一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：本發(fā)明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、基于上述化合物基礎(chǔ)上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備預(yù)防和/或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
【專利說(shuō)明】
一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征的慢性全身性自身免疫性 疾病?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管 炎病變累及全身各個(gè)器官，故本病又稱為類風(fēng)濕病。其臨床表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性多 關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)外病變等，隨著病情的進(jìn)展、或失治誤治，繼而發(fā)生全身多系統(tǒng)受累。該病好發(fā) 于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對(duì)稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié) 可出現(xiàn)不同程度的僵硬、楔形變等畸形和功能嚴(yán)重受損，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易導(dǎo) 致機(jī)體殘疾。從病理改變的角度來(lái)看，RA是一種主要累及關(guān)節(jié)滑膜，以后可逐漸波及到關(guān)節(jié) 軟骨、骨組織、關(guān)節(jié)韌帶和肌腱，其次為漿膜、心、肺及眼等結(jié)締組織的廣泛性炎癥性疾病。 RA的全身性表現(xiàn)除關(guān)節(jié)病變外，還有發(fā)熱、疲乏無(wú)力、心包炎、皮下結(jié)節(jié)、胸膜炎、動(dòng)脈炎、周 圍神經(jīng)病變等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，所 述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
[0005]
?
[0006] 優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或矯 正劑。
[0007] 優(yōu)選地，所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
[0008] 優(yōu)選地，所述稀釋劑為乳糖。
[0009] 優(yōu)選地，所述藥物組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
[0010] 本發(fā)明還提供化合物在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途，該化合物具有 下列結(jié)構(gòu)：
[0011]
[0012]本發(fā)明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、 基于上述化合物基礎(chǔ)上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備 預(yù)防和/或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0013] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"指不消除本文所述的化合物的生物學(xué)活性或 性質(zhì)的物質(zhì)，如載體或稀釋劑。這類物質(zhì)被施用于個(gè)體不導(dǎo)致不希望的生物學(xué)作用或者不 以有害方式與包含它的組合物中的任何組分相互作用。
[0014] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包 衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、 防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等和其組合，這 是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的（例如參見(jiàn)Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed .Mack Printing Company，1990，pp · 1289-1329)。除了與活性成分不相容的載體外，在治 療或藥物組合物中考慮使用任何常規(guī)載體。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物包括上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、 基于上述化合物基礎(chǔ)上的藥物前體或以上所述形式的任意混合物。這些化合物可用于制備 預(yù)防和/或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0017] 實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物對(duì)大鼠血清TNF-α的影響
[0018] 目標(biāo)化合物：
123 RA是一種全身性自身免疫性疾病，炎癥細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子在關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng) 過(guò)程中起著重要作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在滑膜浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞中，T淋巴細(xì)胞比B淋巴細(xì) 胞數(shù)量多，在炎癥部位的關(guān)節(jié)積液和滑膜組織中，可檢測(cè)到多種細(xì)胞因子，而且隨著新的細(xì) 胞因子不斷發(fā)現(xiàn)，RA關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞因子檢出的數(shù)口也在不斷的增加，如TNF-a、IL-6、IL-8等， 其中TNF-a介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)最為突出?？梢?jiàn)，在RA病變過(guò)程中，炎性細(xì)胞因子異?；钴S已得 到公認(rèn)，特別是大鼠血清TNF-a含量顯著升高與本病密切相關(guān)。 2 八月齡SPF級(jí)健康雌性SD大鼠40只，體重(350± 10)g。Π 型膠原、完全弗氏佐劑(美 國(guó)Sigma公司生產(chǎn)）；大鼠 TNF-a酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(美國(guó)R&D公司生產(chǎn)）。 3 分為空白組10只、模型組10只、本發(fā)明化合物組10只和甲氨蝶呤組10只。取Π 型膠 原蛋白溶解于〇. 1 mol/L醋酸中，配成濃度為2mg/mL的溶液，4°C過(guò)夜。次日與完全弗氏佐劑 以1:1體積混合制成乳狀液。用注射器反復(fù)抽吸，直至混和物完全、充分乳化，以乳化物滴入 水中不松散，成滴狀浮于水而為乳化完全。取乳化后的膠原誘導(dǎo)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型(CIA) 造模劑，除空白組外，用75%酒精對(duì)大鼠尾根部、背部、右后足足趾部進(jìn)行消毒后，按0.4mL/ 只于上3點(diǎn)皮內(nèi)注射，見(jiàn)到圓形皮丘腫起，為注射成功。造模后第7天用同樣方法3點(diǎn)加強(qiáng)注 射1次。加強(qiáng)注射后，大鼠足爪嚴(yán)重腫脹、踩關(guān)節(jié)直徑增長(zhǎng)幅度多12mm、后爪體積增長(zhǎng)幅度多 0.80mL為造模成功。
[0022] 造模后第14天起開(kāi)始給藥。模型組:給予生理鹽水灌胃lmL/1000g體重;本發(fā)明化 合物組:0.05g的化合物加1000mL生理鹽水配制成混懸液，給予灌胃lmL/1000g體重；陽(yáng)性藥 甲氨蝶呤組:〇. 〇5g的甲氨蝶呤加1000mL生理鹽水配制成混懸液，給予灌胃lmL/1000g體重。 以上均每日1次，連續(xù)給藥21d。
[0023] 將大鼠經(jīng)腹腔麻醉后，股動(dòng)脈取血4mL左右，以3000r/min離心20min，吸取血清備 用，大鼠血清TNF-α按照檢測(cè)試劑盒的要求的方法進(jìn)行測(cè)定。
[0024]采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，所有分析數(shù)據(jù)結(jié)果均采 用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（5 士幻表示，P〈0.05為存在差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0025] 對(duì)各組大鼠血清TNF-α影響變化比較(ng/L，i ± s)見(jiàn)下表
[0026]
[0027] 與空白組比較，*P〈0.05;與模型組比較，#P〈0.05;與陽(yáng)性藥組比較，Δ P〈〇. 05。 [0028]本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可以有效緩解RA關(guān)節(jié)的腫脹程度，明顯降低TNF-a 的含量，從而阻斷炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)功能，延緩RA的進(jìn)程，減輕RA的破壞作用。說(shuō)明本發(fā)明 化合物對(duì)RA有明顯治療作用，為臨床應(yīng)用提供了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究佐證。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量 的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上 可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或矯正劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑 為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑 為乳糖。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組 合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。6. 化合物在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途，其特征在于，該化合物具有下 列結(jié)構(gòu)：
【文檔編號(hào)】A61P19/02GK106038557SQ201610560570
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年7月18日
【發(fā)明人】李振芳
【申請(qǐng)人】李振芳