合物，并且將該混合物 導(dǎo)入注射器或注射器樣容器；
[0368] ?將活性成分導(dǎo)入第二個(gè)注射器或注射器樣容器；
[0369] ?用裝有2-路閥口的3-路連接器連接2個(gè)注射器或注射器樣容器； 陽(yáng)370] ?通過(guò)適合的方法從該系統(tǒng)中除去空氣，例如給連接器的自由孔口施加真空； 陽(yáng)371] ?在5-70°C溫度下、優(yōu)選在室溫下通過(guò)2個(gè)容器之間的捏合過(guò)程并且通過(guò)連接器 水化活性成分和勻化該組合物。 陽(yáng)372] 此外，根據(jù)關(guān)鍵方法參數(shù)例如溫度、壓力、循環(huán)次數(shù)和注射器-閥口直徑比、使用 本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的設(shè)備控制整個(gè)制備工藝。 陽(yáng)373] 或者，可W臨時(shí)性地，即在施用前制備如上所述的藥物組合物。 陽(yáng)374] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備如上所述的藥物組合物可W通過(guò)捏合臨時(shí)進(jìn)行， 即在施用前，所述捏合過(guò)程在如下之間：
[03巧]?包含適合劑量的活性成分的預(yù)裝注射器；和 陽(yáng)376] ?如果需要，包含助溶劑、任選的抑調(diào)節(jié)劑和其它添加劑的混合物（用作再溶解媒 介物）的注射器。 陽(yáng)377] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，例如，在藥物組合物制備前，可W通過(guò)冷凍干燥、 干燥、研磨、制粒、壓緊、過(guò)篩預(yù)先處理活性成分。
[0378] 用于該方法組成部分的任意滅菌技術(shù)例如丫照射、電子束照射、蒸汽或無(wú)菌過(guò)濾 可W用于得到無(wú)菌藥物組合物。
[0379] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的制備可W在無(wú)菌條件下進(jìn)行。 陽(yáng)380] 本發(fā)明的藥物組合物可W作為預(yù)裝和即時(shí)可用的形式得到。還可W作為易于再溶 解的形式得到，其中如果需要再溶解用溶劑，則可W臨時(shí)地用助溶劑、任選的抑調(diào)節(jié)劑和 其它添加劑的混合物再溶解包含活性成分的冷凍干燥的產(chǎn)品。 陽(yáng)381 ] 作為另一個(gè)實(shí)施方案，可W將所述藥物組合物包裝在預(yù)裝注射器內(nèi)。 陽(yáng)382] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)及預(yù)裝注射器，該注射器包含如上述所定 義的用于使活性成分緩釋至少2個(gè)月并且由如下成分組成的藥物組合物： 陽(yáng)383] -35-55%的作為活性成分的蘭瑞膚； 陽(yáng)384] -10-25 %的水溶性助溶劑； 陽(yáng)385] -pH調(diào)節(jié)劑； 陽(yáng)386] -0-5%的選自穩(wěn)定劑、抗氧化劑和表面活性劑的添加劑；和 陽(yáng)387]-水（適量至100%)， 陽(yáng)388] 該組合物的抑為4. 0-7. 5,且抑調(diào)節(jié)劑不同于水溶性助溶劑。 陽(yáng)389] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)及預(yù)裝注射器，該注射器包含如上述所 定義的用于使活性成分緩釋至少2個(gè)月并且由如下成分組成的藥物組合物： 陽(yáng)390] -42-46% (w/w)的蘭瑞膚； 陽(yáng)391] -16-20% (w/w)的如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚乙二醇酸； 陽(yáng)392]-乙酸；
[0393] -0-5%的選自穩(wěn)定劑、抗氧化劑、表面活性劑及其混合物的添加劑；和
[0394] -適量至100%的注射用水， 陽(yáng)3巧]該組合物的抑為4. 0-6. 0。 陽(yáng)396] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)及預(yù)裝注射器，該注射器包含如上述所 定義的用于使活性成分緩釋至少2個(gè)月并且由如下成分組成的藥物組合物： 陽(yáng)397] -42-46% (w/w)的蘭瑞膚； 陽(yáng)39引 -16-20% (w/w)的如上述所定義的式（1)的四氨巧喃聚乙二醇酸且η是1-2的整 數(shù)； 陽(yáng)399]-乙酸；
[0400] -0-1%的選自穩(wěn)定劑、抗氧化劑、表面活性劑及其混合物的添加劑訊
[0401] -適量至100%的注射用水， 陽(yáng)40引該組合物的抑為4. 8-5. 4,且蘭瑞膚為乙酸鹽形式。
[0403] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將冷凍干燥的產(chǎn)品和再溶解用溶劑包裝在可W連接和 用作混合裝置的注射器內(nèi)，W有利于再溶解過(guò)程和再溶解制劑的最終施用。
[0404] 本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于使活性成分緩釋至少2個(gè)月的藥物組合物，其包含如 下成分、主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0405] -作為活性成分的水溶性膚或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0406] -作為助溶劑的四氨巧喃聚乙二醇酸；
[0407] -任選的抑調(diào)節(jié)劑訊 陽(yáng)40引-水，
[0409] 該組合物的抑為4. 0-8。
[0410] 可W用于本發(fā)明的適合的膚類包括生長(zhǎng)激素（GH)、生長(zhǎng)激素釋放膚（GHRP)、生長(zhǎng) 激素釋放因子（GRF)、表皮生長(zhǎng)因子、干擾素、膜島素、生長(zhǎng)抑素、鈴贍膚、降巧素、降巧素基 因相關(guān)膚（CGRP)、淀粉狀蛋白毒素、甲狀旁腺素（PTH)、甲狀旁腺素相關(guān)膚（PTOrp)、促胃液 素、胃泌素釋放膚（GRP)、促黑激素（MSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)、促黃體激素（LH)、促 黃體素釋放素（LHRH)、細(xì)胞激酶、sorbine、膽囊收縮素（CCK)、類高血糖素多膚（GLP)、促 胃液素、腦啡膚、神經(jīng)調(diào)節(jié)膚、內(nèi)皮縮血管膚、P物質(zhì)、神經(jīng)膚Y(NPY)、膚ΥΥ(ΡΥΥ)、血管活性 腸膚（VIP)、垂體腺巧酸環(huán)化酶促多膚（PACAP)、緩激膚、促甲狀腺激素釋放激素（TRH)、促 0-細(xì)胞激素（ACTH片段）或任意上述的生物活性類似物。
[0411] 術(shù)語(yǔ)"生物活性類似物"和"類似物"在本文中可W互換使用W涵蓋天然存在 的、重組的和合成的膚類或運(yùn)類膚的衍生物或片段，它們展示出基本上相同的未修飾的或 天然存在的膚類的激動(dòng)劑或括抗劑作用，包括，例如運(yùn)樣的膚類，其中天然存在的氨基酸殘 基的一個(gè)或多個(gè)已經(jīng)被缺失、取代或修飾，或Ν-或C-末端基團(tuán)已經(jīng)在結(jié)構(gòu)上被修飾。例如， 可W在體外或體內(nèi)測(cè)定法中測(cè)定膚對(duì)其配體或受體的激動(dòng)劑或括抗劑作用，例如基于細(xì)胞 的測(cè)定法或適用于特定膚的實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。運(yùn)類測(cè)定法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。
[0412] 本發(fā)明優(yōu)選的水溶性膚鹽包括生長(zhǎng)激素（GH)、生長(zhǎng)激素釋放膚（GHRP)、生長(zhǎng)激素 釋放因子（GRF)、膜島素、生長(zhǎng)抑素、甲狀旁腺素（ΡΤΗ)、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)、促黃體 激素（LH)、促黃體素釋放素（LHRH)或促性腺素釋放素（GnRH)、類高血糖素多膚（GL巧或任 意上述的生物活性類似物的鹽。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水溶性膚鹽包括生 長(zhǎng)激素（GH)、生長(zhǎng)抑素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)、促黃體素釋放素（LHRH)、類高血糖素多 膚（GL巧或任意上述的生物活性類似物的鹽。
[0413] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性成分是選自蘭瑞膚、奧曲膚、帕瑞膚或其藥 學(xué)上可接受的鹽的生長(zhǎng)抑素類似物。
[0414] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性成分是選自阿伏瑞林、布舍瑞林、地洛瑞 林、戈那瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、黃體瑞林、那法瑞林、培福瑞林、曲普瑞林、阿 己瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、地加瑞克、地膚瑞里、加尼瑞克、伊妥瑞克、奧扎瑞克、普拉瑞 克、雷莫瑞克、替維瑞克或其藥學(xué)上可接受的鹽的LH-RH類似物，且更優(yōu)選布舍瑞林、戈舍 瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林或任意的其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0415] 可W用于本發(fā)明的膚類的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選是有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽 或無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽，所述有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽例如乙酸、苯乙酸、乳酸、 蘋(píng)果酸、雙徑糞酸、抗壞血酸、班巧酸、苯甲酸、甲橫酸或甲苯橫酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸的藥學(xué) 上可接受的鹽例如鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、硫酸或憐酸的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0416] 根據(jù)本發(fā)明，運(yùn)類藥物組合物優(yōu)選用作藥物或用于治療有此需要的患者的疾病的 方法中。
[0417] 本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于是活性成分緩釋至少2個(gè)月的藥物組合物，其包含如 下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0418] -作為活性成分的選自蘭瑞膚、奧曲膚、帕瑞膚、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那 法瑞林和曲普瑞林或其任意藥學(xué)上可接受的鹽的水溶性膚；
[0419] -作為助溶劑的四氨巧喃聚乙二醇酸；
[0420] -任選的抑調(diào)節(jié)劑訊
[0421] -水，
[0422] 該組合物的抑為4. 0-8，
[0423] 且優(yōu)選包含、主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0424] -作為活性成分的選自蘭瑞膚、奧曲膚、帕瑞膚、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那 法瑞林和曲普瑞林的水溶性膚或其任意藥學(xué)上可接受的鹽；
[0425] -作為助溶劑的四氨巧喃聚乙二醇酸；
[0426] -pH調(diào)節(jié)劑訊
[0427] -水，
[0428] 有利地，所述膚或其藥學(xué)上可接受的鹽的存在濃度相對(duì)于組合物總重為20-60、優(yōu) 選35-55 %重量且更優(yōu)選40-50 %重量。
[0429] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，四氨巧喃聚乙二醇酸的存在濃度相對(duì)于組合物總重為 10-35%重量且更優(yōu)選10-25%重量。
[0430] 根據(jù)本發(fā)明，運(yùn)類藥物組合物優(yōu)選用作藥物或用于治療有此需要的患者的疾病的 方法中。
[0431] 本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于使活性成分緩釋至少2個(gè)月的藥物組合物，其包含如 下成分或主要由如下成分組成或由如下成分組成：
[0432] -作為活性成分的選自蘭瑞膚、奧曲膚、帕瑞膚、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那 法瑞林和曲普瑞林或其任意藥學(xué)上可接受的鹽的水溶性膚，其存在濃度相對(duì)于組合物總重 為20-60 %重量；
[0433] -作為助溶劑的四氨巧喃聚乙二醇酸，其存在濃度相對(duì)于組合物總重為10-35% 重量；
[0434] -抑調(diào)節(jié)劑訊
[0435] -7K，
[0436] 該組合物的抑為4. 0-8。
[0437] 根據(jù)本發(fā)明，運(yùn)類藥物組合物優(yōu)選用作藥物或用于治療有此需要的患者的疾病的 方法中。
[0438] 除非另有指示，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域技術(shù) 人員通常所理解的相同的含義。
[0439] 提供下列實(shí)施例W便示例上述方法且它們不應(yīng)當(dāng)被視為限制本發(fā)明的范圍。
[0440] 連輪部分 陽(yáng)44。 1-制備方法 陽(yáng)4創(chuàng) 連施倆Ila
[0443] 使用蘭瑞膚的乙酸鹽作為活性藥物成分（API)制備不同批次。在適合的容器中使 用注射用水（WFI)/NMP/乙酸的相應(yīng)混合物水化和勻化所需量的蘭瑞膚。
[0444] 考慮到也包含運(yùn)2種成分的API的貢獻(xiàn)，調(diào)整制劑的乙酸鹽和水含量。
[0445] 一旦得到均勻介質(zhì)，則將不同制劑等分入適合于預(yù)裝產(chǎn)品且優(yōu)選與使用丫照射 的末端滅菌相容的注射器。
[0446] 通過(guò)丫照射（劑量> 25kGy)對(duì)填充步驟結(jié)束時(shí)得到的各劑量部分滅菌。
[0447] 由此制備本發(fā)明的幾種制劑。將設(shè)及運(yùn)些實(shí)施例的信息編輯在表1中。
[0448]表 1
[0449]
[0450]
[0451] 連施例化
[0452] 如下制備使用雙路注射器系統(tǒng)的藥物組合物： 陽(yáng)45引 將1. 966克WFI:NMP[60 : 40]v/v混合物導(dǎo)入5血塑料注射器。
[0454] 將3. 033克乙酸蘭瑞膚導(dǎo)入配備2-路連接器的塑料注射器。使包含液體混 合物的注射器連接至連接器的自由孔口W啟動(dòng)活性成分的水化。通過(guò)2個(gè)注射器之間的推 拉捏合過(guò)程并且通過(guò)連接器勻化制劑。一旦活性成分被水化，則將整個(gè)產(chǎn)品保持在5mL注 射器中并且用新的空5mL注射器替代20mL注射器用于最終階段的混合過(guò)程。
[0455] 一旦勻化，則將制劑采集在2個(gè)5血注射器的一個(gè)中，且然后填充入配備1. 2mm內(nèi) 徑（ID) * 20mm長(zhǎng)度（L)針頭的ImL塑料注射器至240mg蘭瑞膚劑量。然后用針頭罩封蓋 針頭。
[0456] 將注射器中填充的各劑量密封在侶袋中并且進(jìn)行丫照射（劑量> 25kGy)。
[0457] 連施例Ic
[045引如下制備使用雙路注射器系統(tǒng)和真空的藥物組合物：
[0459] 將32. 73克WFI與22. 86克NMP和4. 32克乙酸混合在玻璃瓶中。將30. 55克該 混合物轉(zhuǎn)入250M^不誘鋼注射器。
[0460] 將38. 06克乙酸蘭瑞膚導(dǎo)入250血不誘鋼注射器。使用塑料活塞和軟膏刀，適度 地壓緊導(dǎo)入注射器的活性成分。
[0461] 兩個(gè)注射器均配備3-路閥口。在30min過(guò)程中使用通過(guò)3-路閥口連接的累給包 含活性成分的注射器施加真空至小于或等于0.eOOmbar的值。
[0462] 然后使閥口交換至連接兩個(gè)注射器并且啟動(dòng)活性成分的水化。通過(guò)2個(gè)注射器之 間的推拉捏合過(guò)程并且通過(guò)閥口勻化制劑。
[046引當(dāng)?shù)玫骄鶆蚧旌衔飼r(shí)，將制劑采集入2個(gè)250血注射器之一，且然后填充入配備 1. 2mm內(nèi)徑（ID) * 20mm長(zhǎng)度（L)針頭的1. 0血塑料注射器至360mg蘭瑞膚劑量。然后用 針頭罩封蓋針頭。
[0464] 制備360mg蘭瑞膚的57個(gè)單個(gè)劑量。
[04化]將注射器中填充的各劑量密封在侶袋中并且進(jìn)行丫照射（劑量> 25kGy)。
[0466] 連施倆IId
[0467] 如下制備使用雙路注射器系統(tǒng)和真空的藥物組合物：
[0468] 在玻璃燒杯中混合78. 82克WFI與51. 12克NMP和8. 88克乙酸。將94. 27克該 混合物轉(zhuǎn)入750mL不誘鋼注射器。
[04例將110. 14克乙酸蘭瑞膚導(dǎo)入750血不誘鋼注射器。使用特定的桿和軟膏刀適度 壓緊導(dǎo)入注射器的活性成分。
[0470] 兩個(gè)注射器均配備3-路閥口。在35min過(guò)程中使用通過(guò)3-路閥口連接的累給包 含活性成分的注射器施加真空至小于或等于0.eOOmbar的值。
[0471] 然后使閥口交換至連接兩個(gè)注射器并且啟動(dòng)活性成分的水化。通過(guò)2個(gè)注射器之 間的推拉捏合過(guò)程并且通過(guò)閥口勻化制劑。 陽(yáng)47引當(dāng)?shù)玫骄鶆蚧旌衔飼r(shí)，將制劑采集入2個(gè)750血注射器之一，且然后填充入配備Luer鎖緊套口 1. 2mm內(nèi)徑（ID) * 20mm長(zhǎng)度（L)針頭的1. 0血塑料注射器至360mg蘭瑞膚 劑量。然后用針頭罩封蓋針頭。 陽(yáng)47引 由此制備360mg蘭瑞膚的197個(gè)單個(gè)劑量。
[047