Lippialactone在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化合物L(fēng)ippialactone的新用途，尤其涉及Lippialactone在制備治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為臨床常見病和多發(fā)病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，屬于 免疫性炎癥的范疇。目前，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前主要采用非留體抗炎藥(雙氯滅痛、阿司 匹林等)和免疫抑制劑(6-巰基嘌呤等)進(jìn)行治理，但這些藥物均存在明顯的不良反應(yīng)，如前 者損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，后者作用選擇性差，易于誘發(fā)感染等。因此，成分明確、 質(zhì)量可控且安全高效的化合物在研制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物方面，具有潛在的價(jià)值。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物L(fēng)ippialactone是一個(gè)2013年發(fā)表(Margaret T·Ludere，et al. ,Isolation and relative stereochemistry of Iippialactone, a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia，86(2013)188_192.)的新 化合物，該化合物擁有全新的骨架類型（Margaret T .Ludere，et al·，Isolation and relative stereochemistry of lippialactone,a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia，86(2013) 188-192 ·)，對于本發(fā)明涉及的Lippialactone在 制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對 于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具 備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Lippialactone研究中未發(fā)現(xiàn)其具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 活性的報(bào)道的現(xiàn)狀，提供了 Lippialactone在制備抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明Lippialactone對小鼠的口服LD50為3 · 563g/kg，化合物L(fēng)ippialactone 10，20mg/kg 口服給藥，明顯抑制佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)性和繼發(fā)性足跎腫脹及醋酸所致小 鼠扭體反應(yīng)，表明化合物L(fēng)ippi a lac tone抑制急慢性炎癥和疼痛。因此，化合物 Lippialactone可以作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0006] 所述化合物L(fēng)ippialactone結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008] 所述Lippialactone在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，Lippialactone減輕 角叉菜膠所致大鼠足跎腫脹。
[0009] -種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，由Lippialactone為活性成分添加輔料制備而成，制 備方法為取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0010] -種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，由Lippialactone為活性成分添加輔料制備而成，制 備方法為取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0011 ] 本發(fā)明涉及的Lippialactone在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公 開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)得意想不到， 不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)ippialactone的制備方法參見文獻(xiàn)(Margaret T .Ludere， et al., Isolation and relative stereochemistry of lippialactone，a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia?86(2013)188-192.)
[0013]以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0014]實(shí)施例1:本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)ippialactone片劑的制備：
[0015] 取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。
[0016]實(shí)施例2:本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)ippialactone膠囊劑的制備：
[0017] 取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0018] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0019]實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明Lippialactone對大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的影響
[0020]將乳酪分枝桿菌(Difco)研磨后與液體石蠟混合，配成10mg/ml，高壓滅菌后制成 弗氏完全佐劑。雄性SD大鼠右后足跎皮內(nèi)注射上述佐劑50ul，同時(shí)在尾部距尾根約3cm處皮 內(nèi)注射50ul，分別于注射前和注射后不同時(shí)間測量大鼠左、右足跎容積，以注射前后的差值 表示腫脹度。自佐劑注射后第16天，大鼠左后足腫脹明顯，按腫脹度及體重將大鼠分組，實(shí) 驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Lippialactone 5 · 0，10 · 0，20 · Omg/kg，陽性對照組口服給予雙氯滅痛 10mg/kg，對照組給予等體積的蒸餾水，每日1次，連續(xù)7天，在佐劑注射后第16、22天，測量大 鼠右后足跎腫脹度(原發(fā)反應(yīng))及左后足跎腫脹(繼發(fā)反應(yīng)），并于第22天按下列標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)大 鼠左后足跎病變程度。0:無紅腫；1:小趾關(guān)節(jié)稍腫；2:趾關(guān)節(jié)和足跎腫脹;3:踝關(guān)節(jié)以下的 足爪腫脹;4:包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。
[0021 ] 表1本發(fā)明Lippialactone對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足蛇腫脹的影響(X土SD，n = 8)
[0022]
[0023]與對照組比較，#P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0024] 表2本發(fā)明Lippialactone對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足蛇腫脹的影響(X土SD，n = 8)
[0026] 與對照組比較，林Ρ〈0 · 01*P〈0 · 05
[0027]由表1、表2可見，本發(fā)明Lippialactone 10.0,20.0mg/kg 口服給藥，連續(xù)7天，顯著 抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的原發(fā)性和繼發(fā)性腫脹，減輕大鼠足跎的繼發(fā)性病變。
[0028]實(shí)驗(yàn)例2、本發(fā)明Lippialactone對角叉菜膠致大鼠足蛇腫脹的影響 [0029] 雄性SD大鼠，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Lippialactone 5 · 0，10 · 0，20 · Omg/kg，陽性 對照組口服給予雙氯滅痛l〇mg/kg，對照組給予等體積的蒸餾水，1小時(shí)候，各鼠右后足跎皮 下注射滅菌的1%角叉菜膠生理鹽水0.1ml，分別于注射前和注射后1、3小時(shí)測量大鼠右足 跎容積，以注射前后的差值表示腫脹度。
[0030] 表3本發(fā)明Lippialactone對角叉菜膠致大鼠足蛇腫脹的影響（X土SD，n = 8)
[0031]
[0032]與對照組比較，#P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0033]由表3可見，本發(fā)明Lippialactone 10.0,20.0mg/kg 口服給藥，明顯減輕角叉菜膠 所致大鼠足跎腫脹。
[0034] 結(jié)論:Lippialactone能夠顯著抑制關(guān)節(jié)炎癥，可以用來制備抗關(guān)節(jié)炎癥藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1 .Lippialactone在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，所述化合物L(fēng)ippialactone結(jié)構(gòu) 如式(I)所示：2. 如權(quán)利要求1所述Lippialactone在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于 Lippialactone減輕角叉菜膠所致大鼠足蛇腫脹。3. -種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Lippialactone為活性成 分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入糊精195克，混勻，常規(guī) 壓片制成1000片。4. 一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Lippialactone為活性成 分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物L(fēng)ippialactone，加入淀粉195克，混勾，裝膠 囊制成1000粒。
【專利摘要】一種治療免疫性炎癥的Lippialactone，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，用特非那丁及雙氯滅痛作為對照，Lippialactone療效明確。本發(fā)明涉及的Lippialactone在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61P29/00, A61P19/02, A61K31/366
【公開號】CN105434427
【申請?zhí)枴緾N201510957497
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月18日