用于個(gè)體化凝集測(cè)量的射流裝置的制造方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年6月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/839,723號(hào)"采用內(nèi)部控制 的用于多路復(fù)合型患者特異的血小板血栓形成和血纖維蛋白溶解測(cè)試的裝置和方法"的優(yōu) 先權(quán)，其公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)援引并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本技術(shù)一般性地設(shè)及用于進(jìn)行個(gè)體化凝集測(cè)量的射流裝置W及相關(guān)的系統(tǒng)和方 法。
【背景技術(shù)】 [0004] 及
【發(fā)明內(nèi)容】

[000引外傷致死占全世界每年死亡人數(shù)的十分之一，大約5百萬(wàn)人，并消耗了美國(guó)每年醫(yī) 療支出中的超過(guò)1350億美元。大部分外傷死亡由不受控制的出血造成，發(fā)生在受傷后的1小 時(shí)（"黃金小時(shí)"）內(nèi)。創(chuàng)傷誘導(dǎo)的凝血障礙(TIC)或受損的血塊形成機(jī)制，導(dǎo)致不受控制的出 血，大約在外傷患者的25%中出現(xiàn)。由于許多時(shí)候出血發(fā)生在內(nèi)部，TIC下不受控制的出血 對(duì)響應(yīng)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)可能并不足夠明顯。受傷后TIC幾乎立刻就會(huì)發(fā)生，并與成倍增加的多器官 功能衰竭、重癥監(jiān)護(hù)利用率及死亡的發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。運(yùn)使得TIC的早期診斷和治療在急診醫(yī) 學(xué)中成為首要任務(wù)。
[0006] 正常情況下，出血時(shí)一個(gè)多因素過(guò)程促進(jìn)了血塊的形成，從而實(shí)現(xiàn)止血（流血停 止）。如圖1所示，血塊是動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，主要包括血小板P和纖維蛋白纖維F的網(wǎng)。在止血的第一 階段，血小板P附著在傷口處并相互連接，并收縮(單獨(dú)地或W聚集體的形式)形成血小板血 栓。如此，血塊結(jié)構(gòu)的形成至少部分是被血小板P收縮力介導(dǎo)的。在止血的第二階段，激活的 血小板P產(chǎn)生蛋白酶凝血酶(未展示），其在傷口處將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)換成纖維蛋白纖 維F。纖維蛋白纖維F圍繞血栓形成W將血小板P聚集在一起并阻止新形成的血塊移動(dòng)。
[0007] 至少=個(gè)血塊參數(shù)一一血塊強(qiáng)度、血塊發(fā)作和血塊溶解，被認(rèn)為對(duì)實(shí)現(xiàn)和保持止 血是重要的。如本文所用，"血塊強(qiáng)度"指的是峰值血塊收縮力，"血塊發(fā)作"是指血塊形成所 需的時(shí)間，"血塊溶解"指的是峰值收縮后血塊強(qiáng)度的減少。TIC影響血塊參數(shù)中的一個(gè)或多 個(gè)，其最終會(huì)損害穩(wěn)定的血塊形成。例如，TIC可W減少血塊強(qiáng)度，運(yùn)是由于TIC往往導(dǎo)致血 流灌注不足（即，對(duì)重要器官供血不足），而血流灌注不足導(dǎo)致凝血酶生成減少，從而減少了 血小板血栓周圍纖維蛋白F的形成。TIC還可W通過(guò)增加組織型纖溶酶原激活物（tPA)的可 用性來(lái)增強(qiáng)或加速血塊溶解，組織型纖溶酶原激活物(tPA)即一種將纖溶酶原轉(zhuǎn)換為纖溶 酶的蛋白質(zhì)（即負(fù)責(zé)通過(guò)分解纖維蛋白F網(wǎng)來(lái)分解血塊的酶）。由于所導(dǎo)致的乳酸積累和pH 水平的降低，血流灌注不足也加速了血塊溶解。
[0008] 測(cè)量凝塊形成W檢測(cè)TIC，目前是通過(guò)使用血栓彈性成像法(TEG)裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)的， 該裝置可測(cè)量粘彈性W評(píng)估凝塊形成并報(bào)告血塊參數(shù)，如血塊強(qiáng)度、血塊發(fā)作和血塊溶解。 雖然使用TEG裝置獲得的測(cè)量結(jié)果已經(jīng)被證明是比用其它常規(guī)檢測(cè)（例如，凝血酶原時(shí)間 (PT)、活化部分凝血激酶時(shí)間（aPTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)等)獲得的結(jié)果更靈敏和更精 確的凝血指標(biāo)，但是TEG裝置龐大(通常用作臺(tái)式裝置）、昂貴，并且對(duì)移動(dòng)較敏感。因此，TEG 裝置不適合用作能夠確定血塊參數(shù)值和/或在需要TIC早期檢測(cè)的患者床邊進(jìn)行測(cè)量的真 正的及時(shí)現(xiàn)場(chǎng)護(hù)理裝置。此外，TEG裝置需要20-30分鐘生成一個(gè)讀數(shù)，運(yùn)意味著對(duì)臨床醫(yī)生 來(lái)說(shuō)任一裝置的第一個(gè)讀數(shù)通常直至黃金小時(shí)早已過(guò)去才能得到。鑒于到達(dá)急診室后約= 分之一的患者會(huì)在15分鐘內(nèi)死亡，等待20-30分鐘從TEG裝置中獲得讀數(shù)用于診斷TIC難W 令人滿意。
[0009] 目前經(jīng)診斷患有TIC患者的治療方法是輸入血液成分，如血漿、血小板、紅細(xì)胞 (RBCs)及其他成分。輸入血漿能增加凝血蛋白和纖維蛋白原(纖維蛋白的前體）的濃度，輸 入血小板能增加可用的健康的血小板數(shù)量，輸入紅細(xì)胞能補(bǔ)償由于嚴(yán)重出血導(dǎo)致的失血， 也能恢復(fù)向器官和組織的氧氣輸送。目前，無(wú)論患者的血塊參數(shù)的相對(duì)值是多少，普遍接受 的"最佳方法"由一個(gè)1:1:1比例的血漿、血小板和紅細(xì)胞組成。由于與輸入血液成分相關(guān)的 高風(fēng)險(xiǎn)性存在，包括多器官衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、感染率上升和死亡率上升， 因此TIC的潛在不準(zhǔn)確性或難W診斷是令人擔(dān)屯、的。
[0010] 因此，用于測(cè)量患者血液凝集的改進(jìn)裝置和方法的需求是存在的。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 本公開(kāi)的許多方面通過(guò)參考下列附圖能被更好地理解。附圖中的部件未必按比例 繪制。相反，關(guān)鍵在于清楚展示本公開(kāi)的原理。
[0012] 圖1是血管內(nèi)血塊形成階段的示意圖。
[0013] 圖2A展示了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置的一個(gè)血塊分析系統(tǒng)。
[0014] 圖2B是圖2A中血塊分析系統(tǒng)的射流裝置的部分放大圖，展示了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施 例設(shè)置的傳感單元陣列。
[001引圖2C是圖2B中展示的陣列的傳感單元的放大圖。
[0016] 圖3是圖2A中展示的根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置的射流裝置的腔室的示意性側(cè)視 圖。
[0017] 圖4A-4D是根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例在輸送生物樣品時(shí)傳感單元的隨時(shí)間流逝的頂視 圖
[0018] 圖5是根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的一個(gè)個(gè)體傳感單元的頂視圖，展示了聚集的血小板 收縮W將微柱向微塊彎曲。
[0019] 圖6展示了凝血力與時(shí)間關(guān)系的曲線圖。
[0020] 圖7是根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置并包括一個(gè)光學(xué)部件的測(cè)量元件的示意性側(cè)視 圖。
[0021] 圖8A是根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置的多個(gè)微柱和包括一個(gè)磁性部件的測(cè)量元件的 側(cè)視圖。在圖8A中，多個(gè)微柱根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置并被顯示為發(fā)生曉曲前。
[0022] 圖8B是圖8A中測(cè)量元件和微柱的側(cè)視圖。在圖8B中，微柱根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè) 置并被顯示處于曉曲狀態(tài)。
[0023] 圖9是顯示根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例設(shè)置的自旋閥電壓與曉曲的微柱的位移的曲線 圖。
[0024] 圖10是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置并有多個(gè)陣列的射流裝置的頂視圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本技術(shù)描述了用于測(cè)量一個(gè)或多個(gè)血塊參數(shù)的裝置、系統(tǒng)及方法的多個(gè)實(shí)施例。 例如在一個(gè)實(shí)施例中，所述系統(tǒng)包括多個(gè)顯微結(jié)構(gòu)陣列，其中每個(gè)顯微結(jié)構(gòu)包括一個(gè)大致 剛性的結(jié)構(gòu)和一個(gè)大致可曉曲的結(jié)構(gòu)。第一陣列可被設(shè)置為與第一凝血?jiǎng)┐嬖诹黧w連接， 第二陣列可被設(shè)置為與所述第一個(gè)凝血?jiǎng)┎煌牡诙獎(jiǎng)┐嬖诹黧w連接，第=陣列不與 所述第一凝血?jiǎng)┗蛩龅诙獎(jiǎng)┝黧w連接。所述系統(tǒng)還能包括多個(gè)流體通道，其被設(shè)置 成用W接收流過(guò)該通道的生物樣品。至少部分所述流體通道能單獨(dú)具有接受一個(gè)所述陣列 的尺寸。在一些實(shí)施例中，所述系統(tǒng)能包括一個(gè)測(cè)量元件，其被設(shè)置成用W檢測(cè)一個(gè)或多個(gè) 所述陣列中一個(gè)或多個(gè)可曉曲的結(jié)構(gòu)的曉曲程度。
[0026] 該技術(shù)的幾個(gè)實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)參照?qǐng)D2A-10描述如下。描述經(jīng)常與TEG裝置、生 物醫(yī)學(xué)診斷、免疫測(cè)定等相關(guān)聯(lián)的公知結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)的其他細(xì)節(jié)未在下面的公開(kāi)中闡述，W 避免不必要地模糊所述技術(shù)的各種實(shí)施例的描述。圖2A-10中展示的許多細(xì)節(jié)、尺寸、角度 及其他特征僅僅是為了說(shuō)明所述技術(shù)的具體實(shí)施方案。因此，其他實(shí)施例可W具有不脫離 本技術(shù)的精神或范圍的其它細(xì)節(jié)、尺寸、角度及特征。因此在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將相應(yīng) 地理解，該技術(shù)可W有包含額外元件的其他實(shí)施例，或該技術(shù)可W有不包含參照?qǐng)D2A-10展 示并描述如下的一些特征的其它實(shí)施例。 巧027] I.用于測(cè)量微柱曉曲的血塊分析裝置、系統(tǒng)及方法的精選的實(shí)施例
[0028] 圖2A展示了根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的血塊分析系統(tǒng)200的一個(gè)實(shí)施例。如圖2A所示，血塊 分析系統(tǒng)200能包括一個(gè)射流裝置204、一個(gè)分析器202和一個(gè)和一個(gè)導(dǎo)引器206。導(dǎo)引器206 可W是加壓的導(dǎo)管（例如注射器、注射累等），導(dǎo)管被配置成用W收集和/或盛放生物樣品 (例如血液），并向射流裝置204提供該生物樣品。該生物樣品可W包括全血、血小板、內(nèi)皮細(xì) 胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、屯、肌細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、細(xì)菌、巨核 細(xì)胞和/或它們的片段。導(dǎo)引器206能可拆卸地連接到分析器202上(如圖2A所示），或在一些 實(shí)施例中導(dǎo)引器206可W是一個(gè)獨(dú)立的裝置。在所述生物樣品輸送至射流裝置204之前、期 間和/或之后，射流裝置204可連接到分析器202(例如經(jīng)由端口 224)。分析器202可W是一個(gè) 手持裝置，其被設(shè)置成測(cè)量射流裝置204上生物樣品形成的一個(gè)或多個(gè)血塊所表現(xiàn)的一個(gè) 或多個(gè)血塊參數(shù)。正如W下更為詳細(xì)的描述，分析器202能提供對(duì)一個(gè)或多個(gè)血塊參數(shù)進(jìn)行 個(gè)體化的測(cè)量，并在個(gè)體化測(cè)量的基礎(chǔ)上確定一個(gè)?？诘脑\斷和/或治療方式。
[0029] 射流裝置204可W是具有微通道和腔室的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的一次性微射流卡，微通道和 腔室的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)被配置成用W通過(guò)它接收生物樣本(例如血液）。在圖2A所示的實(shí)施例中， 射流裝置204包括一個(gè)入口端口 210、一個(gè)入口通道216、一個(gè)出口通道218、多個(gè)腔室(分別 標(biāo)識(shí)為第一至第五腔室222a-e;統(tǒng)稱為腔室222)，W及一個(gè)出口存儲(chǔ)器220。入口端口210可 流體連接到入口通道216,并且入口通道216的單獨(dú)分支可流體連接到每個(gè)腔室222。腔室 222可W平行排列W使所述生物樣品分成與腔室222數(shù)量一樣多的多個(gè)部分，并且每個(gè)部分 在經(jīng)由出口通道218的分支傳送至出口存儲(chǔ)器220前僅流過(guò)一個(gè)單獨(dú)的腔室。而且由于運(yùn)種 布置，生物樣品幾乎同時(shí)或接近同時(shí)流過(guò)每一個(gè)腔室222。同時(shí)或接近同時(shí)流過(guò)多個(gè)腔室 222對(duì)之后腔室222之間血塊參數(shù)(例如血塊發(fā)作）的比較會(huì)是有利的。
[0030] 應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然射流裝置204被展示具有五個(gè)腔室222a-e，但在其他實(shí)施例中 射流裝置204可W具有多于或少于五個(gè)的腔室(例如兩個(gè)、=個(gè)、四個(gè)、六個(gè)、屯個(gè)等）。同樣 地，射流裝置204可具有任何數(shù)量的端口和/或通道，并且所述端口、通道和腔室可W被布置 成各種構(gòu)造。此外，雖然射流裝置204-般是一次性的，但射流裝置204可接收多個(gè)離散的生 物樣品（來(lái)自同一患者)和/或可W被分析器202分析不止一次。
[0031 ]圖2B是圖2A的第二腔室22化的部分放大圖，并且圖2C是圖2B的部分放大圖。參照 圖2A-2C，每個(gè)腔室222可包括傳感單元211的一個(gè)陣列（分別標(biāo)識(shí)為第一至第五陣列221a-e;統(tǒng)稱為陣列221)。傳感單元211可被安排在各陣列221a-e內(nèi)，W使相鄰行內(nèi)的單個(gè)的傳感 單元211彼此偏移(如圖2B所示）。換言之，傳感單元211可被排列W使沒(méi)有傳感單元211是與 相鄰行內(nèi)的另一個(gè)傳感單元211直接對(duì)齊。該構(gòu)造預(yù)計(jì)可減少由上游傳感單元211引起的流 動(dòng)擾動(dòng)的下游影響。
[0032] 如圖2C中的最佳展示，每個(gè)傳感單元211可包括一個(gè)大致剛性的結(jié)構(gòu)例如微塊 212,和一個(gè)大致可曉曲的結(jié)構(gòu)例如微柱214。微柱214可W置于微塊212的下游，并且一般與 微塊212的中屯、線對(duì)齊。在某些實(shí)施例中，微柱214可W置于微塊212的約祉m(從邊緣到邊緣 測(cè)量)長(zhǎng)度內(nèi)，使得聚集在微塊212上的生物樣品組分(例如細(xì)胞)能夠彌合微塊212和微柱 214之間的距離。在其他實(shí)施例中，微柱214和微塊212可W相隔更大或更小的距離，運(yùn)取決