生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體及制備方法。該載體包括一端敞口的筒體和與該敞口相匹配的筒蓋；所述的筒體和筒蓋之間為螺紋連接；所述的筒體和筒蓋由泡沫鎂材料制成，所述的泡沫鎂材料中均勻分布有孔徑為100~500μm的連通微孔，用于緩釋藥物。載體裝填藥物后植入到病變骨組織能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定點(diǎn)控制釋放、可生物降解吸收并有助于新骨組織的長入。泡沫鎂類似于天然骨的力學(xué)性能使其能夠在人體承重部位使用。其制備方法選用聚苯乙烯微球和鎂粉采用粉末冶金法制備泡沫鎂，并采用機(jī)械加工法將泡沫鎂加工成帶筒蓋的圓筒以形成膠囊狀藥物載體，并使載體內(nèi)外表面生成1~2μm厚的MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜，該方法簡便易行、可靠性高。
【專利說明】
生物可吸收的泡沬鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于植入型生物醫(yī)用藥物載體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]控釋給藥系統(tǒng)是一類可以提供平穩(wěn)持續(xù)給藥且能有效控制血藥濃度、克服峰谷現(xiàn)象的新型制劑。針對人體骨癌、骨結(jié)核等疾病在臨床治療中，需使用確有療效但毒性較大或大量用后易產(chǎn)生肝腎功能損害等毒副作用的藥物，研究一種生物可吸收靶向式藥物控釋載體十分必要，該載體裝填藥物并植入人體病變部位，僅對病患部位直接持續(xù)釋放藥物，減少對其他部位的副作用；同時(shí)，該載體還需要能在體內(nèi)降解、改善骨組織的形成與恢復(fù)，從而避免二次手術(shù)。
[0003]申請?zhí)枮?00410060732.6的中國專利公開了聚乳酸和磷灰石儲(chǔ)庫劑型藥物載體及其制備方法。利用該方法可制備孔徑為10?500μπι的可吸收、緩釋藥物的多孔藥物載體。然而，磷灰石本身易脆，多孔聚乳酸的強(qiáng)度和彈性模量又均低于天然骨，而且磷灰石和聚乳酸構(gòu)成的復(fù)合材料的界面結(jié)合強(qiáng)度低，這些因素導(dǎo)致磷灰石及聚乳酸多孔藥物載體的力學(xué)性能較差，難以在人體承重部位使用。另外，異形載體的成型和造孔較為困難、孔徑分布寬且不易控制。因此開發(fā)具有類似于天然骨的力學(xué)性能和多孔結(jié)構(gòu)并可生物降解吸收的藥物載體具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
[0004]其他生物陶瓷或聚合物儲(chǔ)庫型多孔藥物載體同樣也存在力學(xué)性能差、異形載體成型和造孔困難的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種力學(xué)性能好、易于被人體降解吸收且能避免二次手術(shù)的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，同時(shí)提供制備方法，采用該方法制備載體時(shí)成型和造孔簡便易行、孔徑可控。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，包括一端敞口的筒體和與該敞口相匹配的筒蓋;所述的筒體和筒蓋之間為螺紋連接;所述的筒體和筒蓋由泡沫鎂材料制成，所述的泡沫鎂材料中均勻分布有孔徑為100?500μπι的連通微孔，適合藥物的擴(kuò)散控制型緩釋。
[0007]使用時(shí)，將藥物裝入筒內(nèi)并旋緊筒蓋，然后將該載體植入人體骨病患部位。藥物會(huì)通過連通微孔持續(xù)地直接滲透到患處。連通微孔過大，則達(dá)不到緩釋的效果，過小則影響藥物的擴(kuò)滲導(dǎo)致給藥劑量達(dá)不到要求。
[0008]進(jìn)一步，所述的連通微孔的總體積占所述泡沫鎂材料總體積的30?60%。只有連通微孔的總體積所占的比例適度才能在滿足給藥劑量的同時(shí)也保證材料與骨組織相匹配的力學(xué)性能。比例過大，材料的力學(xué)強(qiáng)度可能難以與宿主骨組織相匹配，如果比例過小，則會(huì)導(dǎo)致給藥劑量不足。
[0009]進(jìn)一步，所述的筒體和筒蓋的內(nèi)、外表面均覆蓋有厚度為I?2μπι的MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜，用以延緩泡沫鎂材料的降解速率。
[0010]進(jìn)一步，所述的筒體的壁厚為2?5mm。筒體的厚度直接關(guān)系著載體的釋藥效果和力學(xué)強(qiáng)度。過薄則載體易變形甚至破碎并導(dǎo)致藥物提前崩釋而起不到緩釋作用;過厚則會(huì)限制藥物的裝填容積并過分降低給藥速度而影響療效。
[0011 ]上述生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體的制備方法，包括以下步驟:
I)制坯:將粒徑為150?800μπι的微球造孔劑與鎂粉放入球磨罐中，在輥式球磨機(jī)上混合均勻，形成制坯原料，再將制坯原料裝入模具用壓片機(jī)在50?10MPa下壓制成圓柱形的坯體。微球造孔劑的粒徑直接影響成品的連通微孔的大小，由于造孔劑在壓制成型及后續(xù)的熱降解過程中會(huì)有30%?40%的線收縮率，因此其粒徑應(yīng)大于泡沫鎂連通微孔的平均孔徑約50%?60%ο
[0012]2)制備泡沫鎂:將坯體置于壓力低于5 X 10—3Pa的真空氣氛管式電爐中，以2°C/min升溫至200°C并保溫2h;再以5°C/min升溫至500°C并保溫2?5h;然后讓所述坯體隨真空氣氛管式電爐在真空條件下自然冷卻至室溫，制得泡沫鎂圓柱體。在加熱過程中，微球造孔劑會(huì)在溫度為300?450°C時(shí)熱降解而鎂粉在所述溫度的真空加熱環(huán)境中燒結(jié)成固體基質(zhì)，從而使圓柱形坯體中原來有微球造孔劑的地方形成微孔，進(jìn)而使圓柱形坯體加熱后形成多孔結(jié)構(gòu)。
[0013]3)機(jī)械加工成型:將泡沫鎂圓柱體沿其徑向截成兩段，使其中一段的母線長度大于另一段，形成長段和短段;再將長段加工成一端敞口的筒體，并在該筒體的敞口處加工內(nèi)螺紋;在短段上加工與內(nèi)螺紋匹配的外螺紋，制成筒蓋;加工過程中澆淋無水乙醇進(jìn)行冷卻以防止筒體和筒蓋熱變形或熱氧化;然后用無水乙醇超聲清洗15min，以去除加工產(chǎn)生的碎肩，由此得到所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體。
[0014]還包括以下對得到的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體覆膜的步驟:將所述的筒體和筒蓋置于40wt%氫氟酸中浸泡48h，以形成MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜;再用去離子水超聲清洗5min，并放入鼓風(fēng)干燥箱中于105?110 °C烘干0.5?lh。
[0015]其中，步驟I)中所述微球造孔劑為聚苯乙烯微球，所述微球造孔劑占制坯原料總重量的20?50%，造孔劑所占重量比如果過小會(huì)導(dǎo)致孔隙率及孔道連通程度低，比例過高則導(dǎo)致連通孔尺寸太大并且力學(xué)強(qiáng)度降低。
[0016]步驟I)中所述的鎂粉的中位徑< 200μπι、純度大于99.9%，鎂粉的粒徑和純度直接影響成品的性能:鎂粉過粗會(huì)降低鎂基質(zhì)的燒結(jié)致密度及其力學(xué)強(qiáng)度;高純度能防止引入生物相容性差的雜質(zhì)或毒性元素。
[0017]步驟3)中所述的長段與短段的母線長度之比為3:1。這樣既便于機(jī)械加工，也保證了筒體與筒蓋能充分旋合并具有足夠的載藥容積。
[0018]泡沫鎂具有接近天然骨的連通多孔結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能，生物相容性好、易降解吸收并且鎂是人體必要的元素，泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的控制釋放和營養(yǎng)物質(zhì)的傳輸并有助于新骨的長入，從而實(shí)現(xiàn)骨科病的靶向治療和骨組織的再生。
[0019]與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
1、本發(fā)明所提供的生物可吸收泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體裝填藥物后植入到病變骨組織能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定點(diǎn)控制釋放、可生物降解吸收并有利于骨組織的再生。泡沫鎂具有的類似于天然骨的多孔結(jié)構(gòu)有助于載體可控緩釋藥物、輸送營養(yǎng)物質(zhì)和長入新骨組織。
[0020]2、泡沫鎂具有的類似于天然骨的力學(xué)性能，使其能夠在人體承重部位使用。而MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜能延緩泡沫鎂的降解速率，從而保證載體在骨組織長入前具備應(yīng)有的力學(xué)性能。
[0021]3、可以選擇聚苯乙烯占混合物的不同重量比、不同粒徑的聚苯乙烯微球來控制載體的孔隙率和孔徑，并通過機(jī)械加工實(shí)現(xiàn)載體外形、容量的個(gè)性化定制；制備過程簡便易行、可靠性高。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0023]實(shí)施例一
采用以下步驟制備生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體:
I)取10.5g粒徑為300μπι的聚苯乙烯作為微球造孔劑，將其與19.5g中位徑為120μπι、純度99.9%的鎂粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在輥式球磨機(jī)上混合均勻。稱取混合物1g裝入模具用壓片機(jī)在50MPa下壓制成直徑Φ 15 X 40mm的致密的圓柱形的還體。
[0024]2)將坯體置于壓力低于5 X 10—3Pa的真空氣氛管式電爐中，以2°C/min升溫至200°C并保溫2h;再以5°C/min升溫至500°C并保溫4h;然后讓所述坯體隨真空氣氛管式電爐在真空條件下自然冷卻至室溫，制得泡沫鎂圓柱體；
3)將制得的泡沫鎂圓柱體按3:1切成長、短兩段。用微型機(jī)床將長段鏜削出Φ llX28mm的內(nèi)孔，將其加工成壁厚為2mm、一端封閉的圓筒并在敞口處攻內(nèi)螺紋，將短段加工出對應(yīng)的外螺紋以形成筒蓋，加工過程中澆淋無水乙醇進(jìn)行冷卻，加工后再用無水乙醇超聲清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體。
[0025]圓筒和筒蓋可以旋合在一起，形成膠囊狀的密封的泡沫鎂筒體，用于裝填靶向藥物。
[0026]4)將圓筒和筒蓋在40wt%氫氟酸中浸泡48h后取出，用去離子水超聲清洗5min，并放入鼓風(fēng)干燥箱中于105 °C烘0.5h。
[0027]實(shí)施例二
I)取6.(^粒徑為80(^的聚苯乙烯作為微球造孔劑，將其與24.(^中位徑為18(^111、純度99.9%的鎂粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在輥式球磨機(jī)上混合均勻。稱取混合物I Ig裝入模具中用壓片機(jī)在50MPa下壓制成直徑Φ 15 X 40mm的致密的圓柱形還體。
[0028]2)將坯體置于壓力低于5 X 10—3Pa的真空氣氛管式電爐中，以2°C/min升溫至200°C并保溫2h;再以5°C/min升溫至500°C并保溫2h;然后讓所述坯體隨真空氣氛管式電爐在真空條件下自然冷卻至室溫，制得泡沫鎂圓柱體；
3)將制得的泡沫鎂圓柱體按3:1切成長、短兩段。用微型機(jī)床將長段鏜削出Φ5Χ25_的內(nèi)孔，將其加工成壁厚為5mm、一端封閉的圓筒并在敞口處攻內(nèi)螺紋，將短段加工出對應(yīng)的外螺紋以形成筒蓋，加工過程中澆淋無水乙醇進(jìn)行冷卻，加工后再用無水乙醇超聲清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體。
[0029]圓筒和筒蓋可以旋合在一起，形成膠囊狀的密封的泡沫鎂筒體，用于裝填靶向藥物。
[0030]4)將圓筒和筒蓋在40wt%氫氟酸中浸泡48h后取出，用去離子水超聲清洗5min，并放入鼓風(fēng)干燥箱中于105 °C烘0.5h。
[0031 ] 實(shí)施例三
I)取15.0g粒徑為153μπι的聚苯乙烯作為微球造孔劑，將其與15.0g中位徑為I 1ymji度99.9%的鎂粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在輥式球磨機(jī)上混合均勻。稱取混合物9.3g裝入模具中用壓片機(jī)在50MPa下壓制成直徑Φ 15 X 40mm的致密的圓柱形的還體。
[0032]2)將坯體置于壓力低于5 X 10—3Pa的真空氣氛管式電爐中，以2°C/min升溫至200°C并保溫2h;再以5°C/min升溫至500°C并保溫5h;然后讓所述坯體隨真空氣氛管式電爐在真空條件下自然冷卻至室溫，制得泡沫鎂圓柱體；
3)將制得的泡沫鎂圓柱體按3:1切成長、短兩段。用微型機(jī)床將長段鏜削出Φ9Χ27_的內(nèi)孔，將其加工成壁厚為3mm、一端封閉的圓筒并在敞口處攻內(nèi)螺紋，將短段加工出對應(yīng)的外螺紋以形成筒蓋，加工過程中澆淋無水乙醇進(jìn)行冷卻，加工后再用無水乙醇超聲清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體。
[0033]圓筒和筒蓋可以旋合在一起，形成膠囊狀的密封的泡沫鎂筒體，用于裝填靶向藥物。
[0034]4)將圓筒和筒蓋在40wt%氫氟酸中浸泡48h后取出，用去離子水超聲清洗5min，并放入鼓風(fēng)干燥箱中于105?110 °C烘I h。
[0035]本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以作出其他不同形式的變更。這里無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉。凡是屬于本發(fā)明的技術(shù)方案所引申出的顯而易見的變更仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，其特征在于，包括一端敞口的筒體和與該敞口相匹配的筒蓋;所述的筒體和筒蓋之間為螺紋連接;所述的筒體和筒蓋由泡沫鎂材料制成，所述的泡沫鎂材料中均勻分布有孔徑為100?500μπι的連通微孔，用于緩釋藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，其特征在于，所述的連通微孔的總體積占所述泡沫鎂材料總體積的30?60%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，其特征在于，所述的筒體和筒蓋的內(nèi)、外表面均覆蓋有厚度為I?2μπι的MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜，用以延緩泡沫鎂材料的降解速率。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體，其特征在于，所述的筒體的壁厚為2?5mm。5.如權(quán)利要求1所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)制坯:將粒徑為150?800μπι的微球造孔劑與鎂粉放入球磨罐中，在輥式球磨機(jī)上混合均勻，形成制坯原料;再將制坯原料裝入模具用壓片機(jī)在50?10MPa下壓制成圓柱形的坯體； 2)制備泡沫鎂:將坯體置于壓力低于5Χ10—3Pa的真空氣氛管式電爐中，以2°C/min升溫至200°C并保溫2h;再以5°C/min升溫至500°C并保溫2?5h;然后讓所述坯體隨真空氣氛管式電爐在真空條件下自然冷卻至室溫，制得泡沫鎂圓柱體； 3)機(jī)械加工成型:將泡沫鎂圓柱體沿其徑向截成兩段，使其中一段的母線長度大于另一段，形成長段和短段;再將長段加工成一端敞口的筒體，并在該筒體的敞口處加工內(nèi)螺紋;在短段上加工與內(nèi)螺紋匹配的外螺紋，制成筒蓋;加工過程中澆淋無水乙醇進(jìn)行冷卻；然后用無水乙醇超聲清洗15min，以去除加工產(chǎn)生的碎肩，由此得到所述的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，還包括以下對得到的生物可吸收的泡沫鎂儲(chǔ)庫型靶向藥物控釋載體覆膜的步驟: 將所述的筒體和筒蓋置于40wt%氫氟酸中浸泡48h，以形成MgF2化學(xué)轉(zhuǎn)化膜;再用去離子水超聲清洗5min，并放入鼓風(fēng)干燥箱中于105?110 °C烘0.5?lh。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述微球造孔劑為聚苯乙烯微球，所述微球造孔劑占制坯原料總重量的20~50%。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的鎂粉的中位徑<200μm、純度大于99.9%。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的長段與短段的母線長度之比為3:1。
【文檔編號(hào)】A61K47/02GK105832653SQ201610336630
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月20日
【發(fā)明人】王振林, 萬濤, 閆玉華
【申請人】重慶理工大學(xué)