包含s1p調(diào)節(jié)劑的藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】包含SI P調(diào)節(jié)劑的藥物組合物
[0001] 本申請(qǐng)為2007年9月25日提交的、發(fā)明名稱為"包含SlP調(diào)節(jié)劑的藥物組合物" 且申請(qǐng)?zhí)枮?01210042196. 1的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，后者為2007年9月25日提交的、 發(fā)明名稱為"包含SlP調(diào)節(jié)劑的藥物組合物"的PCT申請(qǐng)PCT/EP2007/008314的分案申請(qǐng)， 所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2009年3月24日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780035388. 7。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑、特別是鞘氨醇-1-磷酸受體激動(dòng)劑 的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 鞘氨醇-1-磷酸（下文稱為"S1P"）是天然的血清脂質(zhì)。目前存在8種已知的SlP 受體，即SlPl至S1P8。SlP受體激動(dòng)劑具有加速淋巴細(xì)胞歸巢的特性。
[0004] SlP受體激動(dòng)劑是免疫調(diào)節(jié)化合物，其引發(fā)淋巴細(xì)胞減少，其歸因于淋巴細(xì)胞由循 環(huán)系統(tǒng)重新分布（優(yōu)選是可逆的）到第二淋巴組織，從而引起全身免疫抑制。稚細(xì)胞被隔 離，血中的CD4和CD8T-細(xì)胞和B-細(xì)胞受到刺激迀移至淋巴結(jié)（LN)和派爾斑（PP)中，并 且因此抑制細(xì)胞滲入移植器官中。
[0005] 多種已知的SlP受體調(diào)節(jié)劑顯示出結(jié)構(gòu)的相似性，其在提供適合的制劑中引起相 關(guān)的問(wèn)題。需要包含SlP受體調(diào)節(jié)劑的制劑，其固體形式（例如片劑或膠囊劑）非常適合 口服施用。另外，口服途徑通常是藥物施用中最方便的途徑，但是不幸的是很多患者存在吞 咽困難，這是由于例如令人不愉快的劑型味道或在服用時(shí)無(wú)法獲得水。因此，仍然需要包含 SlP受體調(diào)節(jié)劑的口服制劑，其易于例如兒童或老年患者吞咽。另外，需要易于生產(chǎn)具有多 種劑量強(qiáng)度的SlP受體調(diào)節(jié)劑的劑型的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了多種包含SlP受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其能滿足這些需求。組合 物提供了全身施用SlP受體激動(dòng)劑和其它調(diào)節(jié)劑的方便的方法，沒(méi)有注射或口服應(yīng)用的液 體制劑的缺點(diǎn)，并且具有良好的物理化學(xué)和儲(chǔ)存特性。特別的是，本發(fā)明組合物可以在SlP 受體調(diào)節(jié)劑在組合物中的分布方面顯示出高水平的均勻度以及高穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物可 以在高速自動(dòng)化儀器上制備，并且因此不需要手工包囊。
[0007] 在某些方面，本發(fā)明提供了快速分散劑型，其在口中快速崩解并且不依賴于應(yīng)用 甜味劑或矯味劑來(lái)掩蓋味道，也不依賴于液體的存在來(lái)沖下劑型。這些劑型能夠在口中、特 別是在唾液中崩解。優(yōu)選的是，劑型具有很好的口感并且在口中不存在藥物的過(guò)早釋放。固 體藥物組合物的快速崩解可以提高活性成分的溶解度。特別是在唾液的情況下，其可以引 起藥物比在小腸中更好的溶解度。
[0008] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法、例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、溶解或 凍干方法制備。可以應(yīng)用的方法是本領(lǐng)域已知的，例如在LLachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工業(yè)藥劑學(xué)的理論與實(shí)踐），第3版，1986; H. Sucker 等人,Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991 ；Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第 4 版(Springer Verlag, 1971)以及 Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物學(xué)），第 13 版，（Mack Publ. , Co. , 1970)或最新版 本中描述的那些方法。
[0009] 本發(fā)明組合物如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所示，顯示出良好的穩(wěn)定特性，例如具有至多一、 兩或三年并且甚至更長(zhǎng)的貯存期限穩(wěn)定性。優(yōu)選的是，該組合物在環(huán)境溫度下可穩(wěn)定至少 六個(gè)月。穩(wěn)定特性可以例如在特別溫度（例如20°C、40°C或60°C)下儲(chǔ)存特別時(shí)間后通過(guò) HPLC分析測(cè)量分解產(chǎn)物來(lái)確定。
[0010] 包含包衣的組合物
[0011] 通過(guò)將包衣應(yīng)用于片劑或小球片芯上或膠囊劑表面，可以將藥物組合物制成更易 于吞咽，從而通過(guò)減少或掩蓋不愉快的味道來(lái)改善依從性。
[0012] -方面，本發(fā)明提供了包含SlP受體調(diào)節(jié)劑、例如SlP受體激動(dòng)劑的口服藥物組合 物，其中組合物包含包衣，所述的包衣包含：
[0013] (a) -種或多種聚合物樹(shù)脂
[0014] (b) -種或多種金屬氧化物。
[0015] 固體組合物可以采取不同大小的小球形式，其中將包衣應(yīng)用于單個(gè)小球上，其可 以以多數(shù)存在，例如在膠囊劑或小藥囊中。
[0016] 固體組合物可以由粉末成分（其可以是微粉化的）形成，并且可以壓制成不同硬 度的組合物。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，將壓制組合物的粉末組分在壓制前包衣。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，將壓制組合物在壓制后包衣。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣在壓制前和后都應(yīng)用。
[0020] 液體口服組合物包括包含液體組合物的膠囊劑，其中膠囊劑包含包衣。
[0021 ] 在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣應(yīng)用于膠囊劑的外表面。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣分散在膠囊劑的外表面內(nèi)。
[0023] 但是，膠囊劑不局限于液體內(nèi)容物并且除了均勻液體之外還可以包含粉末形式的 固體組合物、小球或不均勻的混懸液。
[0024] 當(dāng)固體組合物是小球或顆粒形式時(shí)，在應(yīng)用本文描述的包衣后，它們可以以本身 應(yīng)用或者在施用前將其填充至膠囊、例如硬明膠膠囊或其它儲(chǔ)存方式、例如小藥囊中。
[0025] 小球和顆粒的直徑可以是2至0. 3mm，例如"標(biāo)準(zhǔn)小球"的大小為1至0. 6mm并且 "珠狀小球"的大小為〇. 4至0. 8mm。
[0026] 本發(fā)明的包衣組合物特別適合用于片劑組合物，本文稱為并且示例性為片芯片 劑。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣組合物用于包衣包含SlP調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑的壓制 片芯片劑。
[0028] 片芯片劑可以是任何用于口服施用的固體制劑。
[0029] 術(shù)語(yǔ)"片芯"在廣義上不僅包括片劑、小球或顆粒，還包括膠囊劑，例如軟或硬明膠 或淀粉膠囊劑。此類(lèi)片芯可以以常規(guī)方法制備。
[0030] 當(dāng)應(yīng)用片劑片芯時(shí)，它們優(yōu)選具有約10至70N的硬度。該片劑片芯的拉伸強(qiáng)度可 以小于38N/cm2、例如低至22N/cm2。
[0031] 包含SlP調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑的片芯片劑的硬度可以通過(guò)應(yīng)用本文描述的包 衣來(lái)增強(qiáng)。因此，包衣可以提供用于由具有小于38N/cm2(2.5kP)拉伸強(qiáng)度的片芯（即，否 則片芯在實(shí)際應(yīng)用中被認(rèn)為太軟）來(lái)獲得具有良好結(jié)構(gòu)完整性的片劑的方法。該片芯可以 具有小于30N/cm 2(2. OkP)、優(yōu)選小于22N/cm2(l. 5kP)的拉伸強(qiáng)度。
[0032] 片芯可以通過(guò)輕壓并且使包衣組分和脆性組分（例如膠囊劑）用于壓制混合中 (較小或沒(méi)有損害）而形成。
[0033] 片芯片劑可以包含佐劑和SlP調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑。
[0034] 片芯片劑可以包含常規(guī)的壓片成分，包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、助流 劑、表面活性劑、釋放輔助劑、著色劑、泡騰劑等。
[0035] 片芯片劑可以通過(guò)技術(shù)人員熟知的任何已知的配制方法來(lái)配制。
[0036] 片芯片劑可以包含但不限于填充劑，例如多元醇、粉末甘露醇，例如或其它糖類(lèi)或 糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。
[0037] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含粘合劑，例如PVP，例如纖維素、微晶 纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉膠漿劑、阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、硅酸 鎂錯(cuò)、kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙稀、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。
[0038] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑（含或不含泡騰劑），例如交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉（交聯(lián)羧甲基纖維素）、交聯(lián)聚維酮或淀粉羥乙酸鈉。
[0039] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酰醇富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅或滑石粉。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，片芯片劑包含1. 5至2%潤(rùn)滑劑、例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
[0041] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含助流劑，例如二氧化硅。
[0042] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或 多庫(kù)酯鈉。
[0043] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。
[0044] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含泡騰劑，例如碳酸氫鈉或檸檬酸。
[0045] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含甜味劑。
[0046] 片芯片劑組合物還可以包含或可選擇地包含pH調(diào)節(jié)劑，例如檸檬酸或富馬酸。
[0047] 片芯片劑可以包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將藥物包裹在疏水聚合物基 質(zhì)中，以便在與體液接觸后逐漸從基質(zhì)中釋放出來(lái)。
[0048] 可選擇的是，可以將藥物包裹在親水基質(zhì)中，其在體液的存在下逐漸或快速溶解。 片劑片芯可以包含具有不同釋放特性的兩層或多層。這些層可以是親水層、疏水層或是親 水層和疏水層的混合物。多層片劑片芯中的相鄰層可以通過(guò)不溶的屏障層或親水分離層來(lái) 分開(kāi)。不溶的屏障層可以由用于形成不溶外殼的物質(zhì)形成。親水分離層可以由比片劑片芯 的其它層更易溶的物質(zhì)形成，以便當(dāng)分離層溶解時(shí)，片劑片芯的釋放層得以暴露。
[0049] 適合的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸 聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜膠、醋酸纖維素、玉米醇蛋白等。
[0050] 片芯片劑還可以包含接觸水性液體后膨脹的物質(zhì)，并且這些物質(zhì)可以包含在組合 物中，包括聚合物物質(zhì)，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖 維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮和高分子量聚乙烯醇。
[0051] 片芯片劑除了 SlP調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑外，可以包含另外的藥物活性成分。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)片芯片劑組合物是單位劑型時(shí)，每個(gè)單位劑量適當(dāng)?shù)匕?0. 5至IOmg SlP受體調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑。
[0053] 片劑片芯可能的制備包括將所有成分混合并且進(jìn)一步壓制成片劑，以及制粒并且 進(jìn)一步將顆粒壓制成片劑。
[0054] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含糖醇的片芯組合物。包含SlP受體調(diào)節(jié)劑、 例如SlP激動(dòng)劑的片芯片劑制劑的實(shí)例可以在W02004/089341中找到，其描述了 SlP調(diào)節(jié) 劑與糖醇的制劑。
[0055] 糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑，并且可以適當(dāng)?shù)厥歉事洞肌Ⅺ溠刻?醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇，優(yōu)選基本上不吸濕的糖醇，例如甘露醇（D-甘露醇）。可以應(yīng) 用單個(gè)糖醇，或兩種或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例為1:1 至 4:1〇
[0056] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在不存在糖醇時(shí)包含微晶纖維素和SlP受體 調(diào)節(jié)劑、例如SlP激動(dòng)劑的片芯組合物。
[0057] 優(yōu)選將片芯片劑和包衣的組分都微粉化。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將固體制劑配制成具有快速崩解速率。
[0059] 優(yōu)選活性成分劑量范圍為0至lOOOmg。
[0060] 包衣組合物可以基于粉末或液體。
[0061] 包衣組合物可以具有適當(dāng)?shù)碾娦圆⑶以谝欢囟认率强扇鄣?，所述的溫度適合用 于藥物片劑片芯包衣中的包衣物質(zhì)。
[0062] 聚合物樹(shù)脂的實(shí)例可以包括但不限于聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸銨、纖維 素及其衍生物、纖維素醚和酯以及醋酞纖維素。
[0063] 優(yōu)選的聚合物樹(shù)脂是不導(dǎo)電（non-conductive)的。
[0064] 包衣組合物可以包含聚乙二醇或糖醇，例如木糖醇。
[0065] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含其它可能的物質(zhì)，包括蠟和油或者蠟或油 的醇、泊洛沙姆、鄰苯二甲酸烷基酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸或酯。
[0066] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含一種或多種丙烯酸、丙烯酸和它們的衍生 物的聚合物和共聚物，例如聚丙烯酸甲酯，聚烯和它們的衍生物，包括酯和芳基-酯以及它 們的衍生物，聚乙烯醇和酯、纖維素及其衍生物，例如纖維素醚和纖維素酯（交聯(lián)的或非交 聯(lián)的），例如乙基纖維素，以及一種或多種腸聚合物，例如醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素酞 酸酯、羥丙基纖維素，一種或多種可生物降解的聚合物，例如一種或多種聚交酯、聚乙醇酸 交酯、聚羥基丁酸酯、polyhydroxyvalyrate、乙稀醋酸乙稀酯共聚物和聚酐（均聚物或雜 聚物）或聚氧化乙烯。
[0067] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含分散劑，例如十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、 吐溫（脫水山梨醇脂肪酸酯）、泊洛沙姆和十六醇十八醇混合物。
[0068] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含抗摩擦組分，以降低粉末包衣物質(zhì)顆粒之 間的摩擦力和/或其它力，從而改善粉末的流動(dòng)性，例如二氧化鈦、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉 或淀粉或它們的組合。
[0069] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉（交聯(lián)的）、羧 甲基纖維素鈉（交聯(lián)的）、天然淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（交聯(lián)聚維酮）、碳酸鈉、碳酸氫 鈉或甘氨酸鈉。
[0070] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含著色劑，例如金屬氧化物或色淀（例如鋁 色淀）、氧化鐵或染料。
[0071] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含味道改性劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、 環(huán)己氨磺酸鹽、糖精、糖或糖醇。
[0072] 包衣組合物還可以包含或可選擇地包含矯味劑。
[0073] 在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含：
[0074] (a)甲基丙烯酸共聚物
[0075] (b)纖維素