用于產(chǎn)生吸入噴霧的噴霧發(fā)生器的制造方法
【專利說明】用于產(chǎn)生吸入噴霧的噴霧發(fā)生器
[0001]本發(fā)明涉及一種用于產(chǎn)生吸入噴霧(inhalat1n aerosol)的噴霧發(fā)生器，一種包括這種噴霧發(fā)生器的吸入器，以及一種測試這種噴霧發(fā)生器的方法。
[0002]用于產(chǎn)生吸入的噴霧的噴霧發(fā)生器可用于，例如，對人體肺部輸送藥物。
[0003]用于產(chǎn)生噴霧的噴霧發(fā)生器包括殼體，在殼體中設(shè)置吸入管道。在吸入管道中設(shè)置噴嘴，以將一定量的吸入液體噴入吸入管道中。在吸入管道中，吸入液體與空氣或與另一種設(shè)置于吸入管道中的氣體或氣體混合物混合，以形成噴霧，然后，噴霧在離開開口處離開噴霧發(fā)生器以由使用者(例如患者)吸入。WO 2008/138936描述了一種計(jì)量劑量(metereddose)的液體吸入裝置。
[0004]在用于產(chǎn)生液體吸入噴霧的裝置中，幾個(gè)因素可能起作用。
[0005]首先，將把藥物分配在具有可吸入尺寸和小尺寸分布的液滴中，以允許液滴在使用者的肺部中有效地?cái)U(kuò)散。通常，小尺寸分布使得能夠鎖定肺部(lung targeting)并使得能夠更有效地?cái)U(kuò)散和沉積在使用者的更深的肺部區(qū)域中。
[0006]第二，將藥物在上呼吸道(特別是口部和喉部)中的沉積減到最小，因?yàn)檫@種沉積可能無法有效地吸收。
[0007]第三，限制藥物在吸入裝置本身中的保留，以將吸入裝置的損耗減到最小并防止其污染。
[0008]第四，需要將顆粒尺寸分布和從吸入裝置釋放的噴霧劑量(傳遞給使用者的藥物)的變化減到最小，以獲得對使用者的可靠給藥。許多因素可對傳遞給使用者的劑量產(chǎn)生影響，例如但不限于:液滴尺寸的變化，吸入裝置中的沉積量(保留損耗)的變化，口部和喉部區(qū)域中的沉積量的變化，吸入空氣速度的變化或每次給藥的藥物劑量的變化，等等。
[0009]總而言之，盡管進(jìn)行了許多努力，但是，在將一定量的藥物有效地傳遞至肺部的各個(gè)區(qū)域方面，現(xiàn)有的液體吸入裝置似乎對藥物的量仍提供非常寬的范圍，限制了藥物的治療指數(shù)及其療效。
[0010]本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是，使得能夠基本上恒定地將液體吸入噴霧傳遞至肺部中。
[0011]為了實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用吸入液體產(chǎn)生吸入噴霧的噴霧發(fā)生器，該噴霧發(fā)生器包括:
[0012]吸入管道，用于將空氣引導(dǎo)至使用者的口部，以及
[0013]噴嘴，布置為將吸入液體噴入吸入管道，
[0014]-其中，該噴嘴布置為產(chǎn)生沿著液滴串?dāng)U散路徑擴(kuò)散的吸入液體的瑞利液滴串(Rayleigh droplet train)，并且其中，吸入管道包括:
[0015]-至少兩個(gè)第一孔口，每個(gè)第一孔口都具有排放方向，在該排放方向上，相應(yīng)的第一氣流從相應(yīng)的第一孔口排出，第一孔口的排放方向指向液滴串?dāng)U散路徑，該至少兩個(gè)第一孔口配置為提供相應(yīng)的從相應(yīng)孔口沿著相應(yīng)排放方向流至液滴串?dāng)U散路徑的第一氣流，以在液滴串?dāng)U散路徑中彼此相互作用。
[0016]發(fā)明人已經(jīng)設(shè)想到，根據(jù)本發(fā)明的噴霧發(fā)生器允許在不同的吸入空氣流量下改變顆粒尺寸，以使得在這些不同的吸入速度下能夠具有基本上恒定的肺部劑量，如將在下面更詳細(xì)地說明的。此外，將部分更詳細(xì)地說明在噴霧被吸入肺部的過程中起作用的第一部分原則。
[0017]吸入裝置的使用者可舒適地吸入一定體積的空氣，例如I升至1.5升。在例如60升每分(Ipm)，即1000ml/s的吸入流量或空氣流量下，使用者或患者在1.5秒內(nèi)吸入1.5升。在例如30升每分(500ml/s)的中等空氣流量下，使用者或患者在3秒內(nèi)吸入1.5升。在可認(rèn)為是用于潮式呼吸(tidal breathing)的正常氣流速度的15升每分(250ml/s)的低氣流速度下，使用者或患者在6秒內(nèi)吸入1.5升。對于液體吸入裝置，更長的吸入時(shí)間可能是有利的，因?yàn)閲婌F發(fā)生器在相同的液體流速下可對肺部傳遞更多的液體藥物。
[0018]所吸入的空氣的速度以及由此的吸入持續(xù)時(shí)間，由吸入器的氣流阻力和使用者產(chǎn)生的吸入負(fù)壓分布決定。發(fā)明人通過對不同氣流阻力吸入的健康志愿受試者進(jìn)行的廣泛研究，已經(jīng)表明，如果吸入裝置具有中阻力至高阻力，那么使用者可更舒適地吸入更長的時(shí)間。發(fā)明人已經(jīng)對中氣流阻力至高氣流阻力(_2kPa低壓下151pm的氣流，4kPa低壓下151pm，以及6kPa低壓下151pm)進(jìn)行了廣泛的可用性研究。在2kPa低壓下151pm的氣流阻力下，研究中的90%的健康志愿受試者以1lpm和201pm之間的平均吸入氣流速度吸入了 I升和1.5升之間的量。
[0019]如上所述，液滴尺寸分布和空氣速度的吸入速度在吸入液體在使用者肺部的多個(gè)區(qū)域中的沉積方面起作用。吸入速度越高，液滴將越可能無法遵循所吸入的噴霧在使用者的口部、喉部和喉頭中的彎曲，導(dǎo)致一部分液滴沉積在這些地方而無法到達(dá)肺部。液滴尺寸越小，吸入液體可更深地穿透入肺部的更深的區(qū)域，且可更好地吸收吸入液體。
[0020]當(dāng)吸入液體由例如瑞利區(qū)域(Rayleigh regime)中的平孔口噴嘴(在本文獻(xiàn)中也叫做瑞利噴嘴RN)產(chǎn)生時(shí)，液滴可具有大約是噴射直徑的兩倍的初級液滴尺寸(瑞利勛爵 J.W.Strutt，射流的不穩(wěn)定性(On the instability of jets.)，Proc.London Math.Soc.10:4-13(1878))。這可允許產(chǎn)生具有限定尺寸和低尺寸分布的初級液滴(也叫做單分散型噴霧)。該液滴使瑞利噴嘴具有向前的速度。然而，在空氣中噴射的位于液滴串前面的液滴會損失部分其向前的速度，而后面的液滴位于它們的滑流中，因此損失較少的速度且然后并入其中。這種合并效果會增加平均液滴尺寸和尺寸分布。不管噴嘴是否在瑞利區(qū)域中操作，大部分都取決于吸入液體壓力、噴嘴直徑和吸入液體粘度。當(dāng)使用I微米和5微米之間的噴嘴直徑時(shí)，噴嘴將在瑞利區(qū)域中操作。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，在瑞利區(qū)域中操作的噴嘴，由具有I微米和5微米之間的直徑的噴嘴形成。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的噴霧發(fā)生器可進(jìn)一步包括用于加壓吸入液體的加壓裝置，加壓裝置具有排入噴嘴的出口。為了使噴嘴在瑞利區(qū)域中操作，加壓裝置可配置為將吸入液體加壓至在2巴至60巴之間的范圍中的壓力。
[0022]發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到，可通過將液滴噴入出現(xiàn)湍流的氣流中，來減少離開瑞利噴嘴的液滴的合并。當(dāng)離開瑞利噴嘴時(shí)，液滴在噴射液滴的方向上具有向前的擴(kuò)散速度。湍流可將液滴從它們的擴(kuò)散路徑甩掉，同時(shí)在很大程度上保持其擴(kuò)散速度，使得可保持噴霧的主要擴(kuò)散方向并同時(shí)減少合并。
[0023]發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到，可通過在液滴串?dāng)U散路徑中彼此相對的方向上的至少兩個(gè)彼此相互作用的第一氣流來獲得這種類型的湍流。該湍流可形成基本上同質(zhì)的湍流。該湍流可將液滴有效地從其擴(kuò)散路徑“甩掉”，以避免經(jīng)由相同出口噴射的連續(xù)液滴合并。
[0024]該瑞流有效地是盡可能同質(zhì)的，避免較大的禍流(eddy)或旋禍(vortice) 0眾所周知的，具有高速梯度的空氣噴射具有高湍流含量，然而，相對氣流似乎以最小的平均增速增加了湍流，從而，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，沿著液滴串路徑產(chǎn)生具有高同質(zhì)湍流含量的空氣且沒有增加(或較少增加)平均噴霧速度。優(yōu)選地，最小的長度規(guī)模(也叫做柯爾莫戈洛夫長度規(guī)模(Kolmogorov’s length scales))與液滴串中的液滴是相同的大小等級或比液滴串中的液滴的大小等級小，以在液滴和湍流空氣之間產(chǎn)生最大相互作用，以防止合并。噴霧的整體平均速度可能仍比一開始產(chǎn)生同質(zhì)湍流的第一噴射(第一孔口)的速度低得多。
[0025]如上所述，吸入噴霧在口部、喉部和肺部中的沉積趨向于取決于液滴尺寸和吸入流量。通常已經(jīng)是已知的并已經(jīng)觀察到，上呼吸系統(tǒng)(口部、喉部等)中的沉積量與(T2*Q成正比，其中，d是液滴的直徑，Q是吸入流量。因此，吸入流量的變化趨向于導(dǎo)致肺部沉積量或肺部劑量的變化。
[0026]此外，在產(chǎn)生多個(gè)(例如平行的)噴射液滴串的多個(gè)噴嘴開口(例如，布置為一行矩陣結(jié)構(gòu))的情況中，所獲得的湍流可能趨向于避免來自不同液滴串的液滴由于不同液滴串之間的低壓而側(cè)對側(cè)地碰撞，這可能導(dǎo)致增加液滴尺寸的合并效果。
[0027]吸入液體的沉積趨向于取決于液滴尺寸分布和吸入流量。液滴尺寸d越大，口部、喉部等中的沉積量可能越大?？捎^察到這種沉積量對液滴尺寸的二次相關(guān)性。吸入流量越大，液滴尺寸可能越大。特別地，已經(jīng)觀察到，上呼吸系統(tǒng)(口部、喉部等)中的沉積量因此可與d~2*Q成正比，其中，d是液滴的直徑，Q是吸入流量。因此，將液滴尺寸保持較小可減小沉積量(由此增加所給藥的劑量)，然而，將液滴尺寸保持減小會使沉積量保持強(qiáng)烈地依賴于吸入空氣流量:流量越大，上呼吸道中的沉積量可能越大，(甚至在較低的、相對恒定的液滴尺寸下)這可能導(dǎo)致使用者的喉部、口部等中的沉積量的相對較大的變化，從而導(dǎo)致使用者之間實(shí)際的肺部劑量的變化，以及對同一