β-羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及e-羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于防治糖尿病及其 慢性并發(fā)癥的藥物方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病為內(nèi)分泌疾病，以持續(xù)性高血糖為基本生化特征，其危害已成為僅次于心 腦血管病和惡性腫瘤的非傳染性疾病。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā) 展的中心環(huán)節(jié)（SudhaharV，etal. 2013 ;Hernandez_MijaresA，etal. 2013)。糖尿病時， 氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵酶誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS) 被誘導(dǎo)，合成過量的一氧化氮（nitricoxide,NO)。NO與0廠可迅速發(fā)生反應(yīng)生成過氧亞 硝基陰離子ONOCT(peroxynitrite)，0N0CT可變構(gòu)轉(zhuǎn)化為高能態(tài)，是目前已知的氧化作用最 強(qiáng)的一類物質(zhì)。0N0CT可造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA等生物大分子結(jié)構(gòu)修飾或功能障礙，參與 糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展（El-RemessyAB,etal. 2010;XuJ,etal. 2012)。Li等 (2010)的研宄表明0N0CT清除劑Urate可顯著延緩糖尿病血管病變的發(fā)生與進(jìn)展，進(jìn)一步 證實0N00_的關(guān)鍵作用。
[0003] 然而，抗氧化劑維生素E、C等在大規(guī)模臨床實驗中的療效卻不盡如人意，這可 能與它們?nèi)狈μ禺愋?，不能有效抑制氧化?yīng)激有關(guān)（RahangdaleS，etal.2009)。有研 宄表明，高糖可引起轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白等的翻譯后修飾，導(dǎo)致病理性基因持續(xù)表達(dá)，在控 制血糖后仍會產(chǎn)生并發(fā)癥（VilleneuveLM，etal. 2008;ZhongQ，KowluruRA. 2013，）。 糖尿病時，0N0CT最顯著的作用是引起蛋白質(zhì)中酪氨酸殘基硝基化，而硝基酪氨酸 (Nitrotyrosine，NT)也被認(rèn)為是0N0CT生成的標(biāo)志。蛋白質(zhì)被硝基化后，其結(jié)構(gòu)和功能 改變，且很難逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致酶活性、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等的持續(xù)改變，引發(fā)病理損傷（KhanMA，et al. 2014) 〇
[0004] 目前，全球已有3. 82億人患有DM，預(yù)計到2035年將達(dá)到5. 92億。我國有近1億 人患有DM，約占全球患病人數(shù)的四分之一，患病率位居世界第一位。糖尿病的主要危害是各 種慢性并發(fā)癥，不管是I型還是II型糖尿病，慢性并發(fā)癥是致死的主要原因之一。目前，臨 床上治療用于糖尿病的口服降糖藥甚至胰島素，雖可控制血糖，但不能阻斷糖尿病慢性并 發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，而針對糖尿病慢性并發(fā)癥當(dāng)前尚無特效治療藥物。因此，急需研制一種有 效的用于治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的藥物。
[0005] 0 _羥丁酸是酮體的主要組分，除供能外0 _羥丁酸還被報道作為信號分子參與 基因表達(dá)調(diào)控（NewmanJC,VerdinE. 2014)。還有報道稱|3 -輕丁酸具有抗氧化應(yīng)激、抗硝 基化損傷作用，但內(nèi)在分子機(jī)制尚不清楚（ChengB,etal. 2013;KabirajP,etal. 2012)。 最近有研宄表明，0 _羥丁酸作為內(nèi)源性HDAC抑制劑，可選擇性升高抗氧化等保護(hù)性基 因啟動子部位的組蛋白乙?；剑鸬奖Ｗo(hù)作用（ShimazuT，etal.2013;LimS，et al. 2011)。但是，在糖尿病時羥丁酸能否影響起關(guān)鍵作用的0N0CT，從而發(fā)揮心血管保 護(hù)作用尚未有研宄。亦有報道，低羥丁酸水平伴隨著過量的纖維化（JoseloffE，et al. 2013) 〇
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種0_羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
[0007] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0008] 0_羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，具體為0_羥丁酸或其藥學(xué)上可接受 的鹽在制備用于防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥的藥物方面的應(yīng)用。
[0009]e-羥丁酸藥學(xué)上可接受的鹽包括e-羥丁酸鈉鹽、e-羥丁酸鉀鹽等，均為市售 商品。
[0010] 所述糖尿病為I型糖尿病。
[0011] 所述藥物中羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為藥學(xué)活性成分（或主藥），在藥物 中的質(zhì)量百分比含量可為0. 01~99. 9%。除上述組分外，藥物中還可包含制藥領(lǐng)域常規(guī)添 加的賦形劑（如作為填充劑的乳糖、淀粉等糖醇類）、潤滑劑（如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣）、增 塑劑、崩解劑和防腐劑等，具體選擇可根據(jù)主藥性質(zhì)及制備劑型等確定。本發(fā)明中，藥物的 劑型不限，可以為片劑（如分散片）、散劑（如凍干粉）、膠囊劑（如微囊、軟膠囊）、顆粒劑、 丸劑（如微丸、滴丸）、口服液、注射液等任意藥劑學(xué)劑型。對于液態(tài)藥劑（如口服液、注射 劑等），其pH值范圍沒有特別限制，通常為4~8.5。
[0012] 應(yīng)當(dāng)注意的是，0 -羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防 治作用，是指對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的形態(tài)與功能的改善作用，包括增加體重，降低硝基 化水平，改善胰臟、主動脈、腎臟、心臟、肝臟等的病理形態(tài)學(xué)改變等。
[0013]e-羥丁酸的分子結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0015] 更具體的，0-羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備拮抗（或抑制）由糖尿病及 其慢性并發(fā)癥所致氧化應(yīng)激及硝基化的藥物方面的應(yīng)用。例如，在糖尿病及其慢性并發(fā)癥 的發(fā)生發(fā)展時期，0 -羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物活性成分，與醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī) 添加劑組合制成藥物，施用于病患針對抗氧化應(yīng)激和硝基化損傷所致疾病的臨床治療。治 療過程中，羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽取藥用量，可酌情增減，其質(zhì)量百分比含量在 0? 01 ~99. 9%范圍。
[0016] 更具體的，0 -羥丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制由糖尿病及其慢性并發(fā) 癥所致體重下降的藥物方面的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：
[0018] 本發(fā)明利用鏈脲佐菌素（STZ)誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型，應(yīng)用羥丁酸皮下注射觀 察其對大鼠糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防治作用，結(jié)果表明，羥丁酸可抑制大鼠體重下 降，改善大鼠慢性胰臟、主動脈（或大血管）、腎臟