一種包含bibw 2992ma2的固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種哇挫嘟類抗癌藥物的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼二馬來酸鹽度IBW2992M。，化學(xué)名為4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨 基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-下締-1-基]氨基}-7-[做-(四氨巧 喃-3-基）氧基]哇挫嘟，（2Z)-2-下締二酸（1:2)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 阿法替尼二馬來酸鹽是一種表皮生長因子受體巧GFR)和人表皮受體酪氨酸激酶 (肥R2)的不可逆抑制劑，是首個(gè)用于EGFR抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物，可用于晚期 非小細(xì)胞肺癌及晚期乳腺癌、腸癌的治療。
[0005] 專利文獻(xiàn)號(hào)W02005/037824A公開了一種無水的穩(wěn)定的阿法替尼二馬來酸鹽的多 晶型。W02009/147238A1公開了W02005/037824A中所述的多晶型是細(xì)針狀形態(tài)，其在制備 固體口服制劑的過程中，與可加工性相關(guān)的W下挑戰(zhàn)物理化學(xué)性質(zhì)：水分的敏感性，水分會(huì) 影響API的化學(xué)穩(wěn)定性并導(dǎo)致活性成分減少及水解降解產(chǎn)物的污染增加；針狀的沉淀的活 性成分，其導(dǎo)致由針狀物的隨機(jī)排列和長度而造成的其低堆積密度的較大變化，由對(duì)準(zhǔn)流 動(dòng)方向的針狀物的抗性增加而造成的不良流動(dòng)性，由太多空氣截留于最終滲和物內(nèi)部而造 成的直接壓縮制程期間片劑的頂裂（capping)或迭層（laminating);低可壓縮性，該活性 成分還與其他賦形劑（例如粘合劑或填充劑）組合，運(yùn)導(dǎo)致在干法制粒過程中產(chǎn)生機(jī)械上 較弱的顆粒，W及隨后在壓片過程中由運(yùn)些顆粒的破碎而造成的API分離的傾向，及有靜 電荷增加而造成的API在表面的粘附性，導(dǎo)致在加工過程中粉末混合物中BIBW2992M2的 選擇性減少，且因此在所制造的片劑中缺乏API,其會(huì)顯示不適當(dāng)?shù)暮繙y定值。鑒于BIBW 2992M2狀結(jié)晶所導(dǎo)致的流動(dòng)性和可加工性較差，不同批次間差異較大，且容易粘沖，不可 直壓，故現(xiàn)有技術(shù)W02009/147238A1 (中國同族專利申請(qǐng)?zhí)朇N200980121080. 3)將針狀結(jié) 晶形態(tài)的BIBW2992M2研磨后，與WBIBW2992M2的重量計(jì)算為0至1. 0%量的潤滑劑混 合，經(jīng)過壓實(shí)步驟（滾筒壓實(shí)、壓塊或預(yù)壓）使材料密實(shí)，且應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)隨后的篩分步 驟W打碎帶狀物W及進(jìn)一步減少粒度及分散API，得呈粉末狀顆粒中間體，控制粒度分布范 圍在1ym知50<300ym，隨后將其與所有賦形劑滲合獲得中間體滲合物，然后進(jìn)一步直接壓 縮，得所需規(guī)格片劑。
[0006] 上述方法屬于干法制粒壓片法，通過漉壓后粉碎制粒能夠改善由于API的針狀形 貌而帶來的難W加工的問題，但該法增加漉壓粉碎的單元操作，從而導(dǎo)致工序復(fù)雜、生產(chǎn)周 期長、勞動(dòng)強(qiáng)度大、生產(chǎn)成本高。此外，BIBW2992M2為多晶型藥物，其經(jīng)研磨后經(jīng)雙重壓 縮還可能存在轉(zhuǎn)晶的問題，且隨著壓片重復(fù)次數(shù)的增加，晶型轉(zhuǎn)化率開始上升。因此，需要 一種更優(yōu)的，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的BIBW2992MA2固體制劑的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種包含BIBW2992M2的粉末中間體，包含5~30 %的BIBW 2992M2和70~95%的藥用輔料，其通過如下步驟制備：
[0008] 步驟一，BIBW2992MA2經(jīng)粉碎過篩后，與WBIBW2992MA2的重量計(jì)算為3~30% 量的助流劑混合均勻，獲得預(yù)處理粉；
[0009] 步驟二，再與剩余藥用輔料混合均勻獲得總混合粉，即可；
[0010] 其中，所述粉末中間體的休止角<40°，所述藥用輔料包含0.5~5%的助流劑、 27~72%的填充劑、5~50%的粘合劑、0. 5~10%的崩解劑、0. 5~5%的潤滑劑，從當(dāng)混 合粉的總重量計(jì)算。
[0011] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包含BIBW2992M2的粉末中間體，包含5~30 %的 818胖2992嫩2和70~95%的藥用輔料，其通過如下步驟制備：
[0012] 步驟一，BIBW2992M2經(jīng)粉碎過篩后，與WBIBW2992M2的重量計(jì)算為3~30% 量的助流劑和2~15%量的潤滑劑混合均勻，獲得預(yù)處理粉；
[0013] 步驟二，再與剩余藥用輔料混合均勻獲得總混合粉，即可；
[0014] 其中，所述粉末中間體的休止角<40°，所述藥用輔料包含0.5~5%的助流劑、 27~72%的填充劑、5~50%的粘合劑、0. 5~10%的崩解劑、0. 5~5%的潤滑劑，從當(dāng)混 合粉的總重量計(jì)算。
[0015] 在本發(fā)明的預(yù)處理粉的制備步驟中，不限制BIBW2992M2與助流劑和/或潤滑劑 的混合順序，制備過程中發(fā)現(xiàn)先將BIBW2992M2與助流劑混合，能夠使兩者接觸更充分， 利于提高粉末流動(dòng)性。同時(shí)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在預(yù)處理粉中加入適量潤滑劑比在總混合粉中一 次性加入對(duì)解決API容易粘沖的作用更好，因此優(yōu)選BIBW2992M2與助流劑混合后再與潤 滑劑混合。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在本發(fā)明的預(yù)處理粉的制備步驟中，所述潤滑劑的 量WBIBW2992M2的重量計(jì)算為9%。
[0016] 在本發(fā)明的總混合粉制備步驟中，先將預(yù)處理粉與填充劑、粘合劑和崩解劑混合 均勻后，再與潤滑劑混合均勻可改善物料的流動(dòng)性。為了獲得流動(dòng)性和潤滑性更好的物料， 相比采用一次性跟剩余輔料混合的方法，先將預(yù)處理粉與填充劑混合均勻W保證預(yù)處理粉 能夠更充分被填充劑吸附到表面上，從而能夠更好地改善粉末的流動(dòng)性，再與粘合劑和崩 解劑混合均勻，最后與潤滑劑混合均勻W提高粉末的潤滑和抗粘效果。
[0017] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)BIBW2992M2粉碎過篩后，顆粒粒徑越大，流動(dòng)性越好，進(jìn)一步加入 助流劑能夠更好地改善API的流動(dòng)性。但，加入的助流劑量過大使得混合粉堆密度變小，不 容易操作。因此，兼顧生產(chǎn)效率和流動(dòng)性，選擇過80~120目篩網(wǎng)的BIBW2992M2顆粒， 與WBIBW2992M2的重量計(jì)算為3~30%量的助流劑混合制備預(yù)處理粉。在本發(fā)明的一 些實(shí)施方案中，所述助流劑的量WBIBW2992MA2的重量計(jì)算為9%。
[0018] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)潤滑劑的加入能夠解除BIBW2992M2靜電吸附導(dǎo)致不易混合均 勻，壓片時(shí)易出現(xiàn)粘沖的問題，但，加入的潤滑劑量過多會(huì)延長藥片的崩解時(shí)間。因此，選擇 WBIBW2992M2的重量計(jì)算的2~15%的潤滑劑。
[0019] 而后，發(fā)明人在加入助流劑和/或潤滑劑后再加入填充劑、粘合劑，顯著改善了 BIBW2992M2的可壓性，例如硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、流動(dòng)性等，克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用粉 末中間體直接壓片易出現(xiàn)頂裂和迭層，W及可壓性差引起藥片硬度低，易碎片的問題。并 且，同時(shí)加入崩解劑，調(diào)整藥物的崩解性能和溶出速率。
[0020] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述BIBW2992M2的含量為10~20%，更優(yōu)選 16. 42%。
[0021] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述BIBW2992M2經(jīng)粉碎過篩后的粒徑為80~120 目，優(yōu)選80目。
[0022] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述藥用輔料包含1. 5%的助流劑、61%的填充劑、 15%的粘合劑、3%的崩解劑、3%的潤滑劑，W總混合粉的總重量計(jì)算。
[002引本發(fā)明還提供了一種包含BIBW2992M2的固體制劑，其通過本發(fā)明的粉末中間 體直接壓片制成片劑或進(jìn)一步包衣制成包衣片，或直接灌裝膠囊殼制成膠囊劑，即可。
[0024]本發(fā)明的包含BIBW2992M2的粉末中間體，具有良好流動(dòng)性、可壓性、潤滑性，其 適用于直接壓片或直接填充膠囊，其工藝步驟少、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)設(shè)備少、工業(yè)自動(dòng)化程 度高，能夠顯著地提高生產(chǎn)效率、降低生產(chǎn)成本，且降低生產(chǎn)工藝對(duì)BIBW2992M2穩(wěn)定性 和晶型的影響。
[002引本發(fā)明的包含BIBW2992M2的粉末中間體可W直接壓片制成不同規(guī)格的片劑或 進(jìn)一步包衣制成包衣片，其壓片工藝適用性較強(qiáng)，工藝步驟少，所需監(jiān)控的參數(shù)少，影響因 素少，易