美托咪定的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種從1-溴2,3-二甲基苯和丙酮開始制備美托咪定的方法。
【專利說明】美托咪定的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種從1-溴2, 3-二甲基苯和丙酮開始制備美托咪定的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 美托咪定是式（XX)的化合物，其為α 2腎上腺素激動(dòng)劑，目前被用作獸用鎮(zhèn)靜劑 和止痛劑且被認(rèn)為是麻醉劑。

【權(quán)利要求】
1. 一種制備美托咪定的方法，所述方法包括步驟（N)和步驟（Ml);步驟（Ml)包括反應(yīng) (Ml-reac);反應(yīng)（Ml-reac)為溶劑（M-solv)中的式（XXI)的化合物、試劑（M-reag)與試 劑（M-A)之間的反應(yīng)；
試劑（M-reag)選自：對甲苯磺?；谆惽杌?、三氟甲烷磺酰基甲基異氰化物、甲 磺酰基甲基異氰化物、苯磺?；谆惽杌铩?-乙酰氨基苯磺?；谆惽杌锛捌浠?合物； 試劑（M-A)選自：氨、氨基磺酸、對甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯 甲胺、甲酰胺、脲、烏洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物； 溶劑（M-solv)選自：N，N-二甲基甲酰胺、CV6烷醇、甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、NMP、 甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物； 并且其中，式（XXI)的化合物在步驟（N)中制備； 步驟（N)包括反應(yīng)（N-reac); 反應(yīng)（N-reac)為式（XXII)的化合物與催化劑（N-cat)的反應(yīng)；
催化劑（N-cat)選自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺 酸、HCl、HBr、H2S04、HN03、H3P0 4、HC104、BCl3、BBr3、BF30Et 2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr 2、MgI2、 A1C13、Al (O-Ch 烷基）3、SnCl4、TiCl4、Ti (O-Ch 烷基）4、ZrCl4、Bi203、BiCl 3、ZnCl2、PbCl2、 FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb (OTf) 3、Yb (Cl) 3、GaCl3、Alfc3、Ce (OTf) 3、LiCl、Cu (BF4) 2、Cu (OTf) 2、 NiBr2(PPh3)2、Nifc2、NiCl 2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl 3、酸性無機(jī)固體物質(zhì)、酸性離子交 換樹脂、用無機(jī)酸處理過的碳及其混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，試劑（M-reag)選自：對甲苯磺酰基甲基異氰化 物、苯磺?；谆惽杌锛捌浠旌衔?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，試劑（M-A)選自：氨、氨基磺酸、對甲苯磺酰 胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，溶劑（M-solv)選自： N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1，2-二甲氧 基乙烷、ΝΜΡ、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，反應(yīng)（Ml-reac)在存 在化合物（M-comp)的條件下進(jìn)行，化合物（M-comp)選自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌陡、 DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na 2CO3、（NH4) HC03、（NH4) 2C03、KHC03、K2C03、NaOAc、KOAc、NaOH、Κ0Η、Ca (OH) 2、KF 及其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，化合物（M-comp)選自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、 哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K 2C03、Na2C03、KF 及其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，式（XXI)的化合物首先 與試劑（M-reag)反應(yīng)，然后與加入的試劑（M-A)反應(yīng)； 或者 式（XXI)的化合物首先與試劑（M-A)反應(yīng)，然后與加入的試劑（M-reag)反應(yīng)； 或者 式（XXI)的化合物同時(shí)與試劑（M-reag)和試劑（M-A)反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，所述催化劑（N-cat) 選自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HC1、HBr、H2S04、H3P0 4、BC13、BF30Et2、 MgCl2、Mgfc2、A1C13、ZnCl2、Cu (BF4) 2、鋁硅酸鹽、酸性離子交換樹脂、用 HCl、H2SO4 或 HNO3 處 理過的碳及其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，反應(yīng)（N-reac)在溶劑 (N-solv)中進(jìn)行； 溶劑（N-solv)選自：水、叔丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六環(huán)、 1，2_二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環(huán)己烷、乙酸乙 酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的方法，其中，式（XXII)的化合物在 步驟（〇)中制備或者在兩個(gè)步驟中制備，所述兩個(gè)步驟為步驟（01)和步驟（02); 步驟（〇)包括反應(yīng)（Ο-reac); 反應(yīng)（0-reac)為式（XXIII)的化合物與試劑（0-reag)的反應(yīng)；
試劑（Ο-reag)選自：過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、3-氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲 酸、二甲基雙環(huán)氧乙烷、叔丁基氫過氧化物、過氧化二苯甲酰、氫過氧化枯烯、氧、空氣、次氯 酸鈉、KHS05、Na 2O2、含水H2O2、溶于乙酸的H2O 2、溶于三氟乙酸的H2O2及其混合物； 步驟（01)包括反應(yīng)（ο?-reac); 反應(yīng)（01-reac)為式（XXIII)的化合物與水以及與化合物（01-comp)的反應(yīng)； 化合物（01-comp)選自：溴、N-溴代琥珀酰亞胺、氯、N-氯代琥珀酰亞胺、碘、N-碘代琥 珀酰亞胺、Wr、BrCl及其混合物； 步驟（02)包括反應(yīng)（02-reac); 反應(yīng)（02-reac)為反應(yīng)（01-reac)中的反應(yīng)產(chǎn)物與堿（02-base)的反應(yīng)； 堿（02-base)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，試劑（Ο-reag)選自過乙酸、叔丁基氫過氧化 物、氧、空氣、次氯酸鈉、含水H2O 2、溶于乙酸的H2O2、溶于三氟乙酸的H2O2及其混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，式（XXIII)的化合物在步驟（P)中制備； 步驟（P)包括反應(yīng)（P-reac); 在反應(yīng)（P-reac)中，將式（XXIV)的化合物暴露于溫度（P-temp)下；
溫度（P-temp)為 O 至 300°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，式（XXIV)的化合物在三個(gè)步驟中制備，所述三 個(gè)步驟為步驟（Q1)、步驟（Q2)和步驟（Q3); 步驟（Ql)包括式（XXV)的化合物與試劑（Ql-reag)的反應(yīng)（Ql-reac); Q 為 fc、Cl、或 I ;
試劑（Ql-reag)選自：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、丁基鋰、仲丁基 鋰及其混合物； 步驟（Q2)包括反應(yīng)（Q2-reac); 反應(yīng)（Q2_reac)為反應(yīng)（Ql-reac)的反應(yīng)產(chǎn)物與丙酮的反應(yīng)； 步驟（Q3)包括反應(yīng)（Q3-reac); 反應(yīng)（Q3_reac)為反應(yīng)（Q2_reac)的反應(yīng)產(chǎn)物與試劑（Q3_reag)的反應(yīng)； 試劑（Q3_reag)選自：水、甲醇、乙醇、草酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HN03、H 2S04、H3P04、 乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
【文檔編號】C07D233/58GK104245679SQ201280072266
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】弗洛倫斯奧·薩拉戈薩道爾沃德, 安娜·庫勒撒, 史蒂芬·埃琳娜, 羅伯特·布約克, 茲比格紐·沃貝, 克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基 申請人:隆薩有限公司