制備水分散體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明描述了制備包含（甲基）丙烯酸氨基酯共聚物的水分散體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] US 4, 705, 695描述了將藥物制劑包衣的方法，所述制劑包含由具有含叔胺取代基 的側(cè)基的丙烯酸類和/或甲基丙烯酸類單體制成的溶解的聚合物，其中胺的氮原子轉(zhuǎn)化成 銨鹽形式，然后干燥所述包衣膜。將具有EUDRAG1T? E的單體組成的共聚物以粉末 形式懸浮在水中。將該懸浮液劇烈攪拌大約2小時(shí)直至產(chǎn)生輕微渾濁的淡黃色溶液。
[0003] US 4, 737, 357描述了在季銨單體和非離子單體之間形成的水可溶脹但水不溶性 聚合物的水性包衣分散體。該聚合物在粉末形式的增塑劑存在下在溫和攪拌和50至100°C 的升高的溫度下分散在水中。制備時(shí)間花費(fèi)數(shù)小時(shí)。
[0004] EP 1098935B1描述了 口服或經(jīng)皮給藥用的包衣和賦形劑。通過(guò)將聚合物顆粒轉(zhuǎn) 化成粉末，實(shí)現(xiàn)EUDRAGIT?Eioo的分散體。該聚合物粉末在室溫下在水中與洗滌劑 聚山梨酯80和增塑劑檸檬酸三乙酯一起，在溫和攪拌下混合大約90分鐘。隨后加入甘油 單硬脂酸酯并用1)1<^2-1 1111^33[@'設(shè)備高速攪拌下將該混合物在3.500印111下均化10分 鐘。在另一實(shí)例中，在高速攪拌階段中加入消泡劑。
[0005] WO02/67906描述了口服或經(jīng)皮藥物劑型用的包衣和粘結(jié)劑的制造方法，所述包 衣和粘結(jié)劑基本由下列組分組成：
[0006] (a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和具有官能叔銨基的其 它（甲基）丙烯酸酯單體組成的共聚物，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式 存在（例如EUDRAGIT? E PO)
[0007] (b)基于（a)計(jì)，3至15重量％的具有至少14的HLB的乳化劑
[0008] (c)基于（a)計(jì)，5至50重量％的C12-至C18-單羧酸或C12-至C 18-羥基化合物， [0009] 組分（a)、（b)和（c)在添加或不添加水并任選地添加藥物活性化合物和其它常規(guī) 添加劑的情況下互相摻混或混合，并由該混合物通過(guò)熔融、流延、涂鋪、噴涂或造粒制備包 衣和粘結(jié)劑。在實(shí)施例中EUDRAGIT?E PO與十二烷基硫酸鈉和硬脂酸的混合物的 分散時(shí)間為2至5小時(shí)。用葉片攪拌器以大約400rpm進(jìn)行攪拌。
[0010] WO 2011/012161A1描述了一種粉狀或粒狀組合物，其包含至少30重量％的由組 分（a)、（b)和（c)形成的混合物，其中
[0011] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物和
[0012] (b)基于（a)計(jì)，0.5至10重量％的具有3至10個(gè)碳原子的二羧酸和
[0013] (c)基于（a)計(jì)，5至20重量％的具有8至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
[0014] 該發(fā)明的組合物旨在用作速溶于水的粉末或顆粒。經(jīng)分散的水性組合物表現(xiàn)出低 粘度并因此可直接加工為用于制藥、營(yíng)養(yǎng)品或化妝品目的的包衣和粘結(jié)劑。在室溫下在用 常規(guī)攪拌器溫和攪拌的同時(shí)，將組分（a)、(b)和（c)作為粉末混合物、顆粒或一個(gè)接一個(gè)地 添加到水性分散劑或溶解劑，優(yōu)選純凈水中。有利地，根據(jù)此發(fā)明，高剪切混合器或特定的 分散器的需要將不是必要的。另外，將不必加熱該懸浮液。在小于3小時(shí)的攪拌后，形成能 在包衣或造粒工藝中噴涂和/或能在干燥后形成薄膜的分散體或溶液。實(shí)施例中的分散體 制備時(shí)間為〇. 2至2. 8小時(shí)（實(shí)施例9/24)。用磁力攪拌器或提供低剪切力的簡(jiǎn)單攪拌器 進(jìn)行攪拌。EUDRAGIT? E PO與3重量％酒石酸和15重量％硬脂酸的組合（實(shí)施例 19)具有1.8小時(shí)的制備時(shí)間。
[0015] WO 2011/012335A1描述了一種粉狀或粒狀組合物，其包含至少30重量％的下列 組分的混合物：
[0016] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物和
[0017] (b)基于（a)計(jì)，5至15重量％的具有10至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽和
[0018] (c)基于（a)計(jì)，10至20重量％的具有8至18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具 有8至18個(gè)碳原子的脂肪醇。
[0019] 該發(fā)明的組合物旨在用作速溶于水的粉末或顆粒。經(jīng)分散的水性組合物表現(xiàn)出低 粘度并因此可直接加工為用于制藥、營(yíng)養(yǎng)品或化妝品目的的包衣和粘結(jié)劑。實(shí)施例中的分 散體制備時(shí)間為〇. 5至2. 5小時(shí)。
[0020] The ETJDRAGIT? Application Guidelines,第 12. 0 版，第 7. 2 章描述了 掩味制劑的配制基礎(chǔ)。描述了含有EUDRAG1T?eP0、10%十二烷基硫酸鈉（SLS)、 15%硬脂酸和50%滑石的制劑。該制劑可制備為噴霧溶液。首先，將水置于容器中?？焖?加入SLS和硬脂酸，然后通過(guò)完全覆蓋液體表面而立刻加入EUDRAGIT?eP0。按此 順序增強(qiáng)聚合物溶解并有助于避免形成泡沫。在避免渦流的情況下繼續(xù)中速攪拌以保持低 起泡。在加入EUDRAG1T? E PO后，可以覆蓋該容器。在連續(xù)攪拌過(guò)程中，聚合物粒 子溶解，產(chǎn)生略微帶黃色的超細(xì)分散體。該溶解過(guò)程持續(xù)大約1 - 1. 5小時(shí)。使用加熱的水 (最多40°C)，可以顯著降低制備時(shí)間。然后加入滑石和顏料并在連續(xù)攪拌下分散。為了加 速制備，可以考慮SLS和硬脂酸的共研磨作為預(yù)加工步驟?？梢钥紤]滑石和顏料的單獨(dú)均 化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 問(wèn)題和解決方案
[0022] 由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和在烷基側(cè)基中具有叔銨基 的（甲基）丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物是制藥和營(yíng)養(yǎng)品工業(yè)中公知的，例如以商品名 EUDRAGIT? E P0,該共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式存在。
[0023] EP 1098935B1描述了 口服或經(jīng)皮給藥用的包衣和賦形劑。通過(guò)將聚合物顆粒轉(zhuǎn)化 成粉末，實(shí)現(xiàn)EL1DRAG丨T? Eioo的分散體。該聚合物粉末在室溫下在水中與洗滌劑 聚山梨酯80和增塑劑檸檬酸三乙酯一起，在溫和攪拌下混合大約90分鐘。隨后加入甘油 單硬脂酸醋，并用ultra turrax設(shè)備高速攪拌下將該混合物在3. 500rpm下均化另外10分 鐘。在另一實(shí)例中，在高速攪拌階段加入消泡劑。
[0024] WO 02/67906描述了口服或經(jīng)皮藥物劑型用的包衣和粘結(jié)劑的制造方法，所述 包衣和粘結(jié)劑基于聚合物類型EUDRAG1T?E。在實(shí)施例中EUDRAGIT?E PO(粉末形式）與十二烷基硫酸鈉和硬脂酸的混合物在室溫下的分散時(shí)間為2至5小時(shí)。 EUDRAG丨T?E PO與10%十二烷基硫酸鈉和15%硬脂酸的分散體制備時(shí)間例如指 示為大約6小時(shí)（實(shí)施例9)。提到EUDRAGIT?E PO與7%十二烷基硫酸鈉和30% 硬脂酸的組合物（實(shí)施例7)在室溫至73°C的結(jié)合下花費(fèi)大約4小時(shí)。在所有情況中用葉 片攪拌器以大約400rpm進(jìn)行攪拌。
[0025] EUDRAGIT⑧E PO與10%十二烷基硫酸鈉和15%硬脂酸的組合物常用于藥 物組合物的包衣或用于將活性成分粘結(jié)在基體體系中。始終努力盡可能降低制造水分散體 的制備時(shí)間。TheEUDRAGIT⑧ Application Guidelines,第 12. 0 版，第 7. 2 章描述 了這種制劑分散時(shí)間為1至1. 5小時(shí)。通過(guò)使用加熱的水（最高為40°C )，可以顯著降低 制備時(shí)間。
[0026] 從WO 02/67906中獲知更高水溫的應(yīng)用是不必要的和低效率的。由于由此方式生 成大量泡沫的問(wèn)題，通常避免應(yīng)用高剪切混合器。EP1098935B1推薦溫和攪拌，并且無(wú)論何 時(shí)使用高剪切混合，都推薦使用消泡劑以減少泡沫。但是，制藥和營(yíng)養(yǎng)品工業(yè)中的一般方法 是在任何可能的時(shí)候避免添加任何種類的附加試劑并盡可能減少成分的數(shù)目。
[0027] 本發(fā)明的目的是提供一種制備基于由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的 Cl-至C4-酯和在烷基側(cè)基中具有叔銨基的（甲基）丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物的水 分散體的方法，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式存在，其中制備時(shí)間進(jìn)一 步降低并同時(shí)避免或至少減少了泡沫形成，且其中避免添加另外的加工輔料，如消泡劑。
[0028] 根據(jù)權(quán)利要求1的特征解決了該問(wèn)題。
[0029] 發(fā)明詳述
[0030] 定義
[0031] 高剪切混合器
[0032] 術(shù)語(yǔ)"高剪切混合器"、"高剪切混合"或"高剪切均化"是藥學(xué)或植物藥學(xué) (galencis)領(lǐng)域中的技術(shù)人員公知的。
[0033] 對(duì)術(shù)語(yǔ)"高剪切混合器"的定義可見(jiàn)于例如Wikipedia (http:/en. wikipedia. org/ wiki/Highshear mixer):
[0034] 高剪切混合器將一個(gè)相或一種成分（液體、固體、氣體）分散或輸送到通常與其不 混溶的主連續(xù)相（液體）中。在含有待混合的溶液的罐中或在該溶液經(jīng)過(guò)的管道中，使用 與被稱作定子的靜止部件一起的轉(zhuǎn)子或葉片，或一排轉(zhuǎn)子和定子，以產(chǎn)生剪切?？梢允褂酶?剪切混合器制造乳液、懸浮液、