專利名稱：一種冠心寧凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法。更具體的說，是一種含有丹參提取物和川芎提取物的凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
含有丹參、川芎的注射液(簡稱冠心寧注射液)屬部頒標(biāo)準(zhǔn)方(《部頒標(biāo)準(zhǔn)》17冊174頁)，由丹參、川芎兩味中藥材組成，處方組成合理，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的作用，作為治療冠心病、心絞痛等的藥物，臨床上具有廣泛的應(yīng)用，深受廣大醫(yī)務(wù)人員及患者歡迎。
丹參為活血化瘀的常用中藥，廣泛應(yīng)用于心血管等中藥復(fù)方中，以丹參為主藥的中藥制劑開發(fā)也相當(dāng)活躍。藥理研究表明丹參酚酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循環(huán)作用，抗氧化損傷作用和多途徑發(fā)揮心肌保護(hù)作用。
川芎含有生物堿、酚類化合物、內(nèi)酯類以及中性油類等多種成分。生物堿和酚性成分有較明顯的擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板的凝集、對已凝集的血小板有解聚作用、降低血小板的表面活性等藥理作用。生物堿主要活性成分川芎嗪極易升華(22℃)，且不易溶于水，易溶于熱水，溶于乙醇。酚性成分主含阿魏酸，阿魏酸水溶性較差，溶于熱水、乙醇，化學(xué)穩(wěn)定性不高，在水溶液中穩(wěn)定性差，見光時(shí)分解更快，特別是高溫滅菌對阿魏酸的破壞更大。
為了更好的發(fā)揮冠心寧的臨床療效，醫(yī)藥工作者對該制劑進(jìn)行了大量的研究，目前已有的劑型有冠心寧片、冠心寧注射液和冠心寧膠囊。由于冠心病和心絞痛發(fā)病急而且來勢兇猛，而片劑、膠囊不能達(dá)到迅速起效的作用。注射液雖然是一種速效劑型，但是該產(chǎn)品一直存在一個(gè)不容忽視的穩(wěn)定性差的問題，主要表現(xiàn)在以下質(zhì)量問題(1)丹參所含酚酸類成分在水溶液中容易發(fā)生水解、氧化及聚合等理化改變，導(dǎo)致制品生物活性下降或毒性增加。
(2)川芎所含川芎嗪極易升華，阿魏酸對熱不穩(wěn)定。
(3)提取引入的鞣質(zhì)類雜質(zhì)，在水溶液中可逐漸氧化聚合引起藥液顏色改變，有時(shí)發(fā)生沉淀。
(4)水針劑儲(chǔ)存期短，儲(chǔ)存運(yùn)輸不便，不利于長期貯存。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述冠心寧注射液存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量相對穩(wěn)定的含有丹參、川芎(簡稱冠心寧)的凍干粉針及其制備方法。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是冠心寧凍干粉針，它是由丹參、川芎提取物和一定比例的賦形劑組成。其中丹參、川芎提取物50-100份；賦形劑 0-50份。
所述的丹參、川芎提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，經(jīng)大孔吸附樹脂分離純化制成，具體步驟包括(1).分別取丹參和川芎藥材粉碎成粗粒，用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反復(fù)煎煮、熱回流、滲漉、超聲、微波；提取液經(jīng)減壓(60～70℃)濃縮或不經(jīng)濃縮；提取液除盡乙醇后經(jīng)大孔吸附樹脂柱，水洗脫雜質(zhì)，任意比例乙醇洗脫有效成分；收集洗脫液，除盡乙醇，分別得丹參和川芎提取物；或
(2).取丹參和川芎藥材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反復(fù)煎煮、熱回流、滲漉、超聲、微波；提取液經(jīng)減壓(60～70℃)濃縮或不經(jīng)濃縮；提取液除盡乙醇后經(jīng)大孔吸附樹脂柱，水洗脫除去雜質(zhì)后，以任意比例乙醇洗脫有效成分；收集洗脫液，除盡乙醇，得丹參和川芎混合提取物。
其中，大孔吸附樹脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脫液濃度一般為30％-95％，優(yōu)選30％-70％的乙醇液。
賦形劑可為下列之一或任一兩種或兩種以上的混合物①甘露醇②乳糖③蔗糖④葡萄糖⑤山梨醇⑥氯化鈉冠心寧粉針劑的制備包括下列步驟(1)分別取處方量的丹參、川芎提取液或混合提取液，加入賦形劑，攪拌溶解。
(2)藥液加注射用水至一定體積，并通過超濾膜(6000分子量)除菌，在無菌條件下，分裝。
(3)按照預(yù)設(shè)條件冷凍干燥，壓蓋，包裝。
本發(fā)明在制備凍干粉針過程中，藥液分多段凍干。在凍干過程中，藥液在凍干曲線降溫段溫度低點(diǎn)-30～-70℃下保持2～10h，在升溫階段溫度高點(diǎn)0～50℃下保持1～10h。
本發(fā)明制得的粉針劑與現(xiàn)有注射液制劑相比具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)注射用冠心寧凍干粉針制劑復(fù)溶性好，水分低，穩(wěn)定性好，能有效防止水針制劑的藥材中所含活性成分在水溶液中發(fā)生水解、氧化及聚合等理化改變所導(dǎo)致的療效下降或毒性增加。
(2)冠心寧凍干粉針，直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，克服了口服制劑存在的有效成分的胃內(nèi)分解，肝的首過效應(yīng)等問題，凍干粉針起效快，生物利用度高作用強(qiáng)，尤其適合用于治療心血管系統(tǒng)疾病。
(3)冠心寧粉針劑用超濾法除菌，在無菌操作下采用低溫冷凍干燥法將其制成固體粉末，可避免藥品中熱不穩(wěn)定性成分因高熱發(fā)生分解變質(zhì)。
(4)該粉針劑制備工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，便于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)也便于攜帶和運(yùn)輸。
冠心寧凍干粉針?biāo)幮W(xué)研究表明1.冠心寧凍干粉針對小鼠關(guān)閉氣管心電消失時(shí)間的影響研究表明，冠心寧凍干粉針與冠心寧注射液一樣具有明顯延長關(guān)閉氣管小鼠心電圖消逝時(shí)間。
2.冠心寧凍干粉針對離體兔耳血管作用研究表明，冠心寧凍干粉針有比較強(qiáng)的擴(kuò)張兔耳血管的作用，給藥后的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)與給藥前正常流量相比較均有比較明顯的增加兔耳血管流量的作用。
3.冠心寧凍干粉針對垂體后葉素引起大鼠心肌缺血的保護(hù)作用研究表明，冠心寧凍干粉針具有明顯的對抗由腦垂體后葉素引起的大鼠心肌缺血所在心電圖顯示的心電變化，能明顯的糾正T波的升高和低平，ST段的升高。
4.冠心寧凍干粉針對兔體內(nèi)血栓的影響研究表明，冠心寧凍干粉針具有使兔體內(nèi)血栓減少的作用和抑制體內(nèi)血栓的形成。
結(jié)論本發(fā)明的冠心寧凍干粉針對急性心肌缺血具有較好的保護(hù)作用?？梢越档陀捎谛募∪毖鸬男碾妶DS-T段抬高，縮小由于梗塞造成的心肌缺血范圍，并可抑制體內(nèi)血栓的形成。
下面再結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述本發(fā)明的冠心寧凍干粉針加速穩(wěn)定性考察及結(jié)果取實(shí)施例3制備的注射用冠心寧凍干粉針制劑，于溫度40℃，相對濕度75％條件下放置3個(gè)月，對放置第0、1、2、3個(gè)月的樣品外觀和內(nèi)在質(zhì)量各考察一次，結(jié)果見表1。
表1注射用冠心寧凍干粉針穩(wěn)定性加速試驗(yàn)考察結(jié)果
結(jié)果表明，樣品在溫度40℃，相對濕度75％條件下放置3個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，按照規(guī)定可以初步確定本品的有效期為兩年。
實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍.
實(shí)施例1稱取丹參2000g，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約2000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用30％乙醇6BV洗脫，收集30％乙醇洗脫液，并減壓濃縮至100mL，得丹參提取物。
稱取川芎2000g，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1.5h，提取液濾過，合并提取液，減壓回收乙醇(0.1MP，60℃)，并加入適量蒸餾水加熱溶解，抽濾。濾液通過大孔吸附樹脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮(0.1MP，60℃)至100mL，得川芎總提物。
合并丹參提取物和川芎提取物，用注射用水稀釋至500mL，加入132g甘露醇，溶解后，加注射用水使成1000mL，超濾膜過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。
實(shí)施例2稱取丹參1000g，加8倍量30％乙醇回流提取3次，每次1h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約1000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過D101型大孔吸附樹脂柱純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用40％乙醇6BV洗脫，收集40％乙醇洗脫液，并減壓濃縮至50mL，得丹參提取物。
稱取川芎1000g，加入10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1h，提取液濾過，合并提取液，減壓回收乙醇(0.1MP，60℃)，并加入適量蒸餾水加熱溶解，抽濾。濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮(0.1MP，60℃)至50mL，得川芎總提物。
合并丹參提取物和川芎提取物，加注射用水使成1000mL，超濾膜過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。
實(shí)施例3稱取丹參藥材2000g，川芎藥材2000g，以上二味，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約2000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用30％乙醇6BV洗脫，收集30％乙醇洗脫液，并減壓濃縮至100mL，得丹參和川芎提取物。丹參和川芎提取物用注射用水稀釋至500mL，加入25g葡萄糖，10g山梨醇溶解后，加注射用水使成1000mL，超濾膜過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。
實(shí)施例4稱取丹參藥材2000g，川芎藥材2000g，以上二味，加30％乙醇回流三次，每次1.0h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約2000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過AB-8型大孔吸附樹脂柱純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用30％乙醇6BV洗脫，收集30％乙醇洗脫液，并減壓濃縮至100mL，得丹參和川芎提取物。丹參和川芎提取物用注射用水稀釋至500mL，加入25g甘露醇，溶解后，加注射用水使成1000mL，超濾膜過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。
實(shí)施例5稱取丹參藥材500g，川芎藥材500g，以上二味，加45％乙醇回流三次，每次1.0h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約1000ml(0.1MP，70℃)。濃縮液通過D101型大孔吸附樹脂柱純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用40％乙醇6BV洗脫，收集40％乙醇洗脫液，并減壓濃縮至100mL，得丹參和川芎提取物。丹參和川芎提取物加注射用水使成1000mL，超濾膜過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種冠心寧凍干粉針，它是由丹參、川芎提取物和一定比例的賦形劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的冠心寧凍干粉針，其特征在于由下述重量份數(shù)比的原料組成丹參、川芎提取物50-100份賦形劑 0-50份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的冠心寧凍干粉針，其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉的一種或任一兩種或兩種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述冠心寧凍干粉針，其特征在于所述的丹參和川芎提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，濃縮，經(jīng)大孔吸附樹脂分離純化，濃縮制成。
5.一種冠心寧凍干粉針的制備方法包括下列步驟(1)按處方量分別取丹參和川芎藥材，依照權(quán)利要求4分別獲得丹參和川芎提取物或混合提取物；(2)取丹參和川芎提取物或混合提取物，加入賦形劑，攪拌溶解，藥液加注射用水至一定體積，并通過超濾膜過濾，灌裝；裝(3)按照預(yù)設(shè)條件冷凍干燥，壓蓋，包裝封口，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于在凍干過程中，藥液在凍干曲線降溫段溫度低點(diǎn)-30～-70℃下保持2～10h，在升溫階段溫度高點(diǎn)0～50℃下保持1～10h。
全文摘要
本發(fā)明提供一種冠心寧凍干粉針劑及其制備方法。它是由丹參提取物和川芎提取物加入一定比例的賦形劑組成。其中丹參、川芎提取物占50－100份；賦形劑占0－50份。本發(fā)明的冠心寧粉針具有起效快，作用強(qiáng)，溶解性好，性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)，更適合于心血管系統(tǒng)疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1810269SQ20051001316
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者張鐵軍, 許浚, 胡靜, 龔蘇曉 申請人:天津藥物研究院