等不良反應(yīng)，從而限制了這兩種 治療在頑固性腹水中的應(yīng)用。肝移植可以有效地解決基礎(chǔ)肝病的問題，但是因病人接受程 度低、肝源少、等待時間長以及費(fèi)用昂貴等問題，限制其在臨床上的應(yīng)用。
[0005] 近年來，外治法在中醫(yī)藥治療肝硬化腹水方面取得了一定的進(jìn)展，具有簡、便、廉、 無毒、無創(chuàng)、無痛苦，可彌補(bǔ)中醫(yī)內(nèi)治法的不足，顯示出良好的前景，為該病的治療提供了一 條有效途徑。而在外治方面，雖然已經(jīng)有一些研究，但在劑型、穴位選擇、藥物的組成、敷臍 時間、療程、不良反應(yīng)方面，仍然缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識和規(guī)范的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對目前治療肝硬化腹水所存在的一些問題，本發(fā)明提供了一種新的治療治療肝 硬化腹水的藥物、以及所述藥物的生產(chǎn)方法。
[0007] 本發(fā)明第一個方面是提供一種治療肝硬化腹水的藥物，按照重量配比，所述藥物 包括如下中藥原料制成的活性組分：
[0008] 生黃芪15-30份，優(yōu)選為18-26份，優(yōu)選為20-25份；
[0009] 萊菔子10-20份，優(yōu)選為12-19份，優(yōu)選為15-17份；
[0010] 雞內(nèi)金8-20份，優(yōu)選為10-18份，優(yōu)選為12-16份，優(yōu)選為13-15份；
[0011] 大腹皮8-20份，優(yōu)選為10-18份，優(yōu)選為12-16份，優(yōu)選為13-15份；
[0012] 砂仁2-8份，優(yōu)選為3-7份，優(yōu)選為4-5份；
[0013] 肉桂2-8份，優(yōu)選為4-7份，優(yōu)選為5-6份；
[0014] 甘遂1-5份，優(yōu)選為2-4份。
[0015] 在本發(fā)明第一個方面所述的藥物中，所述活性組分可以采用中藥領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn) 行制備，如水提取、超臨界二氧化碳提取中的任意一種或幾種。
[0016] 在本發(fā)明第一個方面所述的藥物中，所述藥物優(yōu)選為外用制劑，所述外用直接優(yōu) 選為膏劑、噴霧劑、粉劑、貼劑、溶液中的任意一種或幾種，更優(yōu)選為膏劑、貼劑中的任意一 種或幾種，更優(yōu)選為貼劑，如水凝膠貼劑。
[0017] 在本發(fā)明所述水凝膠貼劑中，包括水凝膠層，還可以包括背襯層、防粘層中的任意 一種或幾種。
[0018] 所述水凝膠層中，按照重量比例，優(yōu)選地包括
[0019] 活性組分5-15份，優(yōu)選為6-12份，優(yōu)選為8-10份；
[0020] 水溶性聚合物交聯(lián)骨架3-8份，優(yōu)選為4-7份，優(yōu)選為5-6份；
[0021] 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0. 1-1份，優(yōu)選為0. 2-0. 4份，優(yōu)選為0. 3-0. 35份；
[0022] 交聯(lián)劑0· 1-0. 5份，優(yōu)選為0· 2-0. 4份，優(yōu)選為0· 25-0. 3份；
[0023] 增粘劑1-5份，優(yōu)選為2-3份；
[0024] 水30-50份，優(yōu)選為35-45份，優(yōu)選為38-40份。
[0025] 其中，所述水溶性聚合物交聯(lián)骨架可以是至少包括選自丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸 鹽中的任意一種或幾種單體的均聚物或共聚物；如：如NP600、NP700、NP800中的任意一種 或幾種。
[0026] 其中，所述交聯(lián)劑可以是至少包括選自0&2+31 3+、2112+、1%2+鹽（包括其氫氧化物） 中的任意一種或幾種；并優(yōu)選為鋁鹽，如甘氨酸鋁（甘羥鋁），淀粉鋁、明礬、氯化鋁、氫氧化 鋁、氯化鈣、氫氧化鈣、硫酸鈣中的任意一種或幾種。
[0027] 其中，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑可以是至少包括選自有機(jī)酸中的任意一種或幾種；優(yōu)選為 酒石酸、蘋果酸、羥基丁二酸、檸檬酸、Η)ΤΑ、乳酸中的任意一種或幾種，并優(yōu)選為EDTA和酒 石酸。
[0028] 其中，所述增粘劑可以是至少包括選自卡波譜、甲基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、 交聯(lián)羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、ΑΝ-169中的任意一種或幾 種，并優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮，如PVP K-90、PVP K-60、PVP K-30。
[0029] 所述水凝膠層中，優(yōu)選地，還可以包括藥物緩釋載體、保濕劑、滲透劑、防腐劑、表 面活性劑中的任意一種或幾種。其中，所述水凝膠層中，按照重量比例，優(yōu)選地包括
[0030] 藥物緩釋載體2-6份；
[0031] 保濕劑5-20份；
[0032] 滲透劑1-5份；
[0033] 防腐劑 0· 01-0. 5 份；
[0034] 表面活性劑0· 1-0. 5份。
[0035] 其中，所述藥物緩釋載體優(yōu)選為選自交聯(lián)聚維酮，如PVPP-XL-I0。
[0036] 其中，所述保濕劑優(yōu)選為選自甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇中的任意一 種或幾種，并優(yōu)選為甘油、山梨醇中的任意一種或幾種。
[0037] 其中，所述滲透劑優(yōu)選為選自二甲基亞砜、氮酮、薄荷油、冰片、桉葉油、萜類化合 物、精油中的任意一種或幾種，并優(yōu)選為氮酮。
[0038] 其中，所述防腐劑優(yōu)選為選自苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸酯、亞 硫酸鹽、亞硝酸鹽等，所述鹽優(yōu)選為鈉鹽。
[0039] 其中，所述表面活性劑可以是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表 面活性劑、非離子表面活性劑，如吐溫、司盤等，
[0040] 本發(fā)明上述的任意一種藥物中，還可以包括潤濕溶解劑、收斂劑、清涼劑、抗氧化 劑中的任意一種或幾種。
[0041] 本發(fā)明第二個方面是提供一種生產(chǎn)上述藥物的方法，包括：
[0042] 將本發(fā)明第一個方面所述中藥原料用水提??；
[0043] 收集提取物，所述提取物用醇沉淀，收集上清液，濃縮至密度為1. 1-1. 15g/ cm3 (6CTC ) 〇
[0044] 所述濃縮后的提取物可制成外用制劑，如膏劑、噴霧劑、粉劑、貼劑、溶液，制備方 法可以采用制藥領(lǐng)域已知的方法。
[0045] 本發(fā)明一種優(yōu)選實施例中，所述外用制劑為水凝膠制劑，制備方法包括：
[0046] 提供包含交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的A相，
[0047] 提供包含交聯(lián)劑、水溶性聚合物交聯(lián)骨架的B相，
[0048] 將A相和濃縮后的提取物加入到B相，制成膏體，
[0049] 將膏體涂布制成貼劑。
[0050] 其中，優(yōu)選地，A相還可以包括：保濕劑、防腐劑。
[0051] 其中，優(yōu)選地，B相還可以包括：藥物緩釋載體、滲透劑、表面活性劑。
[0052] 在本發(fā)明第二個方面的一種優(yōu)選實施例中，步驟包括：
[0053] 將本發(fā)明第一個方面所述中藥原料，用至少4倍（如5倍、6倍）重量的水提取至 少2次，合并提取液并濃縮為相對密度約為1. 15-1. 22g/cm3(60°C )的流浸膏；
[0054] 將流浸膏用醇（優(yōu)選為C1-C5的醇，如乙醇）沉淀，收集上清液濃縮至相對密度約 為 1. 1-1. 15g/cm3(60°C );
[0055] 將酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐劑加入到水中，作為A相；將甘羥鋁、EDTA、 NP-700、PVPP-XL-I0、以及氮酮和吐溫混合物加入甘油中，攪拌均勻，作為B相；再將A相和 流浸膏緩慢加入B相之中，攪拌均勻制成膏體；最后將制備好的膏體涂布，制成水凝膠劑。
[0056] 肝硬化腹水病機(jī)構(gòu)成因素雖錯綜復(fù)雜，但其形成均與腎臟有關(guān)。腎氣不足、腎陽虧 虛是肝硬化腹水在沒有形成難治性腹水前主要的中醫(yī)病機(jī)，故腹水之治，重在益氣溫陽；去 水治標(biāo)，力求活血利水。本發(fā)明藥物活性成分由黃芪、西砂仁、肉桂等藥物制成，主要功效為 益氣溫陽、氣化三焦、活血利水。
[0057] 實驗證實，本發(fā)明在緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量方面較對照組優(yōu)勢明顯；在改善 脾腎陽虛型肝硬化腹水患者腹圍、體重及24h尿量，消退腹水方面療效更突出，說明其逐水 利尿之功效確切。本發(fā)明藥物安全性好，患者易接受，是外敷治療脾腎陽虛型肝硬化腹水的 有效制劑。
【具體實施方式】
[0058] 實施例1 :
[0059] 生黃芪20g，萊菔子15g，雞內(nèi)金15g，大腹皮15g，砂仁5g，肉桂5g，甘遂3g。
[0060] 6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1. 5h，合并兩次濾液，減壓濃縮至相對密度 約為1. 18-1. 20 (60°C )的流浸膏，將流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量為60%，并充分?jǐn)嚢?，?置過夜，收集上清液減壓濃縮至相對密度約為1. 12-1. 13 (60°C )。
[0061] 基質(zhì)處方：NP-700 (5. 5 % )，PVPP-XL-I0 (4. 5 % )，EDTA(0. 05 % )，甘羥鋁 (0· 25% )，酒石酸（0· 3% )，PVP K-90(2% )，山梨醇（8% )，氮酮（2% )，山梨酸鉀防腐劑 (0· 1 % )，蒸餾水（39 % )，濃縮流浸膏（8 % -10 % )，吐溫（0· 2 % )。
[0062] 將酒石酸、PVP Κ-90、山梨醇、防腐劑加入到已稱量好的蒸餾水中，攪拌均勻溶解， 作為Α相；將甘羥鋁、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮（先和吐溫混勻）加入甘油中，攪拌 均勻，作為B相；再將A相和流浸膏緩慢加入B相之中，攪拌均勻制成膏體；最后將制備好的 膏體置于涂布機(jī)中均勻涂布。
[0063] 實施例2 :
[0064] 生黃芪22g，萊菔子14g，雞內(nèi)金16g，大腹皮16g，砂仁4g，肉桂4g，甘遂2g。
[0065] 6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1. 5h，合并兩次濾液，減壓濃縮至相對密度 約為1. 18-1. 20 (60°C )的流浸膏，將流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量為60%，并充分?jǐn)嚢瑁?置過夜，收集上清液減壓濃縮至相對密度約為1. 12-1. 13 (60°C )。
[0066] 基質(zhì)處方：NP-600 (5. 1 % )，PVPP-XL-I0 (4. 5 % )，EDTA(0. 05 % )，甘羥鋁 (0· 33% )，檸檬酸（0· 4% )，PVP K-60(2% )，山梨醇（8% )，氮酮（2% )，山梨酸鉀防腐劑 (0· 1 % )，蒸餾水（39 % )，濃縮流浸膏（8 % -10 % )，吐溫（0· 2 % )。
[0067] 將酒石酸、PVP Κ-90、山梨醇、防腐劑加入到已稱量好的蒸餾水中，攪拌均勻溶解， 作為Α相；將甘羥鋁、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮（先和吐溫混勻）加入甘油中，攪拌 均勻，作為B相；再將A相和流浸膏緩慢加入B相之中，攪拌均勻制成膏體；最后將制備好的 膏體置于涂布機(jī)中均勻涂布。
[0068] 實施例3 :
[0069] 生黃芪18g，萊菔子14g，雞內(nèi)金15g，大腹皮15g，砂仁6g，肉桂5g，甘遂3g。
[0070] 6倍水量，提取2次，第一次2h，第二次1. 5h，合并兩次濾液，減壓濃縮至相對密度 約為1. 18-1. 20 (60°C )的流浸膏，將流浸膏用乙醇沉淀，使含醇量為60%，并充分?jǐn)嚢瑁?置過夜，收集上清液減壓濃縮至相對密度約為1. 12-1. 13 (60°C )。
[0071] 基質(zhì)處方：NP-700 (5. 5 % )，PVPP-XL-I0 (4. 5 % )，EDTA(0. 05 % )，甘羥鋁 (0.35% )，蘋果酸（0.4% )，PVP K-90(L8% )，山梨醇（8.2% )，氮酮（2% )，山梨酸鉀防 腐劑（〇. 1% )，蒸餾水（40% )，濃縮流浸膏（8% -10% )，吐溫（0. 2% )。
[0072] 將酒石酸、PVP K-90、山梨醇、防腐劑加入到已稱量好的蒸餾水中，攪拌均勻溶解， 作為A相；將甘羥鋁、EDTA、NP-700、PVPP-XL-I0及氮酮（先和吐溫混勻）加入甘油中，攪拌 均勻，作為B相；再將A相和流浸膏緩慢加入B相之中，攪拌均勻制成膏體；最后將制備好的 膏體置于涂布機(jī)中均勻涂布。
[0073] 效果驗證
[0074] 1、一般資料
[0075] 本次臨床研究共調(diào)查2011年1月至2013年10月上海市中醫(yī)醫(yī)院肝科、曙光醫(yī) 院肝病科及龍華醫(yī)院肝病科的脾腎陽虛型肝硬化腹水住院患者共120例，脫落13例。其 中治療組53,男性33例，女性20例；年齡31~65歲，平均（56. 06±7. 39)歲，平均病程 (18. 6± 14. 35)月。對照組，男性37例，女性17例；年齡24~65歲，平均（53. 8± 10. 4) 歲，平均病程（19. 2±15. 24)月。結(jié)果：兩組患者在年齡、性別、病程方面在入組基線時無顯 著性差異（P>〇. 05)，因此兩組病例的臨床資料具有可比性。
[0076] 表1年齡分布比較
[0077]
[0078] 注：治療組與對照組患者年齡分布比較，經(jīng)卡方檢驗，P>0. 05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 說明年齡具有可比性。
[0079] 表2兩組性別分布比較
[0080]
[0081] 注：治療組與對照組患者性別分布比較，P>0. 05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
[0082] 表3兩組病程比較
[0083]
[0085] 注：治療組與對照組患者病程比較，P>0. 05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
[0086] 2、病例的選擇
[0087] 2.1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0088] 參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化疾病專業(yè)委員會發(fā)布的《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合 診療共識意見》（中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011)制定。
[0089] 2. 2、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0090] 參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化疾病專業(yè)委員會發(fā)布的《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合 診療共識意見》（中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011)制定。
[0091] 脾腎陽虛證：
[0092] 主癥：腹脹便溏，腰膝酸軟；面色不華或晦暗；怠倦乏力，畏寒肢冷；舌體胖，質(zhì)紫， 苔淡白。
[0093] 次癥：食欲不振；浮腫；小便不利；脈沉細(xì)無力。
[0094] 具備上述主癥兩項加次癥兩項，或主癥第一項加次癥三項，即可診斷。
[0095] 2. 3、病例納入標(biāo)準(zhǔn)
[0096] (1)自愿作為受試對象者；
[0097] (1)年齡：在18歲_65歲之間；
[0098] (3)符合肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)者。
[0099] 2. 4、排除標(biāo)準(zhǔn)
[0100] 有下列之一者，不作選擇：
[0101] (1)肝硬化合并有感染、惡性腫瘤引起的腹水；
[0102] (2)2周內(nèi)曾患上消化道出血或肝性腦病者；
[0103] (3)有心臟疾病、腎臟疾病和血液系統(tǒng)疾病等其它嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及精神病患 者；
[0104] (4)電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂（血鈉低于120mmol/L、血鉀低于3. Ommol/L);
[0105] ⑶總膽紅素多5〇umol/L。
[0106] (6)難治性腹水。
[0107] 3、療效評定標(biāo)準(zhǔn)
[0108] 3. 1、綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)：
[0109] 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見（2011 年，海南）》（中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011)制定。
[0110] (1)臨床緩解：腹水及四肢水腫完全消退，彩超檢查腹水陰性；主要癥狀消失，每 日尿量大于1200毫升，體重、腹圍下降至腹水出現(xiàn)前水平，并能穩(wěn)定三個月及以上；
[0111] (2)顯效：腹水及四肢水腫大部分消退，彩超超檢查腹水減少大于50% ;癥狀明顯 改善，每日尿量大于1000毫升，體重下降大于2公斤，或腹圍減小大于5厘米；
[0112] (3)有效：腹水及四肢水腫有所消退，彩超檢查腹水減少小于50% ;癥狀略有改 善，24h尿量不足1000毫升，體重有所下降但小于2公斤，或腹圍減小大于3厘米但小于5 厘米；
[0113] (4)無效：腹水、體重、腹圍、癥狀無改善或加重者。
[0114] 表4癥狀或體征計分標(biāo)準(zhǔn)表
[0115]
[0117] 3. 2、腹水消退療效判斷指標(biāo)：
[0118] (1)腹水消退I級：腹水完全消退，彩超檢查腹水陰性，穩(wěn)定3個月以上；
[0119] (2)腹水消退II級：腹水大部分消退，體格檢查移動性濁音輕度，彩超檢查腹水少 量；
[0120] (3)腹水消退III級：腹水有所消退。
[0121] 3. 3、癥狀及體征療效判定標(biāo)準(zhǔn)
[0122] 參照《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定。
[0123] ①顯效：癥狀及體征總積分降低N多70% ;
[0124] ②有效：癥狀及體征總積分降低30% < N < 70%者；
[0125] ③無效：療程結(jié)束后N < 30%。
[0126] 表5 Child-Pugh肝功能分級
[0127]
[0128] 注：將所記分?jǐn)?shù)相加，根據(jù)總分分為A、B、C級。A級為< 6分；B級為7~9分；C 級彡10分。
[0129] 4、研究設(shè)計
[0130] 4. 1、研究方法
[0131] 4. 1. 1、總體設(shè)計：多中心、隨機(jī)、雙盲的研究方法。
[0132] 4. 1. 2、樣本量：臨床研究按1 :1比例隨機(jī)分為治療和對照兩組。根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求 進(jìn)行優(yōu)效性檢驗，采用雙側(cè)檢驗，α = 〇. 05, β = 0. 2 (功效=80% )。排除脫落因素，增 加百分之二十病例，估算出每組病例數(shù)至少為60例，共120例。
[0133] 4. 1. 3、隨機(jī)：采用區(qū)組隨機(jī)方法。
[0134] 4. 1. 4、病例數(shù)分配：運(yùn)用SPSS19. 0統(tǒng)計軟件，生成中心編碼隨機(jī)數(shù)字表，得到各 中心的隨機(jī)編碼，即列出流水號為001~120所對應(yīng)的治療分配。
[0135] 4. 1. 5、雙盲（安慰劑對照）：試驗藥物均用由國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心生 產(chǎn)的消脹貼，治療藥和安慰劑在大小、貼劑形狀、重量、顏色、氣味均基本一致。依患者就診 的先后順序進(jìn)行分配隨機(jī)流水號，并依隨機(jī)流水號發(fā)放對應(yīng)號碼的試驗藥物，隨機(jī)分為治 療組（消脹貼+常規(guī)西藥組）和對照組（安慰帖+常規(guī)西藥組），所有病例均在治療前與治 療后2周時進(jìn)行評價和填寫觀察表，以提供對肝硬化難治性腹水治療效果進(jìn)行評估的數(shù)據(jù) 和資料。研究結(jié)束后進(jìn)行最終的統(tǒng)計分析。
[0136] 4. 2、揭盲
[0137] 設(shè)盲的詳細(xì)經(jīng)過需用文字記錄后，請參與設(shè)盲的所有人員簽字進(jìn)行認(rèn)可。對實驗 藥物進(jìn)行分裝處理后，當(dāng)場將盲底給予密封、加蓋有效公章。將應(yīng)急信件與藥物一起發(fā)往到 各個試驗中心，交至各研究中心的具體負(fù)責(zé)人進(jìn)行保存到試驗結(jié)束，其他人員都不能對盲 底、應(yīng)急信件進(jìn)行保存和拆閱。在研究統(tǒng)計分析結(jié)束后，才能對盲底信件拆閱，進(jìn)行揭盲。
[0138] 5、治療方法
[0139] 5. 1、基礎(chǔ)藥物
[0140] 每組均根據(jù)患者腹水情況選擇速尿、安體舒通口服利尿劑口服治療，血清白蛋白 低于28g者給予補(bǔ)充人血白蛋白。
[0141] 5. 2、外貼劑
[0142] 本發(fā)明外貼劑及模擬安慰劑均由國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心生產(chǎn)的（批號： 20130121)。二者在外形、氣味等方面均無明顯差異。
[0143] 5. 3、治療方法與療程
[0144] 肝硬化腹水入選病例隨機(jī)分為A組與B組，兩組患者在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上均 加國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心生產(chǎn)的外用消脹貼敷臍3小時；兩組均2周為1個療程， 共治療1個療程。注意平衡電解質(zhì)，間斷給予白蛋白和新鮮血漿支持利尿。治療期間如有 其他并發(fā)癥，對癥處理，如抗感染等。
[0145] 6、觀察方法與指標(biāo)
[0146] 6. 1、觀察方法
[0147] (1)治療階段的第0、2周時測體重、腹圍、24h尿量；
[0148] (2)治療階段的第0、2周時的中醫(yī)癥狀及體征；
[0149] (3)治療階段的第 0、2 周時的肝功能（ALT、AST、γ -GT、TB、ALB、A/G);
[0150] (4)治療階段的第0、2周時的彩超檢查測定腹水量。
[0151] 6. 2、檢測指標(biāo)
[0152] 6. 2. 1、生化指標(biāo)：采用日本東芝TDA-40型全自動生化分析儀測定。
[0153] 6. 2. 2、腹水量：采用Philip公司生產(chǎn)的envisor彩色超聲儀，探測腹水液性暗區(qū) 量。
[0154] 7、統(tǒng)計分析方法
[0155] 采用SPSS19. 0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行計算。根據(jù)資料特點采用t檢驗，卡方檢驗，秩 和檢驗等進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計算P值。
[0156]
[0157] 1、綜合療效
[0158] 本發(fā)明（消脹貼）治療組總有效率為81. 1%，安慰劑對照組總有效率64.8%，兩 組的有效率相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（見表6)。
[0159] 表6兩組綜合療效比較例（％ )
[0160]
[0161] 注：經(jīng) wilcoxon 秩和檢驗，Z = -2. 275, P = 0· 023〇
[0162] 2、腹水消退療效
[0163] 消脹貼治療組總有效率為88. 7 %，安慰劑對照組總有效率73. 6 %，兩組有效率相 比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈〇. 05)。見表7.
[0164] 表7兩組腹水消退療效比較例（％ )
[0165]
[0166] 注：經(jīng) wilcoxon 秩和檢驗，Z = -2. 441, P = 0. 015〇
[0167] 3、癥狀及體征改變
[0168] 3. 1、治療前后總積分比較
[0169] 消脹貼治療組治療前后癥狀總積分比較P〈0. 05,有顯著性差異；治療后消脹貼治 療組與安慰劑對照組比較P〈〇. 05,治療后兩組療效有顯著性差異（見表8)。
[0170] 表8兩組患者治療前后總積分比較（&土S)
[0171]
[0172] 表9兩組治療前后癥狀變化
[0173]
[0174]
[0175] 注：* 示組間 Ρ〈0· 01。
[0176] 3.2、癥狀改變
[0177] 治療前后兩組患者中醫(yī)臨床癥狀比較，組間比較在腹脹、尿少方面有顯著性差異 (Ρ〈0. 05)。說明消脹貼有明顯的緩解疾病癥狀的作用；但是在浮腫、畏寒肢冷、腰膝酸軟、納 差、失眠、便溏、乏力的改善上無顯著性差異（見表9)。
[0178] 3. 3、體征改變
[0179] 治療前后兩組患者體征比較，消脹貼治療組優(yōu)于安慰劑對照組。說明消脹貼在腹 圍、24h尿量、體重方面有明顯的改善作用（見表10)。
[0180] 表10兩組治療前后體征變化(：± # :)
[0181]
[0182] 注：與治療前比較，*P〈0. 05。
[0183] 3. 4肝功能比較
[0184] 治療后，消脹貼治療組ALB、A/G上升均明顯優(yōu)于安慰劑對照組，具有顯著性差異 (P〈0. 05)，而對ALT、AST、TB、GGT差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而對照組治療后ALB、A/G無明顯改善 (Ρ>0·05)(見表 11、12)。
[0185] 表11治療前后肝功能改善情況.(；念欲；)：
[0186]
[0187]
[0188] 注：與對照組比較*P < 0. 05 ;與治療前比較#P < 0. 05。
[0189] 表12治療前后肝功能改善情況（念還）
[0190]
[0191] 注：與對照組比較*P < 0. 05 ;與治療前比較#P < 0. 05。
[0192] 3. 5、不良反應(yīng)
[0193] 治療過程中，有2例患者在敷貼的部位局部出現(xiàn)皮膚過敏癥狀，見皮膚瘙癢潮紅， 沒有發(fā)生潰爛和腹痛等其它嚴(yán)重不適現(xiàn)象。對照組治療后有1例患者出現(xiàn)肝昏迷，給予谷 氨酸鉀、谷氨酸鈉靜滴后癥狀消失。1例出現(xiàn)腹膜感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。
[0194]
【申請人】認(rèn)為：早期及中期肝硬化腹水的主要病機(jī)為腎氣不足、腎陽虧虛。而當(dāng)發(fā)展 為晚期難治性腹水，其病機(jī)主要多為腎陰虧虛。故早中期的腹水之治，重在益氣溫陽；去水 治標(biāo)，力求益氣活血利水。該方主要由黃芪、砂仁、肉桂等藥物組成。黃芪補(bǔ)氣益脾，利尿消 腫。萊菔子消積除脹，降氣化痰。砂仁行氣化濕。雞內(nèi)金消食健胃，固精止遺。肉桂補(bǔ)火助 陽，引火歸元。全方益氣溫陽，去水治標(biāo)，活血利水。
[0195] 上述實驗證實，本發(fā)明在緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量方面較對照組優(yōu)勢明顯；在 改善脾腎陽虛型肝硬化腹水患者腹圍、體重及24h尿量，消退腹水方面療效更突出，說明其 逐水利尿之功效確切。
[0196] 綜上所述，采用本發(fā)明藥物，治療簡單方便，可操作性強(qiáng)，安全性好，患者易接受， 是外敷治療脾腎陽虛型肝硬化腹水的有效制劑。
[0197] 以上對本發(fā)明的具體實施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限 制于以上描述的具體實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和 替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和 修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，按照重量配比，包括如下中藥原料制成的 活性組分： 生黃芪15-30份； 萊菔子10-20份； 雞內(nèi)金8-20份； 大腹皮8-20份； 砂仁2-8份； 肉桂2-8份； 甘遂1-5份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，所述藥物為外用制劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，所述藥物為水凝膠貼 劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，所述水凝膠貼劑包括 水凝膠層，按照重量比例，包括： 活性組分5-15份； 水溶性聚合物交聯(lián)骨架3-8份； 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑〇. 1-1份； 交聯(lián)劑0. 1-0. 5份； 增粘劑1-5份； 水30-50份。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，所述水凝膠貼劑水凝 膠層，還包括：藥物緩釋載體、保濕劑、滲透劑、防腐劑、表面活性劑中的任意一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，按照重量比例，所述藥 物緩釋載體、保濕劑、滲透劑、防腐劑、表面活性劑為： 藥物緩釋載體2-6份； 保濕劑5-20份； 滲透劑1-5份； 防腐劑〇. 01-0. 5份； 表面活性劑0. 1-0. 5份。7. 根據(jù)權(quán)利要求4-6中任意一項所述的治療肝硬化腹水的藥物，其特征在于，所述水 溶性聚合物交聯(lián)骨架至少包括選自丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸鹽中的任意一種或幾種單體 的均聚物或共聚物； 所述交聯(lián)劑至少包括選自〇，313+、2112+、1%2+鹽中的任意一種或幾種； 所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑至少包括選自有機(jī)酸中的任意一種或幾種； 所述增粘劑至少包括選自卡波譜、甲基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、交聯(lián)羧甲基纖維 素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、AN-169中的任意一種或幾種。8. -種生產(chǎn)權(quán)利要求1所述治療肝硬化腹水的藥物的方法，其特征在于，包括：將權(quán)利 要求1所述中藥原料用水提取； 收集提取物，所述提取物用醇沉淀，收集上清液，濃縮至密度為1. 1-1. 15g/cm3(6(TC )。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟還包括： 提供包含交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的A相， 提供包含交聯(lián)劑、水溶性聚合物交聯(lián)骨架的B相， 將A相和濃縮后的提取物加入到B相，制成膏體， 將膏體涂布制成貼劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，A相還包括：保濕劑、防腐劑；B相還包 括：藥物緩釋載體、滲透劑、表面活性劑。
【文檔編號】A61P7/10GK105833159SQ201510844542
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年11月26日
【發(fā)明人】王靈臺, 祝峻峰
【申請人】上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院