S、0.5g/L Tween 80中。所述珠粒懸浮液用磁力攬拌器W低速攬拌。在1、2、3和4小 時的取樣時間點處，通過加m濾針取出IOmL洗脫介質(zhì)用于HPLC分析(按照實施例13(c)的條 件)并且添加IOmL新鮮PBS溶液W補足體積。在5、25、48和73小時的取樣時間點處，用相等體 積的新鮮PBS溶液替換1 OOmL洗脫介質(zhì)。樣品通過HPLC分析。洗脫概況說明并顯示于圖6中。
[0232] 實施例14(c)索拉非尼
[0233] 根據(jù)實施例13(d)制備的負載索拉非尼的珠粒添加至在37°C水浴中在棟色罐中的 具有0.5g/L Tween 80的400mL PBS中。所述珠粒懸浮液用磁力攬拌器W低速攬拌。在1、2、4 和6小時的取樣時間點處，通過加m濾針取出IOmL洗脫介質(zhì)用于HPLC分析并且添加IOmL新鮮 PBS溶液W補足400mL體積。在取樣時間點8、24.5和3化處，用相等體積的新鮮?85溶液替換 IOOmL洗脫介質(zhì)。針對各類型的珠粒進行兩次平行測定。RO珠粒和非RO珠粒的索拉非尼洗脫 概況顯示于圖6中。
[0234] 實施例14(d)凡德他尼。
[0235] 根據(jù)實施例13(e)制備的負載凡德他尼的RO和非RO珠粒(2ml在30mg凡德他尼/ml 珠粒下的珠粒、珠粒70-150um和具有141mgl/ml濕珠粒的RO珠粒)在環(huán)境溫度下放置于具有 磁圣的含有SOOmLPBS的班巧色罐中。在各取樣時間點處，通過套管過濾器由蠕動累從所述 罐中取出完全PBS洗脫介質(zhì)，并且用相等體積的新鮮PBS替換。通過Ci8反相HPLC由在化4nm下 的檢測分析5ul所述洗脫介質(zhì)。洗脫概況說明于圖7中。
[0236] 實施例14(e)米銷
[0237] 根據(jù)實施例13 (f)制備的負載米銷的珠粒添加至10 0 m L Duran^瓶中具有1 % Tween 80的50mL PBS中。所述瓶懸浮于37°C水浴中并且在75巧m下旋轉(zhuǎn)W攬拌所述珠粒。在 I、5、11、15和22天的取樣時間點處，取出20mL洗脫介質(zhì)用于ICP分析并且添加20mL新鮮PBS/ Tween溶液W補足50mL體積。RO珠粒和非RO珠粒的米銷洗脫概況顯示于圖8中。
[0238] 實施例14(f)依立替康
[0239] 在實施例13(g)中制備的珠粒樣品（163m I/ml)在37°C下添加至棟色罐中的500ml PBS中并且用磁力攬拌器W低速攬拌。在取樣時間點處，通過加m濾針取出Iml洗脫介質(zhì)并且 通過UV在369nm下針對標準物進行分析。洗脫概況顯示于圖9中。
[0240] 實施例15.合成不透射線生物可降解的PVA微球。
[0241] 根據(jù)W02012/101455的實施例8制備45%雙(丙締酷基化-脫氨酸-PVA珠粒的樣品。 使用實施例5的方案用W下特定條件使運些珠粒不透射線：1 gm干燥的珠粒、35ml DMSO、 2.2ml甲燒橫酸、0.4當量的根據(jù)實施例1制備的醒(2.22g)。所述反應(yīng)加熱至40C持續(xù)化，接 著加熱至60C持續(xù)化，隨后降低溫度至50C持續(xù)26h時期的剩余時間。所獲得的艦水平為 289mg艦/mL珠粒。
[0242] 實施例16負載藥物的不透射線珠粒的射線不透性
[0243] 根據(jù)實施例13制備的負載阿霉素的珠粒的等分試樣W如實施例12中所述的相同 方式經(jīng)歷微CT分析。發(fā)現(xiàn)所述負載藥物的珠粒為不透射線的。平均珠粒射線不透性(灰度） 經(jīng)確定為139(n = 3)。
[0244] 實施例17冷凍干燥方案。
[0245] 本發(fā)明的微球(無論負載藥物或非負載藥物)均可根據(jù)W007/147902(第15頁）中所 述的方案使用具有Lyo Screen Control(LSC)面板和Pfeiffer DUO IORo化巧化ne真空累 并且通過LyologLL-I文檔軟件控制的Epsilon 1-6D冷凍干燥器（Martin Christ Gefriertrocknun邑sanla邑en GmbH,Osterode am Harz,Germany)7令凍干燥，女日下文簡要描 述。
[0246] 所述微球通過在約-30°C而無真空下冷凍至少化，接著在約半小時的時期內(nèi)逐漸 地降低壓力至范圍0.35-0.40毫己內(nèi)的壓力，同時使溫度升至約-20°c而凍干。所述溫度和 壓力條件保持過夜，隨后在相同時間、壓力下升高溫度至室溫持續(xù)約1-2小時的時期，隨后 一段時期在室溫下將壓力降低至約0.05毫己，直至24小時的總循環(huán)時間。
[0247] 如果需要制劑維持在減壓下，那么在循環(huán)結(jié)束時并且實質(zhì)上在不允許空氣進入的 情況下，在真空下通過轉(zhuǎn)動小瓶閉合機構(gòu)來塞住小瓶，所述小瓶閉合機構(gòu)降低擱板W塞住 下面的擱板上的小瓶。接著對腔室充氣W使腔室到達環(huán)境壓力。接著使所述擱板恢復(fù)其最 初位置并且打開腔室。如果所述樣品不維持在減壓下，那么壓力在塞住之前逐漸地恢復(fù)至 環(huán)境。
[024引實施例18:體內(nèi)栓塞研究
[0249] 雄性家養(yǎng)化rkshire雜交豬(大約14周齡)用于所述研究中。
[0250] 在引起麻醉后，將套管放置于股動脈中并且在透視導(dǎo)向下，導(dǎo)線通過導(dǎo)引器并且 移動通過至主動脈。接著將越過導(dǎo)線的引導(dǎo)導(dǎo)管放置于腹腔動脈的入口處。移出導(dǎo)線，并且 使用照影劑來目測腹腔動脈的分支。
[0251] 微線/微導(dǎo)管組合通過所述引導(dǎo)導(dǎo)管并且用于選擇肝總動脈，從而分離肝體積的 25至50%。微導(dǎo)管越過導(dǎo)線進入肝葉中，移出所述導(dǎo)線并且使用照影劑來捕捉所述葉片的 血管造影照片。執(zhí)行數(shù)字式減影血管造影W確認導(dǎo)管位置。
[0巧2] 根據(jù)實施例5制備的2ml RO珠粒（大小75-150um，艦含量141mg I/ml)轉(zhuǎn)移至20- 30mL注射器中并且棄去填充溶液。容納5mL非離子照影劑(Visipaque液320)的較小注射器 經(jīng)由=路旋塞連接于較大注射器并且所述珠粒通過經(jīng)過所述旋塞的通道與所述照影劑混 合。通過添加照影劑將總體積調(diào)節(jié)至20mL。在透視導(dǎo)向下緩慢地施用運一懸浮液，直至實現(xiàn) 幾乎靜態(tài)平衡。遞送至實現(xiàn)靜態(tài)平衡的懸浮液的體積在2與6ml之間。
[0253] 在給藥前、給藥后1和24小時并且在第7天和第14天拍攝腹部CT圖像。在第14天，拍 攝基線CT圖像并且注射75CC照影劑材料。在照影劑材料注射后，拍攝第二張CT圖像。關(guān)于肝 中珠粒的可見性的程度分析所述圖像。
[0254] 所述RO珠粒在所述程序期間在X射線中可見并且在CT上可見。運在無需IV照影而 獲得的第7天和第14天的CT掃描中最佳顯示(參見圖11)。所述珠粒容易在肝動脈的多個分 支中可見。所述珠粒比IV照影衰減更多并且可與其區(qū)別。
【主權(quán)項】
1. 一種包含用不透射線物質(zhì)縮醒化的I，2-二醇或I，3-二醇基團的水凝膠。2. 如權(quán)利要求1所述的水凝膠，其中所述水凝膠為交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)。3. 如權(quán)利要求1或2所述的水凝膠，其中所述水凝膠包含聚乙締醇(PVA)或PVA的共聚 物。4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的水凝膠，其中所述不透射線物質(zhì)在所述水凝膠中W 環(huán)狀縮醒的形式進行縮醒化。5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的水凝膠，其中所述不透射線物質(zhì)包含艦或漠。6. 如權(quán)利要求5所述的水凝膠，其中所述不透射線物質(zhì)包含艦化或漠化苯基。7. 如權(quán)利要求5或6中任一項所述的水凝膠，其中所述水凝膠包含W干重計大于20 %的 艦。8. 如任何前述權(quán)利要求所述的水凝膠，其中所述水凝膠呈微?；蛭⑶虻男问?。9. 如權(quán)利要求8所述的水凝膠，其中所述水凝膠呈具有10至2000皿的平均直徑大小范 圍的微球的形式。10. 如任何前述權(quán)利要求所述的水凝膠，其呈具有500冊或更大的平均射線不透性的微 球或微粒的形式。11. 如任何前述權(quán)利要求所述的水凝膠，其中所述水凝膠在生理pH下具有凈電荷。12. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的水凝膠，其中用不透射線物質(zhì)縮醒化的1,2-二醇 或1,3-二醇基團的結(jié)構(gòu)具有通式I或II其中X為由一個或多個面素且優(yōu)選地一個或多個艦部分取代的基團，n至少為1并且J為 式-C出-的基團或為鍵。13. 如權(quán)利要求12所述的水凝膠，其中X為下式的基團 ZQ III 其中Z為連接基團或不存在，使得Q直接鍵結(jié)于所述環(huán)狀縮醒； 其中Z存在，Z為Cl-6亞烷基、C2-6亞締基、C2-6亞烘基、Cl-6亞烷氧基或Cl-6烷氧基亞烷基且 任選地由一個或多個面素取代； Q為Cl-6烷基、C2-6締基或C2-6烘基;或為Cs至Cl2芳基或雜芳基或為C5-12環(huán)烷基； Q由一個或多個面素取代;并且 J為基團-C出-或為鍵。14. 一種包含如任何前述權(quán)利要求所述的水凝膠和治療劑的組合物，其中所述治療劑 吸附至所述水凝膠基質(zhì)中。15. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述治療劑通過靜電保持于所述水凝膠中并且 在電解介質(zhì)中從所述水凝膠洗脫。16. -種制備不透射線聚合物的方法，所述方法包括使包含1,2-二醇或1,3-二醇基團 的聚合物與能夠與所述1,2-二醇或1，3二醇在酸性條件下形成環(huán)狀縮醒的不透射線物質(zhì)反 應(yīng)。17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述聚合物是交聯(lián)的。18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述聚合物包含聚乙締醇(PVA)或PVA的共聚 物。19. 如權(quán)利要求16至18中任一項所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為有機分子或有 機金屬復(fù)合物，其射線不透性〉1HU，并且其包含選自由醒、縮醒、半縮醒、硫縮醒和二硫縮醒 組成的群組的反應(yīng)性部分。20. 如權(quán)利要求16至19中任一項所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)包含艦。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為艦化醒。22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為艦化芐基醒、艦化苯基醒或艦 化苯氧基醒。23. -種制備不透射線水凝膠微球的方法，所述方法包括W下步驟： (a) 使包含具有1,2-二醇或1,3-二醇基團的聚合物的預(yù)形成的水凝膠微球在能夠使所 述微球溶脹的溶劑中溶脹;和 (b) 使所述溶脹的珠粒與能夠與所述1，2或1，3二醇在酸性條件下形成環(huán)狀縮醒的不透 射線物質(zhì)的溶液混合;W及 (C)提取所述微球。24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其進一步包括干燥所述提取的微球的步驟。25. 如權(quán)利要求23或24中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在極性有機溶劑中和在高 溫下進行。26. 如權(quán)利要求23至25中任一項所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)包含選自由醒、縮 醒、半縮醒、硫縮醒和二硫縮醒組成的群組的官能團。27. 如權(quán)利要求23至26中任一項所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)包含艦。28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為艦化醒。29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為艦化芐基醒、艦化苯基醒或艦 化苯氧基醒。30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述不透射線物質(zhì)為2,3,5-S艦苯甲醒、2,3,4,6-四艦苯甲醒或2-( 2，4，6-=艦苯氧基）乙醒。31. -種處理方法，其中如權(quán)利要求1至13中任一項所述的水凝膠或如權(quán)利要求14或15 中任一項所述的組合物施用于患者的血管中W栓塞所述血管。32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述血管與實體腫瘤有關(guān)。33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述腫瘤為肝細胞癌。34. 如權(quán)利要求1至13中任一項所述的水凝膠，其用于血管的栓塞。35. 如權(quán)利要求14或15中任一項所述的組合物，其用于血管的栓塞。
【專利摘要】本發(fā)明涉及不透射線水凝膠、尤其不透射線水凝膠微球，其包含具有用不透射線物質(zhì)縮醛化的1,2-二醇或1,3-二醇基團的聚合物。
【IPC分類】A61K49/04
【公開號】CN105517581
【申請?zhí)枴緾N201480049144
【發(fā)明人】S·霍恩, A·L·路易斯, S·L·威利斯, M·R·德雷爾, K·哈瑞法, Y·唐
【申請人】生物兼容英國有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年9月5日
【公告號】CA2922964A1, EP3041515A1, WO2015033093A1, WO2015033093A9