含有人參果提取物的組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2008年5月28日提交的發(fā)明名稱為"含有人參果提取物的組合物"的 中國專利申請201110401145. 9的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及促進(jìn)血液循環(huán)的組合物，預(yù)防血管老化的組合物，治療血管炎癥的組 合物，促進(jìn)血管發(fā)生的組合物，治療缺血性心臟病的組合物，改善和治療局部血液循環(huán)不足 的組合物，改善皮膚美觀的組合物，和改善男性性功能的組合物，其含有人參果提取物作為 活性成分。更具體地，本發(fā)明涉及含有人參果提取物作為活性成分的組合物，其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì) 胞中一氧化氮（NO)的生成，提高內(nèi)皮細(xì)胞的活力，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的流動性，并通過血管形 成促進(jìn)血管發(fā)生；通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中NO的生成使海綿體得到松弛并改善陰莖勃起，從而 改善男性性功能；并提供抗氧化作用、通過促進(jìn)膠原蛋白生物合成及抑制MMP-1防止皮膚 老化并使皺紋得到改善；通過抑制黑色素合成提供皮膚美白效果，并提供皮膚保濕效果。
【背景技術(shù)】
[0003] 人參（PanaxginsengC.A.Meyer)是人參屬五加科植物，并且在韓國、中國、日本 及一些其它國家作為草藥使用已超過2000年。在經(jīng)驗上，它已經(jīng)被用于預(yù)防疾病和延長壽 命。到目前為止，已知人參具有如下作用：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正面作用，抗致癌作用，抗癌 活性，免疫功能控制，抗糖尿病作用，肝功能改善作用，心血管障礙改善，抗動脈硬化作用， 血壓控制，更年期改善，骨質(zhì)疏松狀況改善，抗壓力及抗疲勞作用，抗氧化作用，預(yù)防衰老作 用等等（TheRecentKoreanGinseng:ConstituentsandEffects,KoreaGinsengand TobaccoResearchInstitute, 56-112, 1996)〇
[0004] 人參皂苷，作為人參典型的活性化合物，均勻地分布于植物的地上及地下部分。特 別是，眾所周知不僅是人參皂苷的含量，其組成也因人參根部分、人參葉部分或人參果部分 而不同（AtteleAS等，Biochem.Pharmacol. ,58 ;1685_1693, 1999)。據(jù)報道，它們之中與 人參根部相比，人參果提供更為優(yōu)異的抗糖尿病作用，并擁有特征性的人參皂苷含量和組 成（DeyL?等，Phytomedicine, 10 ;600_605, 2003)。
[0005] 自古以來，相比人參的其它部分，人參果就已經(jīng)備受珍視。已對其進(jìn)行挑選 和收割來獲得種子。從人參果收集種子僅在四年的人參中進(jìn)行一次。三年的人參很 難產(chǎn)出好的一年生苗，原因是其種子太小。收集自五年或五年以上人參的種子堅實， 但人參根部可能并未生長充分，并且由于組織不那么稠密很難產(chǎn)出高質(zhì)量的紅參。而 且如果進(jìn)行兩次或兩次以上的種子收集，紅參的數(shù)量和質(zhì)量都會遭到嚴(yán)重的破壞 (TheRecentKoreanGinseng:Cultivation,KoreaGinsengandTobaccoResearch Institute, 130-131, 1996) 〇
[0006] 對血液循環(huán)來說，毛細(xì)血管的擴(kuò)張在外周血液循環(huán)中尤為重要。即沒有血管的 擴(kuò)張，血管中的血流量不可能增加。在eNOS(內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶）的作用下，NO參 與血管擴(kuò)張的過程。因此，高血壓時，NO的生成減少（Forete，P?等，Basalnitricacid synthesis in essential hypertension. Lancet. 1997;349:837-842)。諸如衰老、吸煙、高 血脂及糖尿病等其它因素也會降低血管中NO的生成量（Crossman, DC. More problems with endothelium. Q J Med. 1997 ;90:157-160)。
[0007] 血管發(fā)生是涉及由已經(jīng)存在的血管成長為新血管的過程。它以幾個階段發(fā)生：組 成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的迀移、經(jīng)由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM) -一一種細(xì)胞間屏障一一的侵入、增殖以 及向血管的分化（管形成）（Folkman,J?等，Angiogenesis. The Journal of Biological Chemistry, 1992, 267(16), 10931-10934) 〇
[0008] 從生理上講，血管發(fā)生出現(xiàn)于胚胎發(fā)育期或月經(jīng)期，并可能由于局部缺氧而暫 時出現(xiàn)。應(yīng)用治療性血管發(fā)生以避免缺血性疾病、骨折等中的血流量不足。世界范圍 內(nèi)，動脈硬化引起的缺血性心血管疾病是主要死因之一，而且這些疾病在韓國也增長迅 速(Jeong, Jin-〇k 等,Therapeutic angiogenesis. Journal of Korean Society for Vascular Surgery. 2000. 16(2)，265-269)〇
[0009] L-精氨酸是化學(xué)式為C6H14N40 2，分子量為174. 21的堿性氨基酸。它最初從羽扇豆 (一種豆類）幼苗提取物中分離出來。L-精氨酸是組成蛋白質(zhì)的氨基酸之一。它富含在魚 精子和以游離態(tài)存在于植物種子中的精蛋白里。而且，它是尿素循環(huán)（也稱為鳥氨酸循環(huán)） 的主要組成部分。在精氨酸酶的作用下，它被分解成尿素和鳥氨酸。L-精氨酸由瓜氨酸和 天門冬氨酸合成。盡管L-精氨酸對成人來說是非必需氨基酸，但它對嬰兒卻是營養(yǎng)上必需 的。
[0010] 已知NO-硝基-L-精氨酸為一氧化氮合成酶抑制劑。有研宄表明NO-硝基-L-精 氨酸可能干擾血管松弛。但其它研宄表明在L-精氨酸（3xl(T 3m〇l/L)的存在下，NO-硝 基-L-精氨酸的抑制作用能夠被逆轉(zhuǎn)（Simonsen等，Nitric oxide is involved in the inhibitory neurotransmission and endothelium-dependent relaxations of human small penial arteries, Clin. Sci. 92:3, 265-75.)。該研宄主張 L_ 精氨酸能夠成為一氧 化氮合成酶的有效底物，并能刺激血管中游離NO的釋放。
[0011] 男性性功能包括性欲、陰莖勃起、射精以及性高潮。這種性功能取決于神經(jīng)系統(tǒng)、 內(nèi)分泌系統(tǒng)以及血液循環(huán)系統(tǒng)間復(fù)雜的生理相互作用。它們中任何一方的失調(diào)都可能導(dǎo)致 性功能障礙。到僅僅大約10年前為止，性功能障礙還被認(rèn)為是由精神因素引起的。但是， 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)大約50%患者的性功能障礙是由包括血液循環(huán)系統(tǒng)、神 經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、糖尿病、高血壓、藥物攝入等在內(nèi)的多種原因引起的。最近，西地 那非，一種磷酸二酯酶V抑制劑，在對于性功能障礙的治療方面引起了廣泛興趣。但是，這 種應(yīng)用化學(xué)藥品的治療僅引起短暫的勃起，而且它價格昂貴并伴有包括頭痛、血壓升高、心 臟病發(fā)作等在內(nèi)的多種不良反應(yīng)。特別是有不少與心臟病發(fā)作相關(guān)的死亡病例報道。因 此，需要能夠從根本上增強(qiáng)勃起功能的安全有效的治療方法。最近的趨勢傾向于開發(fā)增加 NO和cGMP生成的治療性功能障礙的方法，NO和cGMP是引起海綿體平滑肌的強(qiáng)烈松弛，從 而增強(qiáng)陰莖勃起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)。
[0012] 出現(xiàn)在陰莖勃起過程中的變化是復(fù)雜的，并且需要外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌 系統(tǒng)高度協(xié)調(diào)的控制。海綿體平滑肌的收縮受到突觸后a 1腎上腺素能受體激活而產(chǎn)生 的去甲腎上腺素能神經(jīng)刺激的控制，而且勃起功能障礙可能與海綿體平滑肌張力的增強(qiáng)有 關(guān)。然而，陰莖平滑肌的松弛部分地受非腎上腺素能非膽堿能（NANC)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，而 陰莖海綿體平滑肌張力的下降源于由NO引起的海綿體松弛。在性興奮過程中，NO從神經(jīng) 元和內(nèi)皮細(xì)胞釋放出來，與存在于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC) 結(jié)合并將其激活，從而提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷3'-，5'-單磷酸（cGMP)的水平。通過不明機(jī)制， 盡管認(rèn)為這與蛋白激酶G的活化有關(guān)，但增高的cGMP水平通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平引起海綿 體的松弛（這可能是由Ca 2+激活的K +通道的活化而引起的）（Chuang等，cGMP mediates corpus cavernosum smooth muscle relaxation with altered cross-bridge function. Life Sci. 1998 ;63 (3):185-94)。
[0013] 隨著生活水平的提高以及人們對外表的日趨重視，通過可食用產(chǎn)品而不僅僅是施 用于皮膚的化妝品來改善皮膚美觀的愿望也愈加強(qiáng)烈。即對有效預(yù)防衰老，改善皺紋，并提 供皮膚美白及皮膚保濕效果的皮膚美容食品的關(guān)注和期望提高。
[0014] 皮膚是覆蓋我們身體的器官。它由三層基本層組成：表皮、真皮和皮下組織。還包 括其它諸如汗腺、皮脂腺、乳腺、毛囊等的附屬器官。表皮被進(jìn)一步劃分為以下幾層：角質(zhì) 層、透明層、顆粒層、棘細(xì)胞層和基底層。構(gòu)成表皮的細(xì)胞主要類型是角質(zhì)形成細(xì)胞和黑色 素細(xì)胞。真皮被分為兩個區(qū)域：稱為乳頭區(qū)的淺表區(qū)域和稱為網(wǎng)狀區(qū)的深層較厚區(qū)域。它 由粘彈性組織構(gòu)成，并由無定形基質(zhì)以及膠原蛋白、彈性蛋白等纖維狀蛋白質(zhì)組成。乳頭區(qū) 由較細(xì)的膠原纖維和它們間的空隙組成，并且富含細(xì)胞成分和基質(zhì)成分。另一方面，網(wǎng)狀區(qū) 由較粗的聚集膠原纖維和它們間的空隙組成。膠原纖維通過彈性蛋白被連接起來。
[0015] 皮膚老化依據(jù)其起因可以分為自然老化和非自然老化。自然老化是隨著時間的推 移皮膚結(jié)構(gòu)及生理功能的退化，而不考慮環(huán)境的變化。非自然老化是由于長期暴露于外在 環(huán)境如陽光下所致。特別是，由光線引起的皮膚老化被稱作光老化。紫外（UV)線是引起皮 膚老化過程中生理學(xué)及形態(tài)學(xué)變化的主要原因。除了自然和非自然老化因素，現(xiàn)代社會環(huán) 境的影響和季節(jié)因素也導(dǎo)致透明質(zhì)酸生物合成的減少，而它是表皮和真皮中糖蛋白的主要 組成部分。結(jié)果，皮膚變得粗糙和干燥。
[0016] 如果皮膚發(fā)生自然老化，則皮膚變得干燥，同時纖細(xì)的皺紋增加并加深。而且，由 于表皮、真皮等結(jié)構(gòu)和功能的改變，皮膚失去其大部分彈性并且看起來下垂。