用于多種疾病治療的化學(xué)消融制劑和方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)主張2012年11月2日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/796, 118、2012年12月 12日提交的申請(qǐng)?zhí)?1/797, 647、2013年1月4日提交的申請(qǐng)?zhí)?1/848, 483和2013年2月 5日提交的申請(qǐng)?zhí)?1/849, 928的權(quán)益，所述申請(qǐng)?jiān)诖艘砸梅绞饺坎⑷氡疚摹?br>技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明的實(shí)施方案涉及化學(xué)消融制劑、熱消融和化學(xué)消融的組合以及諸如高血 壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭、晚期腎病、消化疾病、泌尿疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘、肺動(dòng)脈 高壓和慢性阻塞性肺病（C0PD)等疾病的治療方法。所述制劑包括一種或多種成分的氣體、 蒸氣、液體、溶液、乳液和混懸液。所述方法涉及通過向人體患病組織靶標(biāo)輸送制劑或/和 熱能的化學(xué)消融。
[0004] 背景
[0005] 高血壓是一個(gè)主要的全球公眾健康問題。估計(jì)世界上有30-40%的成年群體患有 這種病狀。此外，預(yù)計(jì)其發(fā)病率會(huì)升高，特別是在發(fā)展中國家。高血壓的診斷和治療仍然達(dá) 不到最佳水平并且大部分患者不能獲得適當(dāng)?shù)难獕嚎刂埔赃_(dá)到指導(dǎo)目標(biāo)值。因此，需要開 發(fā)應(yīng)對(duì)高血壓的新方法，特別是那些患有所謂的頑固性高血壓的患者。盡管以最高耐藥量 進(jìn)行多種藥物治療，這些患者仍然不能將血壓控制在目標(biāo)值。
[0006] 高血壓是由活動(dòng)亢進(jìn)的腎交感神經(jīng)造成的。腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)通 常縱向地沿著動(dòng)脈外側(cè)從主動(dòng)脈到達(dá)腎臟。這些神經(jīng)對(duì)于全身性高血壓的開始和維持是 至關(guān)重要的。已經(jīng)證明通過切斷這些神經(jīng)可以降低血壓。示例性的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明與，在患 有高胰島素誘導(dǎo)高血壓的大鼠中腎交感神經(jīng)的去神經(jīng)支配會(huì)使血壓降低至正常血壓水平 32:249-254]。
[0007]雖然在過去已經(jīng)用外科手術(shù)方法進(jìn)行腎臟的去神經(jīng)支配，近年來已經(jīng)研究了使 用射頻消融的基于導(dǎo)管的療法來加熱并破壞腎動(dòng)脈內(nèi)的神經(jīng)。還進(jìn)行了RF消融導(dǎo)管方 法的人類試驗(yàn)，據(jù)報(bào)道參加研究的導(dǎo)管治療臂的患者血壓降低[KrumΗ等，Lancet2009; 373(9671):1228-1230]。
[0008] 良性前列腺肥大是前列腺的非癌性腫大，波及大于50%百分比的60歲以上男性。 年輕時(shí)前列腺是胡桃的大小和形狀，重約20克。前列腺腫大似乎是正常的過程。隨著衰老， 前列腺大小逐漸增加至其標(biāo)準(zhǔn)大小的兩倍或更大。隨著前列腺生長，它壓迫尿道并且使尿 道狹窄，導(dǎo)致使小便困難的尿路梗阻。
[0009] 慢性阻塞性肺?。–0PD)是用于區(qū)分兩種主要的氣流阻塞病癥的術(shù)語：慢性支氣 管炎和肺氣腫。大約一千六百萬美國人患有C0PD，其中80-90%在大部分生命中都是吸煙 者。coro是美國主要的死亡原因。慢性支氣管炎是支氣管氣道的炎癥。支氣管氣道使氣管 與肺連。發(fā)炎時(shí)，支氣管分泌粘液，引起慢性咳嗽。肺氣腫是肺泡（alveoli)或肺中的肺泡 (airsacs)過度充氣。這種病狀引起氣短。
[0010] 哮喘是特征為氣道炎癥、粘液生產(chǎn)過量和氣道超敏感的慢性呼吸道疾病，它是氣 道過度狹窄或?qū)Υ碳ぬ菀醉憫?yīng)的病狀。哮喘急性發(fā)作或發(fā)病引起氣道狹窄，這使得呼吸 困難。哮喘發(fā)病可能對(duì)患者生活具有顯著影響，限制參與許多活動(dòng)。在嚴(yán)重的案例中，哮喘 發(fā)病可能危急生命。目前，沒有已知的哮喘治愈方法。
[0011] 肺動(dòng)脈高壓（PAH)被定義為特征在于平均肺動(dòng)脈壓升高以及肺血管阻力進(jìn)行性 增加導(dǎo)致右心衰竭和早亡的一組疾病。最新的靶向治療推進(jìn)了治療水平。然而，沒有PAH 的治愈并且它仍然是危急生命的病癥。已經(jīng)報(bào)道了用于PAH患者的肺動(dòng)脈射頻去神經(jīng)支配 的初步安全性和療效。
[0012] 慢性鼻竇炎是炎癥竇。慢性鼻竇炎持續(xù)三周以上并且往往持續(xù)數(shù)月。在慢性鼻竇 炎的情況下，通常有組織損傷。根據(jù)疾病控制中心（⑶C)，每年報(bào)道有三千七百萬慢性鼻竇 炎病例。
[0013] 輻射頻率（RF)消融已經(jīng)在高血壓、哮喘和慢性阻塞性肺?。–0PD)的治療中使用。 雖然使用基于導(dǎo)管的射頻（RF)去神經(jīng)支配看起來具有治療作用，但是RF手術(shù)對(duì)血管壁和 神經(jīng)產(chǎn)生的永久性損傷會(huì)引起什么長期影響是未知的。射頻能量通過在血管壁中產(chǎn)生熱量 使血管去神經(jīng)支配。RF探針與動(dòng)脈的內(nèi)層接觸并且通過組織傳輸RF能量。它缺乏精密的 控制。它可能對(duì)內(nèi)皮和平滑肌產(chǎn)生破壞，引起血管損傷和閉塞。SYMPLICITYHTN-2試驗(yàn)顯 示有三組患者。約10%是非響應(yīng)者；39%是出色的響應(yīng)者，血壓降至140mmHg;之間有50% 的患者具有一些響應(yīng)，至少下降l〇_Hg，但是目前我們不知道這種下降的臨床相關(guān)性是什 么。對(duì)于大部分高血壓患者來說安全性和療效需要改善。
[0014] 已經(jīng)開發(fā)出多種消融技術(shù)來補(bǔ)充治療腫瘤中使用的傳統(tǒng)外科手術(shù)和腫瘤學(xué)方法。 這些技術(shù)包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、用化學(xué)品（如醇或乙酸）經(jīng)皮消融或用射頻消融或冷凍療 法進(jìn)行經(jīng)皮治療。肝腫瘤治療中使用的區(qū)域和局部消融技術(shù)已經(jīng)得到廣泛地研究并且這些 技術(shù)最近已經(jīng)在多種其它腫瘤的治療中使用。全身化學(xué)治療和外束放射治療由于腫瘤響應(yīng) 差以及毒性使用受限。需要新的消融方法來改善治療的安全性和療效。
[0015] 概述
[0016]公開了用于治療諸如高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭、晚期腎病、消化疾病、泌尿 疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘、肺動(dòng)脈高壓和慢性阻塞性肺?。–0PD)等疾病的方法。在一 些實(shí)施方案中，所述方法涉及向靶患病組織輸送有效量的制劑。所述制劑可以包括一種或 多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和混懸液。所述方法涉及在多種溫度下向人體組 織輸送制劑。所述溫度可以提高制劑的安全性和療效在-40至140°C范圍內(nèi)，優(yōu)選在-30 至KKTC范圍內(nèi)，最優(yōu)選在-30至80°C范圍內(nèi)。輸注的制劑的壓力可以高于身體管腔壓力 (1ATM)。例如，向靶組織輸注的制劑的壓力范圍可以是1至12ATM，如1至8ATM、1至5ATM 或1至3ATM。所述制劑是二組分、三組分、四組分或多于四組分的制劑中的一種。所述輸送 系統(tǒng)可以是經(jīng)皮或較少創(chuàng)傷輸送方法。在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含增強(qiáng)吸收和滲透 到身體管腔神經(jīng)中的一種或多種成分。
[0017]在一些實(shí)施方案中，所述方法涉及向靶神經(jīng)輸送有效量的能量和制劑。例如，所述 能量可以選自由射頻、冷凍消融、微波、激光、超聲和高強(qiáng)度聚焦超聲能量組成的組。如上所 述，所述制劑可以包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和混懸液。所述方法 可以涉及熱消融和化學(xué)消融的組合、其制劑以及通過在多種溫度下對(duì)人體神經(jīng)的熱消融和 化學(xué)消融來治療高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭、晚期腎病、消化疾病、泌尿疾病、哮喘、肺 動(dòng)脈高壓和慢性阻塞性肺病（COPD)的方法。所述熱能可以提高化學(xué)消融用于治療的安全 性和療效?；瘜W(xué)消融可以通過降低消融溫度和時(shí)間提高熱消融用于治療的安全性和療效。 合適的溫度可以在-40至140°C范圍內(nèi)，優(yōu)選在-30至100°C范圍內(nèi)，最優(yōu)選在-30至80°C 范圍內(nèi)。輸注的制劑的壓力可以高于身體管腔壓力（1ATM)。例如，向靶組織輸注的制劑的 壓力范圍可以是1至12ATM，如1至8ATM、1至5ATM或1至3ATM。所述制劑可以是二組分、 三組分、四組分或多于四組分的制劑中的一種。所述輸送系統(tǒng)可以是經(jīng)皮較少創(chuàng)傷的輸送 導(dǎo)管。所述制劑輸送導(dǎo)管可以是基于針頭的導(dǎo)管。所述制劑輸送導(dǎo)管還可以是基于球囊的 導(dǎo)管。所述基于球囊的導(dǎo)管可以具有單個(gè)或雙個(gè)球囊。所述制劑輸送導(dǎo)管可以是輸注導(dǎo) 管。所述能量輸送導(dǎo)管可以選自由射頻、冷凍消融、微波、激光、超聲和高強(qiáng)度聚焦超聲輸送 導(dǎo)管組成的組。在一些實(shí)施方案中，所述公開的方法提供熱能和組合吸收和滲透到身體管 腔神經(jīng)中。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述公開的方法通過增加消融大小同時(shí)使加熱期間可能出現(xiàn) 的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最小化來提高射頻消融的安全性和療效。這些并發(fā)癥的實(shí)例包括血栓形 成、蒸汽爆裂（steampop)、起泡、病灶焦化、再狹窄、介質(zhì)和外膜中的纖維化以及與導(dǎo)管手 術(shù)相關(guān)的其它并發(fā)癥（即，孔洞）。點(diǎn)熱消融（RF消融）不均勻并且它達(dá)不到外膜中的神 經(jīng)。部分點(diǎn)RF消融療效低（低血壓降低）。通過降低電極大?。ń柚谘毫鲃?dòng)產(chǎn)生被動(dòng) 冷卻）以及借助于主動(dòng)液體冷卻電極（內(nèi)部（閉環(huán)）或外部（開環(huán)）冷卻）可以使并發(fā)癥 最小化。冷卻電極可提高輸送到神經(jīng)組織中的能量。在一個(gè)外部冷卻（開環(huán)）的實(shí)施方案 中，化學(xué)制劑可以取代主動(dòng)冷卻液體。公開的制劑不僅可以用于冷卻電極，還可以用于化學(xué) 消融。因此，化學(xué)消融制劑可以在熱消融期間、之前和之后輸送。熱消融包括射頻、冷凍消 融、微波、激光、超聲和高強(qiáng)度聚焦超聲消融。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑的成分選自水、鹽水、高滲鹽水、苯酚、甲醇、乙醇、無 水乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、 乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、碘化罌粟油、表面活性劑、及其衍生 物和組合。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑的成分包含一種或多種氣體。合適的氣體包括氧氣、 氮?dú)?、氦氣、氬氣、空氣、二氧化碳、氧化氮、有機(jī)和無機(jī)化合物（水、苯酚、甲醇、乙醇、無水 乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、及其衍生物和組合）的蒸氣。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑的成分包含一種或多種表面活性劑。表面活性劑的 實(shí)例包括PEG月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG 甘油基月桂酸酯、PEG甘油基油酸酯、PEG甘油基硬脂酸酯、聚甘油基月桂酸酯、聚甘油基油 酸酯、聚甘油基豆蘧酸酯、聚甘油基棕櫚酸酯、聚甘油基-6月桂酸酯、聚甘油基_6油酸酯、 聚甘油基-6豆蘧酸酯、聚甘油基_6棕櫚酸酯、聚甘油基-10月桂酸酯、聚甘油基_1(棕櫚酸 酯、PEG單月桂酸失水山梨醇酯、PEG單月桂酸失水山梨醇酯、PEG單油酸失水山梨醇酯、PEG 去水山梨糖醇單硬脂酸酯、PEG油烯基醚、PEG月桂基醚、辛苯聚醇、壬苯聚醇、泰洛沙泊、蔗 糖單棕櫚酸酯、蔗糖單月桂酸酯、癸?；?N-甲基葡糖酰胺、正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 正癸基-β-D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麥芽 糖苷、庚酰基-Ν-甲基葡糖酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β-D-硫葡糖甙、 正己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬?；?N-甲基葡糖酰胺、正壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛 ?；?N-甲基葡糖酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；苯 扎氯銨、芐索氯銨、十二基三甲基溴化銨、蓖麻醇酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯鈉、十二烷基硫酸 鈉、十二烷基磺酸鈉、二烷基甲基芐基氯化銨和磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、有機(jī)酸、任何有 機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油醇、半乳糖醇、二（乙二醇）、三（乙二醇）、 四（乙二醇）、五（乙二醇）、聚（乙二醇）低聚物、二（丙二醇）、三（丙二醇）、四（丙二 醇）和五（丙二醇）、聚（丙二醇）低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、Pluronic、 Pluronic85及其衍生物和組合。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含至少一種油、脂肪酸或脂質(zhì)。實(shí)例包括大豆油、 植物油、花油、動(dòng)物油、海洋石油、乳脂、椰子油、棕櫚油、橄欖油、花生油、魚油、丁酸、己酸、 辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、硬脂酸、十八碳三烯酸、花生酸、二十烯酸、二十碳四烯 酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三醇、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蘧酸、棕 櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、異油酸、亞油酸、α_亞麻酸、Y-亞麻酸、二十二酸、芥子酸、 二十四酸、天然或合成磷脂、甘油單酯、二酯或三酯、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰膽 堿、α生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、二 油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、 鞘脂、前列腺素、神經(jīng)節(jié)糖苷、neobee、類脂質(zhì)體及其衍生物。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑包括一種或多種用于神經(jīng)去神經(jīng)支配的治療劑或 藥物。治療劑的實(shí)例包括鈉通道阻滯劑、河豚毒素、石房蛤毒素、脫甲氨酰沿強(qiáng)心苷、地 高辛、谷氨酸、星形孢菌素、氨氯地平、維拉帕米、磁麻苷、洋地黃毒苷、原海蔥苷、哇巴因 (quabain)、藜蘆定、軟骨藻酸、夾竹桃苷、酰胺咪嗪、黃曲霉毒素、胍乙啶和胍乙啶硫酸鹽。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包括用于神經(jīng)去神經(jīng)支配成像的造影劑中的一種。所述造 影劑包括碘、乙基碘、碘化鈉、碘化罌粟油、壬苯醇醚碘、碘比醇、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、 碘噴托、碘普羅胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘曲侖、碘克沙醇、碘克沙酸鹽及其衍生物。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述制劑包括共沸物。共沸物是兩種或兩種以上成分以其組 分不能通過簡單蒸餾改變的方式得到的混合物。這是因?yàn)楫?dāng)共沸物沸騰時(shí)它產(chǎn)生的蒸氣具 有與原始混合物成比例的組成。所述制劑的示例性的共沸物包括乙醇/水、乙醇/水/造 影劑、乙醇/水/表面活性劑、乙醇/水/造影劑/表面活性劑、丙醇/水、異丙醇/水、丁 醇/水、乙酸/水、乙酸/水/乙醇、乙酸/水/造影劑、乙酸/水/造影劑/表面活性劑、 乙酸/水/乙醇/造影劑、乙酸/水/