Cl-6亞烷基、C2-6亞締基、C2-6亞烘基、Cl-6亞烷氧基或Cl-6烷氧基亞烷基且任選地 由一個(gè)或多個(gè)面素取代;或不存在；
[0038] Q為打-6烷基、C2-6締基或C2-6烘基;或?yàn)镃s至Cl2芳基或雜芳基或?yàn)镃5-12環(huán)烷基;且
[0039] Q由一個(gè)或多個(gè)面素取代。
[0040] 優(yōu)選地，Z為Cl-6亞烷基、Cl-6亞烷氧基或Cl-6烷氧基亞烷基;更優(yōu)選地，Z為Cl-6亞燒 基、Ci-4亞烷氧基或基團(tuán)-(C出)p-〇-(C此)q-，其中q為0、1或2且P為1或2或不存在;更優(yōu)選地， Z為亞甲基或亞乙基或選自-C出O-、-C出OC出-和-(C出)2〇-的基團(tuán)，或不存在，使得Q直接連接 于環(huán)狀縮醒；
[0041 ] 具體說(shuō)來(lái)，Z為-C出OC出-或-C出0-或不存在
[0042] Z優(yōu)選地未由面素取代
[0043] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為由一個(gè)或多個(gè)面素取代的Ci-6烷基或Cs至C7芳基、Cs至 C7雜芳基或Cs至C7環(huán)烷基;更優(yōu)選地，Q為由一個(gè)或多個(gè)面素取代的苯基或環(huán)己基。
[0044] 在另一實(shí)施方案中，Q為由一個(gè)或多個(gè)面素取代的Cs至C7芳基。
[0045] Q優(yōu)選地由1個(gè)至4個(gè)面素，如2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)面素取代。
[00心]面素優(yōu)選地為漠或艦，最優(yōu)選為艦，因此Q尤其優(yōu)選地由2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)艦取代。
[0047] 優(yōu)選地，如果Q為由一個(gè)或多個(gè)面素取代的Cl-6烷基、C2-6締基或C2-6烘基，那么Z不 存在。
[0048] 在Q為雜芳基的情況下，其優(yōu)選地為化晚基或喀晚基
[0049] 在Q為環(huán)烷基的情況下，其優(yōu)選地為環(huán)戊燒或環(huán)己燒
[0050] 在Q為芳基的情況下，其優(yōu)選地為苯基
[0051 ] Q可為例如由2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)漠或艦取代的苯基，如2，3，5或2，4，6S艦苯基或2，3， 4,6四艦苯基。
[0化2] J優(yōu)選地為-C出-。
[0053]在優(yōu)選組合中，Q為苯基或環(huán)己基且最優(yōu)選為苯基，并且由一個(gè)或多個(gè)艦;優(yōu)選地1 個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)艦取代并且Z不存在或?yàn)镃i-6亞烷基或基團(tuán)-(C出)q-〇-(C此)P-，其中P為0、 1或2并且q為1或2;
[0054] 并且J為鍵或-C出優(yōu)選地為-C出-。
[0055] 尤其，Q為由3個(gè)或4個(gè)艦取代的苯基并且Z不存在或?yàn)榛鶊F(tuán)-C此-0-(C此)P-，其中P 為0或1;并且J為-C出-。
[0056] 因此，優(yōu)選地，不透射線艦W艦化苯基的形式并入聚合物中。如上文，艦化苯基通 過(guò)環(huán)狀縮醒鍵聯(lián)并入聚合物中。
[0057] 如上文所述的那些和尤其面代（例如艦化)苯基的基團(tuán)為適用的，因?yàn)槠淇山?jīng)單、 二、=或甚至四取代W便控制并入不透射線聚合物中的面素（如艦）的量，并且因此控制射 線不透性的水平。
[0058] 面代的潛在水平也受聚合物起始材料中1，3或1，2二醇基團(tuán)的水平影響。所述水平 可基于所述聚合物的結(jié)構(gòu)和-OH基團(tuán)的任何取代的存在或不存在，例如通過(guò)交聯(lián)劑或其它 側(cè)基估算。具有至少O.lmmol/g干燥聚合物的-OH基團(tuán)水平的聚合物為優(yōu)選的。具有至少 Immol/g的水平的聚合物為更優(yōu)選的。卓越的射線不透性水平已經(jīng)由具有大于5mmol/g-OH 基團(tuán)（2.5mmol/g二醇）的聚合物實(shí)現(xiàn)。
[0059] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，聚合物中的艦或其它不透射線面素的量也可通過(guò)控 制聚合物中的縮醒化程度來(lái)控制。在本發(fā)明中，所述聚合物包含多達(dá)50%的縮醒化二醇基 團(tuán)。優(yōu)選地，所述聚合物中的至少10 %的二醇基團(tuán)縮醒化并且更優(yōu)選地至少20 %的二醇基 團(tuán)縮醒化。無(wú)論所述聚合物中的面素(例如艦)的量是通過(guò)增加例如苯環(huán)上的取代還是通過(guò) 控制所述聚合物的縮醒化程度來(lái)控制，所得聚合物均含有W干重計(jì)至少10%面素（面素重 量/總重量）。優(yōu)選地，所述聚合物含有W干重計(jì)至少20%面素并且優(yōu)選地W干重計(jì)大于 30 %、40 %、50 %或60 %面素。良好水平的照影由具有W干重計(jì)在30與50%之間的面素的聚 合物獲得。
[0060] 面素含量也可表述為面素的量（Wmg為單位Vml珠粒。運(yùn)是指面素的量/ml在作為 填充體積(例如，如在量筒中所定量）的生理鹽水中充分水合的珠粒。本發(fā)明提供具有例如 大于15mg/m 1濕珠粒的面素(尤其為艦)水平的珠粒。大于2 5或5 Omg、優(yōu)選地大于1 OOmg/ml珠 粒的面素(尤其為艦)含量已經(jīng)提供良好結(jié)果。
[0061] 本發(fā)明尤其適合于水凝膠和尤其呈微粒或微球形式的水凝膠。微球尤其適用于栓 塞，因?yàn)槲⑶虻拇笮】煽刂疲ɡ缤ㄟ^(guò)篩分)并且栓子的不必要聚集由于球形形狀而避免。 微球可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種技術(shù)，如單一和雙重乳液、懸浮聚合、溶劑蒸 發(fā)、噴霧干燥和溶劑提取來(lái)制備。
[0062] 包含聚乙締醇或乙締醇共聚物的微球描述于例如Thanoo等人Journal of Applied Biomaterials，第2卷，67-72(1991);W00168720、W003084582;W006119968和 W004071495(其W引用的方式并入本文）中。
[0063] 微球可W介于約10微米(皿)至2000皿范圍內(nèi)的大小制備。較小的大小可通過(guò)微脈 管系統(tǒng)且堆積于別處。在大多數(shù)應(yīng)用中，其將需要具有小的大小范圍的微球W便減少團(tuán)集 且提供可預(yù)測(cè)的栓塞?？煽刂朴糜谥苽湮⑶虻姆椒╓實(shí)現(xiàn)特定所需的大小范圍的微球。如 篩分的其它方法可用于甚至更嚴(yán)密地控制微球的大小范圍。
[0064] 在一個(gè)特定實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠或非水凝膠微球具有10至2000WI1、 更優(yōu)選地20至1500WI1且甚至更優(yōu)選地40至900WI1的平均直徑大小范圍。微球的制劑典型地 提供在適合所計(jì)劃的處理的大小范圍內(nèi)的粒子，例如100-300、300-500、500-700或700-900 微米。較小粒子傾向于更深地進(jìn)入血管床中且因此對(duì)于某些程序，在范圍40-75、40-90和 70-150微米內(nèi)的粒子為尤其適用的。
[0065] 在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述聚合物為在生理抑下（即，尤其在7.4下)具有凈負(fù)電 荷的水凝膠微球。
[0066] 射線不透性可根據(jù)亨氏等級(jí)定量，在亨氏等級(jí)下蒸饋水具有0亨氏單位化U)的值， 并且空氣具有-1000皿的值。便利地，栓子微球?qū)⒕哂写笥?00皿且甚至更優(yōu)選地大于500皿 的射線不透性。使用本文所述的方法，已經(jīng)有可能制備具有大于1000 OfflJ的射線不透性的不 透射線微球。優(yōu)選的微球具有大于2000、3000、4000或5000冊(cè)的射線不透性。運(yùn)些水平的射 線不透性允許所述微球與例如血液(30-45冊(cè)）、肝(40-60冊(cè)）、腦(20-45冊(cè))和軟組織（100-300皿)區(qū)分。
[0067] 射線不透性也可根據(jù)American Society for Testing and Materials(ASTM)F-640在背景減除后W在0與255之間的灰度單位表述。
[0068] 本發(fā)明的另一方面因此提供本發(fā)明的第一方面的不透射線微球，其具有至少 500皿的射線不透性。
[0069] 運(yùn)個(gè)實(shí)施方案的水凝膠微球可與適合的賦形劑或稀釋劑，如注射用水一起用于組 合物中，并且直接用于使血管栓塞。因此，本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含 如本文所述的水凝膠微球和藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑。
[0070] 因而，包含由包含用如本文所述的不透射線物質(zhì)縮醒化的1,2-二醇或1,3-二醇基 團(tuán)的聚合物形成的不透射線水凝膠微球的藥物組合物形成本發(fā)明的另一方面。
[0071] 在運(yùn)方面，優(yōu)選所述聚合物包含通過(guò)如上文所述的環(huán)狀縮醒鍵聯(lián)共價(jià)結(jié)合于所述 聚合物的艦化芳族或非芳族基團(tuán)，如芳族或飽和碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。
[0072] 包含所述不透射線微球的藥物組合物也可包含額外不透射線材料，如造影劑(離 子的或非離子的，包括油性照影劑，如乙艦磐粟巧油(Lipiodo憾)〇適合的非離子照影劑包 括艦異獻(xiàn)醇、艦克沙醇、艦海醇、艦普胺、艦比醇、艦美普爾、艦噴托、艦必樂(lè)、艦昔蘭、艦曲 侖、艦獻(xiàn)胺醇和艦佛醇。
[0073] 也可使用離子照影劑，但其不優(yōu)選與負(fù)載藥物的離子交換微球組合，因?yàn)楦唠x子 濃度有利于離子藥物從基質(zhì)離解。離子照影劑包括泛影葡胺、甲基=元影酸和艦克酸。
[0074] 或者，本發(fā)明的不透射線水凝膠微球可W干燥形式提供。在提供干燥的微球或其 它不透射線聚合物產(chǎn)品的情況下，在干燥之前將藥學(xué)上可接受的水溶性多元醇并入所述聚 合物中是有利的。運(yùn)對(duì)于水凝膠尤其有利，因?yàn)槠湓谒淮嬖诘那闆r下保護(hù)水凝膠基質(zhì)。適 用的多元醇為自由水溶性糖(單糖或二糖），包括葡萄糖、薦糖、海藻糖、甘露醇和山梨醇。
[0075] 所述微球可通過(guò)所屬領(lǐng)域中認(rèn)可的任何方法干燥，然而在真空下干燥，如通過(guò)冷 凍干燥(凍干)是有利的，因?yàn)槠湓试S微球干燥并且在減壓下存儲(chǔ)。運(yùn)種方法引起改進(jìn)的再 水合，如W007147902(其W引用的方式并入本文）中所討論。典型地，存儲(chǔ)干燥微球時(shí)所處的 壓力小于1毫己（線徑）。
[0076] 或者或另外，有效量的一種或多種生物活性劑可包括于栓子組合物中?？尚枰f 送來(lái)自所形成的不透射線水凝膠或來(lái)自微球的活性劑?？尚枰f送的生物活性劑包括預(yù)防 劑、治療劑和診斷劑，其包括有機(jī)和無(wú)機(jī)分子和細(xì)胞(本文中統(tǒng)稱為"活性劑"、"治療劑"或 "藥物"）。多種活性劑可并入所述不透射線水凝膠和微球中。從所述水凝膠釋放所并入的活 性劑是通過(guò)使所述試劑與如體液的水性介質(zhì)接觸從水凝膠擴(kuò)散、使所述水凝膠降解和/或 使偶合所述試劑至所述聚合物的化學(xué)鍵降解來(lái)實(shí)現(xiàn)。在運(yùn)方面，"有效量"是指獲得所需效 應(yīng)所需的活性劑的量。
[0077] 因此，另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含如上文所述的不透射線水凝 膠微球和治療劑，其中所述治療劑吸附至水凝膠基質(zhì)中。本發(fā)明的另一方面提供一種包含 一種或多種如本文所述的不透射線水凝膠微球的組合物，所述微球另外包含一種或多種治 療劑，如藥物活性劑。
[0078] 可并入的活性劑或藥物活性劑的實(shí)例包括但不限于抗血管生成劑、細(xì)胞毒性劑和 化學(xué)治療劑，從而使所述微球尤其適用于化學(xué)栓塞程序。
[0079] 在一個(gè)尤其有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明的不透射線水凝膠微球具有凈電荷，使得 帶電藥物可例如通過(guò)離子交換機(jī)制負(fù)載至所述微球中。結(jié)果，治療劑通過(guò)靜電保持于水凝 膠中并且在如生理鹽水的電解介質(zhì)中或體內(nèi)，例如在血液或組織中從水凝膠洗脫，W提供 藥物在數(shù)小時(shí)、數(shù)天或甚至數(shù)周內(nèi)的持續(xù)釋放。在運(yùn)個(gè)實(shí)施方案中，尤其適用的是本發(fā)明的 不透射線水凝膠微球在包括生理?xiàng)l件(7.4)的pH范圍內(nèi)具有凈負(fù)電荷，使得帶正電藥物可 控制地并且可再現(xiàn)地負(fù)載至所述微球中，并且通過(guò)靜電保留于其中，用于隨后在體內(nèi)從水 凝膠延長(zhǎng)洗脫。所述電荷可來(lái)源于連接于聚合物基質(zhì)的離子交換基團(tuán)，如簇基或橫酸醋基。 應(yīng)了解，在生理pH下無(wú)電荷的藥物可仍負(fù)載至本發(fā)明的微球中并且運(yùn)在需要快速洗脫或 "突釋效應(yīng)"時(shí)，例如在栓塞后即刻可為尤其有利的或簡(jiǎn)單地用于在不需要或不必要栓塞或 其在生理?xiàng)l件下的低溶解性而非離子相互作用決定其釋放概況的情況下快速藥物遞送至 組織。
[0080]可W運(yùn)種方式負(fù)載的藥物的尤其優(yōu)選的實(shí)例包括但不限于喜樹(shù)堿(如依立替康和 拓?fù)涮婵?和蔥環(huán)霉素(如阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星和表柔比星）、抗血管生成劑(如血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑，如阿西替尼、棚替佐米、伯舒替尼、卡奈替尼、多韋替尼、 達(dá)沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來(lái)他替尼、麻舒替尼、莫立替尼 (mubitinib)、帕挫帕尼、帕挫帕尼司馬沙尼、索拉非尼、坦度替尼、凡德他尼、瓦他拉尼和維 莫德吉）、微管組裝抑制劑（如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春新堿）、芳香酶抑制劑（如阿那曲 挫）、銷藥物(如順?shù)N、奧克賽銷、卡波銷和米銷）、核巧類似物(如5-FU、阿糖胞巧、氣達(dá)拉濱 和吉西他濱)和。其它優(yōu)選藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、絲裂霉素、米托蔥釀、博來(lái)霉素、平 陽(yáng)霉素、阿比特龍、阿米福汀、布舍瑞林、地加瑞克、亞葉酸、戈舍瑞林、蘭瑞膚、來(lái)拉度胺、來(lái)