專利名稱：一種使鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體的說，是一種稀化粘痰祛痰藥-鹽酸氨溴索的顆粒劑。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索化學(xué)名為反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。其制備方法參見GB1991，2239242。具有如下結(jié)構(gòu) 鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌具有顯著的促進(jìn)作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強(qiáng)大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細(xì)胞，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強(qiáng)粘液轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)排痰。
鹽酸氨溴索是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥之一，適用于急慢性支氣管炎、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘和慢性肺部炎癥痰液粘稠不易咳出或干咳無痰的患者，亦可用于新生兒呼吸窘迫綜合癥，臨床療效十分肯定，且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復(fù)使用無藥物蓄積。
目前，已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊等等。
由于在鹽酸氨溴索分子中存在伯氨，所以在與大量的單糖或二糖特別是乳糖混合時，發(fā)生化學(xué)掇應(yīng)形成棕色結(jié)塊。眾所周知乳糖在許多藥物劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑中都是常用的作填充劑的化合物，具有良好的流動性和可壓性。所以，如果在藥物組合物處方中不使用單糖和二糖尤其是乳糖，會給大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)帶來諸多不便，且影響藥品的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足提供一種使鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物。使其在與單糖或二糖特別是乳糖混合時，也能有很好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的一種使鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物，是由活性成分鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑及藥用上可接受的可溶性輔料組成。其中活性成分鹽酸氨溴索穩(wěn)定劑其他輔料的重量比為1∶0.01-1∶15-50。最佳的重量比為1∶0.05-0.2∶15-30。穩(wěn)定劑是亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫脲素、半胱氨酸的一種或幾種的組合物。最優(yōu)的穩(wěn)定劑是焦亞硫酸鈉、硫脲素、半胱氨酸的一種或幾種的組合物。藥用上可接受的可溶性輔料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一種或幾種的組合物?？蓪⒋私M合物制成顆粒劑用本發(fā)明方法制備的鹽酸氨溴索顆粒劑藥用組合物，以處方1為例，與未加入穩(wěn)定劑的鹽酸氨溴索顆粒劑的藥用組合物有關(guān)物質(zhì)比較。
色譜條件0.01mol/L磷酸氫二銨(調(diào)節(jié)PH＝7.0)∶乙腈＝40∶60ODS C18色譜柱流速1min/L柱溫30℃測定結(jié)果如下

試驗結(jié)果表明，加入穩(wěn)定劑的組合物中鹽酸氨溴索顆粒劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于未加穩(wěn)定劑的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物制成的劑型與現(xiàn)有的劑型相比具有以下優(yōu)點(1)簡單有效地解決了鹽酸氨溴索與單糖或多糖尤其是乳糖混合發(fā)生化學(xué)掇應(yīng)形成棕色結(jié)塊的不穩(wěn)定現(xiàn)象。使樣品的外觀及貯存時間得到了明顯的改善。
(2)采用本發(fā)明操作簡便，節(jié)約了成本，更加適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
具體實例如下實例1鹽酸氨溴索0.3g葡萄糖3.5g甘露醇5.5g阿斯巴甜 0.2g焦亞硫酸鈉0.005g香精 0.05g實例2鹽酸氨溴索0.3g乳糖 4.5g蔗糖 5.0g阿斯巴甜 0.1g硫脲 0.01g香精 0.1g實例3鹽酸氨溴索0.3g葡萄糖1.7g甘露醇4.6g阿斯巴甜 0.1g亞硫酸氫鈉(鉀)0.03g香精 0.05g
實例4鹽酸氨溴索0.3g乳糖 2.7g甘露醇1.6g甜菊甙0.1g半胱胺酸 0.01g香精 0.05g實例5鹽酸氨溴索0.3g葡萄糖9.0g甜菊甙0.2g亞硫酸鈉(鉀) 0.05g焦亞硫酸鈉0.05g香精 0.1g實例6鹽酸氨溴索0.3g甘露醇9.4g阿司巴甜 0.2g焦亞硫酸鈉0.003g香精 0.1g
1-6實施例的制備工藝將主藥與輔料分別過100目篩。先將輔料充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，20目篩整粒，篩出細(xì)粉，包裝。
盡管本發(fā)明結(jié)合它的專門的實施例已做了詳細(xì)的描述，但是很明顯對本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進(jìn)，都不會偏離本發(fā)明的精神實質(zhì)和保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種使鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物，其特征在于是由活性成分鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑及藥用上可接受的可溶性輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于活性成分鹽酸氨溴索穩(wěn)定劑其他輔料的重量比為1∶0.01-1∶15-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于活性成分鹽酸氨溴索穩(wěn)定劑其他輔料的重量比為1∶0.05-0.2∶15-30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥用組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、硫脲素、半胱氨酸的一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是焦亞硫酸鈉、硫脲素、半胱氨酸的一種或幾種的組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于藥用上可接受的可溶性輔料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一種或幾種的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于可將此組合物制成顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種使鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物，由活性成分鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑及藥用上可接受的可溶性輔料組成。其中活性成分鹽酸氨溴索穩(wěn)定劑藥用上可接受的可溶性輔料重量比為1∶0.01－1∶15－50，最佳的重量比1∶0.05－0.2∶15－30。本發(fā)明制備的藥物組合物，解決了鹽酸氨溴索與單糖或多糖尤其是乳糖混合，發(fā)生化學(xué)掇應(yīng)形成棕色結(jié)塊的不穩(wěn)定現(xiàn)象。并且操作簡便，節(jié)約了成本，更加適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/16GK1836654SQ20051001324
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者任曉文, 馬晉, 李洪起, 連瀟嫣, 徐為人 申請人:天津藥物研究院