一種鹽酸右美托咪定注射液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制造新技術領域，具體設及一種鹽酸右美托咪定注射液及其一種 制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸右美托咪定(Dexmedetomidine Hy化ochloride)由Orion Pharma(芬蘭）公司 和Abott(美國）公司合作研制開發(fā)的a2-腎上腺素受體激動劑，用于行全身麻醉的手術患者 氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜。鹽酸右美托咪定化學名為( + )-4-(S)-[l-(2,3-二甲基苯 基）乙基]-IH-咪挫鹽酸鹽。結構式如下：
[0004]右美托咪定是一種相對選擇性2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜作用。動物緩慢 靜脈輸注右美托咪定10~300g/kg時可見對2-腎上腺素受體的選擇性作用，但在較高劑量 下（lOOOg/kg)緩慢靜脈輸注或快速靜脈注射給藥時對1和2-受體均有作用。右美托咪定的 穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)大約為118升。在正常健康男性和女性志愿者的血漿中對右美托咪定的 蛋白結合進行了評價。在不同的濃度試驗中其平均蛋白結合率為94%;男性和女性的蛋白 結合率相似。與健康受試者相比，肝損傷受試者右美托咪定與血漿蛋白結合的功能明顯下 降。體外研究觀察了芬太尼、酬咯酸、茶堿、地高辛和利多卡因取代右美托咪定結合蛋白的 可能，結果未觀察到右美托咪定血漿蛋白結合率的改變。體外又研究了苯妥英鋼、華法林、 布洛芬、普糞洛爾、茶堿和地高辛的蛋白結合被右美托咪定取代的可能，結果表明沒有藥物 的蛋白結合似乎被右美托咪定明顯取代。右美托咪定幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少W原形從 尿和糞便中排出。生物轉(zhuǎn)化包括直接葡萄巧酸化和細胞色素 P450介導的代謝。右美托咪定 的主要代謝途徑是:直接N-葡萄巧酸化成非活性代謝產(chǎn)物;脂肪徑基化作用（主要由CYP2A6 介導)產(chǎn)生3-徑基右美托咪定、3-徑基右美托咪定葡糖巧酸和3-簇基右美托咪定;右美托咪 定N-甲基化產(chǎn)生3-徑基N-甲基右美托咪定、3-簇基N-甲基右美托咪定和N-甲基0-葡糖巧酸 右美托咪定。右美托咪定的終末清除半衰期(tl/2)大約為2小時，清除率大約為39LA。質(zhì)量 平衡研究證實靜脈輸注放射性標記的右美托咪定9天后平均95%的放射活性物質(zhì)從尿中回 收，4%在糞便中。尿中可W檢測到右美托咪定原形。輸注本品后24小時內(nèi)大約85%的放射 活性物質(zhì)從尿中排出。尿中排出的放射活性物質(zhì)分段分離證實為N-葡萄巧酸化產(chǎn)物占 34%。另外，脂肪徑基化作用產(chǎn)物3-徑基右美托咪定、3-徑基右美托咪定葡糖巧酸和3-簇酸 右美托咪定大約占14%。右美托咪定N-甲基化產(chǎn)生的3-徑基N-甲基右美托咪定、3-簇基N-甲基右美托咪定和N-甲基0-葡糖巧酸右美托咪定大約占18% dN-甲基代謝產(chǎn)物本身是次要 循環(huán)成分，在尿中未檢測到。大約28 %的尿代謝物未被識別。
[000引鹽酸右美托咪定為白色至類白色結晶粉末;本品在水中極易溶解、在甲醇、乙醇中 易溶，在O.lmol/L的鹽酸溶液、甲苯中幾乎不溶。鹽酸右美托咪定分子式中含有I分子的鹽 酸，在注射液的配制過程中易與配液罐、過濾器等設備反應，溶解部分器械表面的鐵離子， 從而形成注射液在放置過程有關物質(zhì)增加，色澤加深的現(xiàn)象。色澤也是鹽酸右美托咪定降 解的一種反應，目前的紫外檢測器的液相尚不能有效檢測此類雜質(zhì)，需要通過色度進行區(qū) 分。
[0006] CN105168122A公開了一種鹽酸右美托咪定注射液及其制備工藝，其采用鹽酸右美 托咪定、滲透壓調(diào)節(jié)劑和金屬離子絡合劑等制備的注射液，解決了有關物質(zhì)增加，可見異物 增加的趨勢，但未能解決長期儲存過中色澤加深的現(xiàn)象。
[0007] CN 103284945A公開了一種預充式鹽酸右美托咪定注射液，解決了鹽酸右美托咪 定注射液使用便利性的情況，但未能解決長期儲存過中有關物質(zhì)增加、色澤加深的現(xiàn)象。
[0008] 因此研制開發(fā)一種長期儲存過程中有關物質(zhì)穩(wěn)定、色澤不加深、安全穩(wěn)定的鹽酸 右美托咪定注射液迫在眉捷。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0009] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種長期儲存 過程中有關物質(zhì)穩(wěn)定、色澤不加深、安全穩(wěn)定的鹽酸右美托咪定注射液及其制備方法。
[0010] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明設及鹽酸右美托咪定注射液具有如下優(yōu)點和顯著進步： (1)長期儲存過程中有關物質(zhì)穩(wěn)定不增長；（2)長期儲存過程中色澤不加深；（3)生產(chǎn)工藝簡 單，操作方便。
[0011] 本發(fā)明的目的是W下方案實現(xiàn)的：
[0012] 鹽酸右美托咪定注射液由鹽酸右美托咪定、抗變色組合物、氨氧化鋼和注射用水 溶解灌封滅菌而成;所述的抗變色組合物按如下方法制備而成:將依地酸巧鋼、焦亞硫酸鋼 混合均勻，依地酸巧鋼與焦亞硫酸鋼的重量比為1:1~3。依地酸巧鋼與焦亞硫酸鋼的重量 比優(yōu)選為1:1~2。依地酸巧鋼與焦亞硫酸鋼的重量比進一步優(yōu)選為1:1.5。鹽酸右美托咪定 注射液中抗變色組合物占鹽酸右美托咪定注射液重量百分比為0.05%~1 %。優(yōu)選為0.1 % ~0.5 %，進一步優(yōu)選為0.25 %。
[0013] 鹽酸右美托咪定注射液的制備方法，包含W下步驟:取處方量75 %的注射用水巧0 °C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解;降溫至 35°0^下，用1111〇1/1氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)9巧直至7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性 炭攬拌吸附，經(jīng)1皿鐵棒、0.45皿聚酸諷濾忍初濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即 得成品。
【附圖說明】
[0014] 圖1為實施例12制成的鹽酸右美托咪定注射液和采用CN105168122A制成的鹽酸右 美托咪定注射液、CN 103284945A制成的鹽酸右美托咪定注射液加速試驗有關物質(zhì)最大單 雜考察圖。
[0015] 圖2為實施例12制成的鹽酸右美托咪定注射液和采用CN105168122A制成的鹽酸右 美托咪定注射液、CN 103284945A制成的鹽酸右美托咪定注射液加速試驗有關物質(zhì)雜質(zhì)總 和考察圖。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明得到的鹽酸右美托咪定注射液具有方法簡單、穩(wěn)定性好，溶出度高，療效顯 著的特點。W下實施說明本發(fā)明，但不W任何方式限制本發(fā)明。
[0017] 實施例1:
[0018] 處方； 鹽酸右美巧瞇定 礎 (a右美托咪定計) 依地酸轉(zhuǎn)鋼 5餐
[0019] 焦亞硫酸鋼 5g 注射用水 lW88g ;i;t誠;10000 支
[0020] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[0021 ] 實施例2:
[0022] 處方； 鹽酸右美托咪定 , 2：g (a右美托味定計) 依地酸巧鋼 2.5g
[0023] 焦亞硫釀納 7.5g 注射用水 1998始 糾成10000丈
[0024] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[002引實施例3:
[0026]處方； 鹽酸右美托咪定 確 (W右美托巧定i十) 懷地臟鱗鋼 韻
[0027] 焦亞硫酸鋼 7裝 注射巧水 19988g 制成1腳謝)支
[0028] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[0029] 實施例4:
[0030] 處方： 鹽酸右美托咪定 2g
[0031 ] 右美托咪定計) 依地酸巧鋼 4g: 焦亞硫酸鋼 ％
[0032] 注射用水 ：1.99滯留 制成10000 -丈
[0033] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[0034] 實施例5:
[003引處方； 鹽酸右美托咪定 確： (W右美巧巧定皆) 依地酸媽納 ，50g
[0036] 焦亞硫酸鋼 5晦 注新巧水 19898g 制成10000支
[0037] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[003引 實施例6:
[0039] 處方； 鹽酸右美巧咪定 礎 (U右美巧咪定i十) 依地酸媽鋼 25省
[0040] 焦亞硫酸鋼 75g 注射用水 19898g 制成10000支
[0041] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[0042] 實施例7:
[0043] 處方； 鹽酸右美托瞇定 2g (杖右美托味定計) 依地酸巧鋼 30宮
[0044] 焦亞硫酸軸 70g 注射用水 1縱躲苔 ;'則.誠10000支
[004引制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至 7.5，再補注射用水至處方量，攬拌，加入活性炭攬拌吸附，經(jīng)Iiim鐵棒、0.45WI1聚酸諷濾忍初 濾;0.22皿聚酸諷濾忍精濾后灌裝，滅菌，即得成品。
[0046] 實施例8:
[0047] 處方； 鹽酸右美巧瞇定 礎 (a右美托咪定計) 依地酸巧鋼 40g
[004引 焦亞硫酸鋼 規(guī)甚 掛射用氷 ;i;t誠;10000 支
[0049] 制法:取處方量75%的注射用水(50°C~60°C)，加入處方量的依地酸巧鋼、焦亞硫 酸鋼、鹽酸右美托咪定，攬拌使溶解；降溫至35°CW下，用Imol/L氨氧化鋼溶液