氨溴索沙丁胺醇控釋顆粒的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤?、支氣管、肺部及胸腔，病?輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國(guó)內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺屯、?。?、支氣管 哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，W及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無(wú)減。
[0003] 根據(jù)2006年全國(guó)部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng)疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農(nóng)村占第S位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人W及人口年齡老化等因素， 使近年來(lái)呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲W上人群中超過(guò)8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢(shì)。肺血栓栓 塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問(wèn)題，肺動(dòng)脈高壓近年來(lái)也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性間 質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)榉尾扛?染，特別是卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。從2002年底W來(lái)，在我國(guó)及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典型肺 炎(嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率高，又缺乏 針對(duì)性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在多個(gè)國(guó)家出 現(xiàn)的人禽流感病死率超過(guò)60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的祀器官也是肺。運(yùn)正說(shuō)明呼 吸系統(tǒng)疾病對(duì)我國(guó)人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨漠索(Ambroxol Hy化ochloride)又稱鹽酸漠環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3,5-二漠芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是桂疲藥漠己新的活性代謝物(N-去甲基， 環(huán)己基對(duì)位引入反式徑基），毒性低于漠己新，而活性高于漠己新。鹽酸氨漠索是由德國(guó)勃 林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國(guó)上市，隨后在法國(guó)、 意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家相繼上市，是新一代黏疲溶解劑，可W改善排疲，并具有促 進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨漠索在臨床上可W調(diào)節(jié)黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋疲液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它也可W促進(jìn)肺表面 活性物質(zhì)合成，W維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo);促進(jìn)抗生素向組織滲透，W提高濃度， 增強(qiáng)殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，W減輕炎癥反應(yīng);與支氣管解疫物質(zhì)協(xié)同，W提 高解疫藥物的療效。因此，該藥在臨床上可W廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的桂疲治療，新生兒呼吸窘迫癥W及肺部手術(shù)的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)，為最常用的桂疲藥之 一。近幾年在我國(guó)主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前?，F(xiàn)有劑型有口服液、片劑、 膠囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙下胺醇（Sa化Utamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙下胺醇，化學(xué) 名為1-(4-?基-3-徑甲基苯基)-2-(叔下胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平滑肌 的0-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌疫李。對(duì)支氣管擴(kuò)張 作用較強(qiáng)，而對(duì)屯、臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管疫李，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解疫、平喘、桂疲，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可 導(dǎo)致e-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)e受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無(wú)效的耐藥現(xiàn)象。 現(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在含有鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見(jiàn)控釋顆粒劑的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的即是提供一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑。
[0008] 本發(fā)明解決該技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是：
[0009] -種氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑，通過(guò)W下方法制備而成：
[0010] (1)將鹽酸氨漠索10-20g、硫酸沙下胺醇10-20g和碳酸氨鋼粉5-lOg粉碎過(guò)120目 篩，混合均勻，得藥物混合物；
[0011] (2)將Eiulragit RS30D 20-30g、滑石粉 10-15g和構(gòu)祿酸S下醋5-lOg溶于100g純 化水中，得包衣液；
[0012] (3)用40目左右的薦糖粒子作為忍核，至于離屯、流化顆粒機(jī)中，W適量的含薦糖的 水-乙醇(2:1)溶液作為粘合劑，在翻滾下加入藥物混合物，使薦糖粒子包裹上含鹽酸氨漠 索和硫酸沙下胺醇的包衣，形成藥忍顆粒；
[0013] (4)將藥忍顆粒至于流化床包衣機(jī)中，噴入包衣液，同時(shí)吹入60°C熱氣流干燥，即 得。
[0014] 其中，所述藥物混合物優(yōu)選由鹽酸氨漠索15g、硫酸沙下胺醇15g和碳酸氨鋼Sg粉 碎過(guò)120目篩，混合均勻而成。
[0015] 所述包衣液優(yōu)選由EiKlragit RS30D 25g、滑石粉1?和構(gòu)祿酸S下醋8溶于100g純 化水中而成。
[0016] 本發(fā)明的有益效果是所述氨漠索沙下胺醇控釋顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例或份數(shù)按 重量計(jì)。
[0018] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中 所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0019]實(shí)施例1
[0020] 將鹽酸氨漠索lOg、硫酸沙下胺醇IOg和碳酸氨鋼5g粉碎過(guò)120目篩，混合均勻，得 藥物混合物;將EiKlragit RS30D 20g、滑石粉IOg和構(gòu)祿酸S下醋5g溶于100g純化水中，得 包衣液；用40目左右的薦糖粒子作為忍核，至于離屯、流化顆粒機(jī)中，W適量的含薦糖的水-乙醇(2:1)溶液作為粘合劑，在翻滾下加入藥物混合物，使薦糖粒子包裹上含鹽酸氨漠索和 硫酸沙下胺醇的包衣，形成藥忍顆粒;將藥忍顆粒至于流化床包衣機(jī)中，噴入包衣液，同時(shí) 吹入60°C熱氣流干燥，即得。
[0021] 實(shí)施例2<