專利名稱：改善肝硬化腹水的中藥外用制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域。具體涉及改善肝硬化腹水的中藥外用制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
肝硬化是慢性肝臟疾病的終末期病變，是引起人類死亡的重要疾病，嚴重危 害人類健康。其病因有多種，包括肝炎病毒、血吸蟲、藥物、酒精及化學中毒等。 腹水是肝硬化的最常見并發(fā)癥，在肝功能失代償階段，常因門靜脈壓力升高、血 漿白蛋白降低、感染及內(nèi)毒素血癥等引起患者腹水，嚴重影響患者的健康及曰常 生活質(zhì)量。因此，積極防治腹水，減輕腹脹等癥狀，對提高肝硬化患者生活質(zhì)量、 促進患者康復有重要意義。
目前，臨床上常用的肝硬化腹水治療方法有藥物治療和非藥物性治療方法。 常用的藥物治療方法包括使用利尿劑、白蛋白或抗生素等，但這些方法在治療
中存在電解質(zhì)紊亂或費用昂貴等問題,且對難治性腹水效果較差；非藥物性方法，
如穿刺放腹水、腹水濃縮靜脈回輸?shù)?，對難治性腹水有較快與較好的效果，但是 易引起感染、電解質(zhì)紊亂或循環(huán)功能異常等，且需要一定設施，應用不甚方便。 因此，肝硬化腹水仍是目前臨床的難治疾病。
肝硬化腹水屬于中醫(yī)學的"鼓脹"范疇，中醫(yī)學在其治療上有豐富的理論與 實踐經(jīng)驗，復方湯劑口服是常用方法。但是肝硬化腹水患者因腹部膨脹，往往胃 部容積減少，進食(包括口服中藥湯劑)較為困難。藥物敷貼等外治法則可克服 這些弊端，且避免部分患者因食道靜脈曲張、藥片刺激破裂出血等的危險。
藥物敷臍是中醫(yī)學獨具特色的外治法之一，早在春秋戰(zhàn)國《五十二病方》即
有關(guān)于肚臍貼藥的記載；至明代，李時珍《本草綱目》記載"(商陸)治腫滿、
小便不利者，以赤根搗爛，入麝香三分，貼于臍心，以帛束之，得小便利即腫消"。至清代，外治專家吳師機立"十臌取水膏"等，以外敷逐水，迄今仍然用于頑固 性肝硬化腹水，這表明肝硬化腹水中藥敷臍療法源遠流長，且具有"簡、便、驗、 廉"的特點。
中藥敷臍的理論基礎(chǔ)在于經(jīng)絡學說，臍部皮膚血管的組織特點與肝硬化的病 理生理特點。臍乃神厥穴，又名"氣會"，屬任脈，通過經(jīng)絡溝通內(nèi)外，網(wǎng)絡全 身，在經(jīng)絡氣血運行與臟腑功能調(diào)節(jié)中起重要作用。臍部皮膚的表皮角質(zhì)層菲薄、 皮下無脂肪組織，而周圍有豐富的血管分支，該特點利于藥物的透皮吸收。而肝 硬化時，多有門脈壓力增高，側(cè)枝循環(huán)形成與開放，其中之一即腹壁靜脈與肝臟 下腔靜脈間形成通道。這種病理生理變化更有利于敷臍藥物通過該側(cè)枝循環(huán)進入 血液而發(fā)揮作用。因此藥物敷臍一方面通過藥物對局部神經(jīng)末梢的刺激，促進腸 蠕動，促進排氣排便與利尿。另一方面，藥物通過影響神闕穴，而疏通經(jīng)脈，推 動氣血運行，調(diào)節(jié)臟腑功能；并通過透皮吸收，進入機體血液，達到病所，從而 發(fā)揮整體治療作用。
近年來中藥敷臍治療肝硬化腹水有較多報道，雖然藥物組方不一，但均取得 一定療效。如姜春華用甘遂、芒硝；夏德馨用甘遂、肉桂、車前草；雷陵以甘遂、 牽牛子、防己、沉香等敷臍有一定療效。證實該方法在肝硬化腹水的綜合治療中 具有重要價值與廣闊前景。
但是實踐發(fā)現(xiàn)尚存在一些需要解決或進一步探討的問題。其一，上述復方大 多是對病或病中之"癥"，而不是對"證"。而辯證論治是中醫(yī)學的精髓，中藥復 方無論內(nèi)治外治，均應辨證論治。其二，臨床設計欠規(guī)范，多為前后自身對照， 缺乏隨機與雙盲對照方法的研究，嚴格規(guī)范的臨床研究有待加強。其三，制劑粗 放，大多是將中藥粗制為粉末，以水或醋調(diào)為糊狀。使得該中藥制劑應用不甚方 便，缺乏穩(wěn)定性，在藥物透皮吸收與外敷保濕性性能等方面較少考慮。其四，麝 香在敷臍中應用廣泛，作用重要，但多為天然品，目前該動物麝及其天然麝香資 源緊缺，因而需考慮應用人工麝香(國家一類新藥)代替。雖然中藥敷臍治療肝 硬化腹水歷史悠久，應用廣泛，特色鮮明，但迄今尚無外用劑型的中藥新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服已有技術(shù)的不足與缺陷，提供一種改善肝硬化腹水的 外用中藥制劑。本發(fā)明的另一目的是提供所述制劑的制備方法。本發(fā)明根據(jù)既往經(jīng)驗，結(jié)合新近相關(guān)進展，制備用于肝硬化腹水實證的實 脹方外用制劑和用于肝硬化腹水實證的虛脹方外用制劑。采用中藥生黃芪，淡 附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香制備中藥外用制劑(提取巴布劑)，或采 用中藥生大黃，萊菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香制成上述中藥外用制劑 (提取巴布劑)。本發(fā)明針對患者臨床癥狀，區(qū)組分層為虛證與實證，隨機分為 治療組與對照組，進行臨床實驗治療。結(jié)果表明，本制劑具有改善患者腹脹、增 強食欲與促進腹水消退的作用，可用于肝硬化腹水的治療。
具體實施例方式
實施例1制備本發(fā)明中藥外用制劑
一、用于肝硬化腹水虛證的虛脹方
1. 采用中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，制備虛證 用提取巴布劑。所述藥物活性組分重量配比如下述
生黃芪20-500g 淡附片20-500g
肉桂20-500g 香附20-500g
丁香20-500g 冰片4-100g 麝香200-500mg(天然或人工麝香)
上述配方藥材共計104.2- 2600.5g，平均為580g，制成巴布劑20貼。 取生黃芪、淡附片、肉桂、香附4味藥共400g加水煎煮2次，第一次8倍 量水，煎煮2個小時；第二次6倍量水，煎煮1小時，合并兩次濾液，濃縮成浸 膏，相對密度1.35- 1.45。冰片研細過60目篩，加入浸膏拌勻。丁香用水蒸氣蒸 餾法提取丁香揮發(fā)油，將揮發(fā)油5-8ml加入浸膏中拌勻。麝香用少量水研勻研細， 加入浸膏拌勻。
上述配方中丁香采用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮發(fā)油，初定加5倍量水，浸 泡30min，直火提取5—6h。其余藥材用傳統(tǒng)的水煎法進行提取。冰片易揮發(fā)， 所以研細過60目篩后加入浸膏。
其中肉桂藥材直接加入水煎煮，水量6-8倍量水。
2. 基質(zhì)配制
甘油 20-40gNP-700或NP600 2-5g 酒石酸0.1-0.3g 蒸餾水50-70ml氫氧化鋁0.2-0.5g 上述配方為100g規(guī)模。聚丙烯酸，是丙烯酸和丙烯酸鈉的 直鍵共聚物；甘油潤濕劑；氫氧化鋁交聯(lián)劑，與NP-700交聯(lián)；酒石酸 溶解A產(chǎn)化合物
① 將氫氧化鋁加入盛有甘油的200ml燒杯中，充分混合，加入NP-700再繼 續(xù)混和。
② 將酒石酸置于100ml燒杯中，加入60ml蒸餾水溶解。
③ 分別取等份5ml酒石酸溶液，加入上述200ml燒杯中，每次加入充分混勻。
④ 所有等份加完后，繼續(xù)攪拌20分鐘。 3.藥物與基質(zhì)混合
將基質(zhì)加入浸膏中，充分混勻后涂布于無紡布上即得。
上述巴布劑可用于治療肝腹水引起的虛脹，具有以下明顯的優(yōu)點①與口服 制劑相比，無肝臟首過效應，不受胃排空速率等因素影響，生物利用度高；②使 用方便無疼痛；③與軟膏劑相比，給藥劑量準確，吸收面積固定，學藥濃度穩(wěn)定。 二、用于肝硬化腹水實證的實脹方
1、采用生大黃、萊菔子、甘遂、沉香、丁香、冰片和麝香制備實證用提取 巴布劑。所述藥物活性組分重量配比如下述
生大黃20-500g 萊菔子20-500g
甘遂20-500g 沉香20-500g
丁香20-500g 冰片4-100g 麝香20-500mg (天然或人工)
上述配方藥材共計500g，制成巴布劑20貼。
取生大黃、萊菔子、甘遂、沉香4味藥共320g，加水煎煮2次，第一次8 倍量水，煎煮2個小時；第二次6倍量水，煎煮1個小時，合并兩次濾液，濃縮 成浸膏。冰片研細過60目篩，加入浸膏拌勻。丁香用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮 發(fā)油，將揮發(fā)油加入浸膏中拌勻。麝香用少量水研勻研細，加入浸膏拌勻。其 中，丁香采用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮發(fā)油，初定加5倍量水，浸泡30min，直 火提取5—6h。其余藥材用傳統(tǒng)的水煎法進行提取。冰片易揮發(fā)，所以研細過60 目篩后加入浸膏。
按照處方制備樣品，其中的萊菔子、沉香均粉碎成粉末，萊菔子加入煎煮，沉香則后加入浸膏中；或直接將萊菔子、沉香加入煎煮。加水量為6倍量水，或 頭煎8倍量水，二煎6倍量水。
其他工藝流程，基質(zhì)及制劑成型同前。
實施例2實脹方與虛脹方巴布劑輔助治療肝硬化腹水實證與虛證的臨床
療效
本發(fā)明制劑經(jīng)臨床藥效學研究，結(jié)果表明具有能改善肝硬化腹水的新用途。 診斷標準
西醫(yī)標準符合2000年西安全國肝炎肝病學會議的診斷標準[1]: a)失 代償性肝硬化(Child—Pugh分級B/C級)。b)有明顯肝功能異常及失代償征象， 如血清白蛋白〈35g/L， A/G〈1.0;或明顯黃疸，膽紅素〉35umol/L;或ALT和AST 升高；或凝血酶原活動度〈60%?；颊叱霈F(xiàn)腹水。c)影像學診斷，B超見肝臟縮 小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實質(zhì)回聲不均、增 強，呈結(jié)節(jié)狀，門靜脈和脾門靜脈內(nèi)徑增寬，肝靜脈變細，扭曲，粗細不均，腹 腔內(nèi)可見液性暗區(qū)。
中醫(yī)標準參考上海市中醫(yī)診療常規(guī)，符合中醫(yī)"鼓脹"診斷標準，即脘
腹脹悶、腹膨大；納呆、乏力；尿少，或青筋暴露。并根據(jù)以下標準分虛、實兩 種證型。
實證主癥腹脹滿，或崩緊或按之疼痛；大便干結(jié)或粘滯不爽(每天不 超過2次)；舌苔黃或厚膩。脈沉實。次癥口干苦；脅痛。
虛證主癥脘腹痞滿不舒，或喜溫喜按；大便溏薄或次數(shù)增多(每天超 過3次)；舌苔白滑或少苔，脈沉細或弦細數(shù)。次癥畏寒怕冷，顏面虛??；眩 暈耳鳴，五心煩熱；納呆懶言，疲乏無力。
主癥1條以上、次癥2條以上；或主癥2條以上即可。
納入標準年齡18 — 65歲男性或女性；西醫(yī)診斷為肝硬化腹水，中醫(yī)診斷 為臌脹。簽署知情同意書的。
排除標準凡不符合納入標準任何一條者；非肝炎病毒、血吸蟲、藥物、酒 精及化學中毒導致的肝硬化腹水者；合并心血管、肺、背、神經(jīng)系統(tǒng)嚴重疾病及 血液系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾病者以及精神病、腫瘤患者；妊娠及哺乳期婦女。
脫落標準自行退出試驗，腹水存在而尚未完成臨床試驗全程觀察，為脫落病例。雖然療程未滿，但腹水消失而提前結(jié)束敷臍治療的，不視為脫落病例。 剔除標準雖然完成整個試驗過程，但資料不完整。
分組與用藥臨床診斷肝硬化腹水患者77例，區(qū)組分層隨機分組為實證觀 察組與對照組，虛證觀察組與對照組(表1)。在一般治療的基礎(chǔ)上(利尿藥限 定為"螺內(nèi)酯"，每天用量不超過80mg)，實證觀察組采用以上實脹方巴布劑巴 布劑、虛證組觀察組采用虛脹方巴布劑敷臍，對照組不臍敷，療程30天。實際 完成病例62例，脫落10例，剔除5例。
觀察內(nèi)容
主要癥狀腹脹、飲食、排氣與大便等。
腹圍每天測量1次。
尿量記錄24h尿量。
體重每天稱量1次。
血清肝功能治療前后各l次。
B超治療前后各l次。
療效判斷標準
有效I級腹水完全消退，B超檢查陰性，主要癥狀消逝，體重恢復腹水前 水平。
有效II級腹水大部分消退，B超側(cè)臥探及腹水、平臥陰性，癥狀明顯改善，
體重減輕2kg以上，或腹圍縮小〉5cm。
有效III級腹水有所消退，B超平側(cè)臥探及腹水、而肝前腹水陰性，癥狀
略有改善，體重有所減輕《kg，或腹圍縮小〉3cm。
無效腹水減少不明顯，癥狀改善無效，治療前后體重與腹圍無明顯變化。 結(jié)果表明l)明顯改善癥候。肝硬化腹水患者無論虛證或?qū)嵶C，敷臍后3_7天 后排氣顯著增加、腹脹減輕、食欲顯著增進等。2)促進腹水消退。表現(xiàn)為分別
與對照組比較，本制劑敷臍后縮短腹水消退時間；減少腹圍；促進尿量排泄。3) 促進肝硬化腹水病情好轉(zhuǎn)。根據(jù)B超、癥狀與體征等綜合療效判斷標準，敷臍 組有效率明顯高于相應對照組。4)對肝功能的影響。敷臍組有一定降低血清總膽 紅素與ALT水平作用，但與對照組比較，無明顯差異。5)毒副反應。共2例患 者出現(xiàn)皮膚紅疹與水泡，暫時停用2天、或經(jīng)碘油外涂后，癥狀消逝。表l是臨床試驗一般資料。表2是虛脹方與實脹方巴布劑敷臍對肝硬化腹水實證與虛證 的療效與實際療程。表3是虛脹方與實脹方巴布劑敷臍對肝硬化腹水實證與虛證 的體重、腹圍與尿量的影響(治療前后差值，x土s)。
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_(例)(例)(歲)(例)(例)(例)
虛證對照組14 11 56.1±5.6 11/0 1 2
試驗組262053±10 19/1 4 2
實證對照組11 1051 ±7.7 8/2 1 0
試驗組262152.2±9.1 16/5 4 1
虛證中試驗組與對照組、實證中試驗組與對照組比較，年齡與性別均無明顯 差異，經(jīng)Fisher'sExact檢驗，P-l.OOO。 表2
^ I級有效II級有效III級有無效(脫實際療程 _(例)(例) 效(例)落剔除) (天)
虛證對照組 11 0 1 6 4(3) 28.9±2.08
試驗組20 8 7 5 0(6) 23.7±6.33*
實證對照組10 1 0 4 5 (1) 29.82±2.36
試驗組21 10 8 3 0(5) 23.0±6.70*
注虛證對照組與試驗組療效比較，Mann-Whitney U檢驗Z=-2.252， P=0.028。實證對照組與試驗組療效比較，Z=-2.579， P=0.010。脫落及剔除病例 按"無效"進行統(tǒng)計分析。實際療程比較，f檢驗，*P<0.05,與相應對照組比較。
表3_
組別 n 體重差值(Kg)腹圍差值(cm)尿量(ml^~
虛證對照組 11 3.25±4.38 4.14±4.39 243.6±453.1
試驗組20 5.64±2.91* 9.26±4.69* 641.5±500
實證對照組 10 0.85±2.39 2.16±4.16 418.8±642.5
試驗組21 5.37±2.22* 10.56±4.38* 781±350*
*尸<0.05,與相應對照組比較。實施例3典型實施病案舉例 例l肝硬化腹水(虛證)
患者男性，60歲，因"腹脹、腹痛4天"于2004年5月收治入院?；颊咭倚?肝炎病史20余年，肝硬化病史5余年。5年前發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾腫大、腹水，曾 在某醫(yī)院服用保肝、利尿的中西藥物，病情好轉(zhuǎn)，而后時有反復。此次發(fā)作時腹 脹、腹痛明顯，胃脘脹悶，納食減少，尿量減少，無出血表現(xiàn)，經(jīng)既往藥物治療 效果不明顯，來我院診治。入院檢查皮膚鞏膜黃染，肝掌明顯，頸前見有蜘蛛 痣數(shù)個，腹部膨隆，臍周輕度壓痛與反跳痛，移動性濁音(+ )，雙下肢凹陷性 浮腫。舌質(zhì)淡紅、苔薄膩，脈弦細。B超檢查肝硬化改變，肝前液平20cm， 平臥液平138cm。肝功能檢查總蛋白71g/L，白蛋白22.4g/L， A/G 0.46， Tbil 74.9^imol/L，ALT157。西醫(yī)診斷為"慢性乙型肝炎后肝硬化，肝功能失代償期"， 中醫(yī)診斷為"鼓脹，虛脹"。
入院后以疏肝健脾中藥口服，并口服安體舒通60mg/d，靜脈滴注促肝細胞 生長素與白蛋白等，4天后尿量由900ml/d增加到1600ml/d，體重與腹圍無明顯 變化;而后增加以本發(fā)明"虛脹方"巴布劑敷臍，每3天更換1次，尿量增加到 2400_3000ml/d，而且排氣增加，腹脹明顯減輕，腹痛消失，飲食增加，舌質(zhì)淡 紅，苔薄黃，脈弦細。l個月后，體重由72kg減少為64kg，腹圍由105cm減少 至94cm，尿量保持在2000ml/d左右，下肢無凹陷性浮腫，B超示無明顯腹水， 肝功能檢査總蛋白76g/L，白蛋白29.4g/L， A/G0.63， T.BiL60.4pmol/L, ALT61 。 遂以基本痊愈出院。
例2肝硬化腹水(實證)
患者男性，32歲，因"腹脹、右脅隱痛、乏力，伴咳嗽1天，加重3天" 入院。既往慢性乙型肝炎病史6年，乙肝病毒標志物陽性(大三陽)，肝功能反 復異常，曾以保肝降酶、干擾素等治療，效果不甚明顯。近期時感右脅部疼痛， 乏力，并腹脹明顯，納食較差，咳嗽，發(fā)熱等。入院檢查皮膚鞏膜輕度黃染， 無明顯肝掌與蜘蛛痣，腹部隆起，腹軟，無明顯壓痛與叩擊痛，移動性濁音(+ )， 雙下肢無明顯凹陷性浮腫。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。B超檢查肝硬化改變， 肝前液平19cm，平臥液平67cm。肝功能檢査總蛋白46.2g/L，白蛋白22.8g/L， A/G0.97, T.BiL47.7nmol/L， ALT42。西醫(yī)診斷為"慢性乙型肝炎后肝硬化，肝功能失代償期"，中醫(yī)診斷為"鼓脹，實脹(濕熱內(nèi)蘊)"。
入院后以清熱利濕中藥口服，并口服安體舒通20mg/d，并臍周外敷以本發(fā) 明"實脹方"巴布劑，每3天更換1次。4天后尿量由1500ml/d增加到2300ml/d， 體重與腹圍逐漸減小，而且排氣明顯增加，腹脹減輕，飲食增進。l個月后，體 重由61.5kg減少為57kg，腹圍由75cm減少至67cm，尿量保持在2000ml/d左右。 B超示無明顯腹水；肝功能檢查總蛋白63.8g/L，白蛋白31g/L， A/G0.95， T.BiL 48pm0l/L，ALT35。舌質(zhì)淡紅，苔薄黃，脈弦細。遂以基本痊愈出院。
權(quán)利要求
1、改善肝硬化腹水的中藥外用制劑，其特征是用于肝硬化腹水虛證的外用制劑，由中藥材生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香浸膏和基質(zhì)制成，所述的原料藥重量配比是生黃芪20-500g 淡附片20-500g肉桂20-500g 香附20-500g丁香20-500g 冰片4-100g 天然或人工麝香200-500mg所述的基質(zhì)成分為甘油 20-40gNP-700或NP600 2-5g 酒石酸0.1-0.3g蒸餾水 50-70ml氫氧化鋁 0.2-0.5g。
2、 按權(quán)利要求1所述的改善肝硬化腹水的中藥外用制劑的制備方法，其特征是包括下 述步驟1)藥物處理取生黃疾、淡附片、肉桂、香附4味加水煎煮2次，合并兩次濾液, 濃縮成浸膏；冰片研細過60目以上篩，加入浸膏拌勻；丁香用水蒸氣蒸餾法提取丁香 揮發(fā)油，揮發(fā)油加入浸膏中拌勻；麝香用少量水研勻研細，加入浸膏拌勻；2 )基質(zhì)配制:將氫氧化鋁加入盛有甘油的容器中，充分混合，加入NP-700或NP-600 再繼續(xù)混和得溶液①；將酒石酸置于容器中，加入蒸餾水溶解；分別取等份酒石酸溶 液，加入上述①中，每次加入充分混勻；所有等份酒石酸溶液加完后，充分攪拌；3)制劑制備將基質(zhì)與藥物充分混勻后，涂布于無紡布上，蓋上隔離膜制成巴布 劑20貼。
3、按權(quán)利要求1所述的改善肝硬化腹水的中藥外用制劑，其特征是所述制劑其中 的原料藥重量配比是生黃芪100g 淡附片100g肉桂100g 香附100g丁香100g 冰片20g天然麝香60mg或人工麝香300mg所述的基質(zhì)成分為甘油 30g ， NP-700 4g ，酒石酸0.2g，蒸餾水 60ml，氫氧化鋁0.4g 。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域。具體涉及改善肝硬化腹水的中藥外用制劑及制備方法。本發(fā)明根據(jù)既往經(jīng)驗，結(jié)合新近相關(guān)進展，采用中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，或采用中藥生大黃，萊菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香制備用于肝硬化腹水實證的實脹方外用制劑和用于肝硬化腹水實證的虛脹方外用制劑(提取巴布劑)。本發(fā)明針對患者臨床虛證與實證癥狀進行臨床實驗治療，結(jié)果表明，本發(fā)明制劑具有改善患者腹脹、增強食欲與促進腹水消退的作用，可用于肝硬化腹水的治療。
文檔編號A61K31/122GK101422549SQ20081018215
公開日2009年5月6日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者馮年平, 劉成海, 史美育, 張雅麗, 朱華燕, 蔡俊萍, 薛惠明 申請人:上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院;上海中醫(yī)藥大學