一種依他尼酸脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
【專利說明】一種依他尼酸脂質(zhì)微球注射液及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它涉及一種依他尼酸脂質(zhì)微球注射液及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦水腫是指腦內(nèi)水分增加、導(dǎo)致腦容積增大的病理現(xiàn)象，是腦組織對各種致病因 素的反應(yīng)。如果不能及時診斷和處理，腦水腫加重，或由局限性發(fā)展為彌漫性，將對腦產(chǎn)生 嚴重危害，形成不可逆性的繼發(fā)性病理改變，發(fā)生腦死亡。這種結(jié)局，是腦組織普遍性受損 害及腦疝繼發(fā)腦干嚴重損害所致。
[0003] 腦水腫的程度和持續(xù)時間，對疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后具有重大的影響，應(yīng)當(dāng)作及時有 效的治療處理。傳統(tǒng)上用于治療腦水腫的藥物通常為甘露醇等滲透性利尿藥。但是這類藥 物不但用量大，需要快速靜脈點滴，而且由于增加循環(huán)血量而使心臟負荷增大，對心功能不 良的病人極為不利。另外，臨床使用的甘露醇為過飽和溶液，常溫下即可析出結(jié)晶，進入人 體后會在腎臟內(nèi)形成微晶，堵塞腎小管造成腎功能損害。因此，使用甘露醇時必須要溶解結(jié) 晶，從而增大了醫(yī)護人員的勞動強度。由于上述缺陷使得了甘露醇的臨床應(yīng)用受到了極大 的限制，需要尋求替代甘露醇的顱內(nèi)壓藥物。
[0004] 依他尼酸又名利尿酸，利尿作用強大、迅速，臨床用于充血性心力衰竭、急性肺水 月中、腎性水腫、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸蟲病腹水、腦水腫及其他水腫。但依他尼酸有很 大的不良反應(yīng)，常見者與水、電解質(zhì)紊亂有關(guān)、尤其是大劑量或長期應(yīng)用時，如體位性低血 壓、休克、低鉀血癥、低氯血癥、低氯性堿中毒、低鈉血癥、低鈣血癥以及與此有關(guān)的口渴、乏 力、肌肉酸痛、心律失常等。少見者有過敏反應(yīng)（包括皮瘆、間質(zhì)性腎炎、甚至心臟驟停）、視 覺模糊、黃視癥、光敏感、頭暈、頭痛、納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胰腺炎、肌肉強直等，骨 髓抑制導(dǎo)致粒細胞減少，血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血，肝功能損害，指、趾感覺異 常，高糖血癥，尿糖陽性，原有糖尿病加重，高尿酸血癥。但胃腸道反應(yīng)、水樣腹瀉和耳毒性 較呋噻米多見。尚可引起血尿和消化道出血。有較強的耳源性毒性，目前臨床上較少用。
[0005] 由于依他尼酸不溶于水，臨床注射需要用其鈉鹽，且臨用前需要以5%葡萄糖注射 液或生理鹽水50ml稀釋后緩慢滴注或靜注，所配溶液必須在24小時內(nèi)用畢，給醫(yī)務(wù)人員帶 來操作上的麻煩和發(fā)生差錯的可能，且在操作中較容易造成二次污染。
[0006] 因此，如何提供一種可以廣泛應(yīng)用于臨床的依他尼酸注射劑，成為目前本領(lǐng)域技 術(shù)人員關(guān)注的問題。
[0007] 目前，關(guān)于依他尼酸的脂質(zhì)微球研宄未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種含有依他尼酸的脂質(zhì)微球注射液，該注射液由依他尼酸、注射 用油、乳化劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水組成。
[0009] 上述脂質(zhì)微球注射液組成的重量百分比為：依他尼酸1~10%、注射用油5~ 40%、乳化劑0. 5~5%、穩(wěn)定劑0.Ol~0. 5%、等滲調(diào)節(jié)劑2~15%，其余為注射用水。
[0010] 優(yōu)選的，上述脂質(zhì)微球注射液組成的重量百分比為：依他尼酸2~5%、注射用油 15~25%、乳化劑1~3%、穩(wěn)定劑0.05~0. 1 %、等滲調(diào)節(jié)劑5~10%，其余為注射用水。
[0011] 上述脂質(zhì)微球注射液中的注射用油為長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯中的一種或 幾種的混合物；具體選自大豆油、紅花油、芝麻油、棉籽油和魚油中的一種或幾種。
[0012] 上述脂質(zhì)微球注射液中的所述乳化劑包括油溶性乳化劑和水溶性乳化劑，油溶性 乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種；水溶性 乳化劑為聚山梨酯80、泊洛沙姆F68中的一種或幾種；穩(wěn)定劑為油酸、維生素E、氨基酸中的 一種或幾種；等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘油、木糖醇、葡萄糖、氫氧化鈉中的一種或幾種。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種依他尼酸脂質(zhì)微球注射液的制備方法，該方法具體步驟如 下：
[0014] ①將水溶性乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入到適量注射用水中，加熱至60~80°C，攪拌 分散均勻得水相；
[0015] ②將處方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化劑、穩(wěn)定劑在60~80°C溫度下加 熱攪拌分散均勻得澄清的含藥油相；
[0016] ③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或?qū)⑺嗉尤氲接拖嘀?，?完全加入后，以8000~20000轉(zhuǎn)/分攪拌3~5分鐘，即得初乳；
[0017] ④將初乳冷卻至室溫，用注射用水定容至全量，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至 4~6,轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，在600~1200bar、30°C~60°C條件下均質(zhì)5~10次；
[0018] ⑤0. 22微米濾膜過濾，充氮氣，乳蓋密封。
[0019] 上述依他尼酸脂質(zhì)微球注射液的制備方法，優(yōu)選的制備工藝如下：
[0020]①將水溶性乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入到適量注射用水中，加熱至75°C，攪拌分散均 勾得水相；
[0021] ②將處方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化劑、穩(wěn)定劑在75°C溫度下加熱攪拌 分散均勻得澄清的含藥油相；
[0022] ③在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或?qū)⑺嗉尤氲接拖嘀?，?完全加入后，以15000轉(zhuǎn)/分攪拌3~5分鐘，即得初乳；
[0023] ④將初乳冷卻至室溫，用氫氧化鈉或鹽酸溶液來調(diào)節(jié)pH至5. 5~6. 5左右，用注 射用水定容至全量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，在700~800bar，30°C~45°C條件下均質(zhì)5~10 次；
[0024] ⑤0? 22微米濾膜過濾，充氮氣，乳蓋密封。
[0025] 本發(fā)明具有如下有益效果：
[0026] 1、經(jīng)高速攪拌和高壓均質(zhì)乳化制成脂質(zhì)微球注射液，藥物被包裹于油相或界面膜 中，可以避免與血管內(nèi)壁直接接觸，從而降低藥物在注射部位所產(chǎn)生的刺激性；
[0027] 2、將依他尼酸制成脂質(zhì)微球注射液，釋放緩慢，降低了依他尼酸的副作用，減少了 不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0028]3、本發(fā)明具有制備工藝簡單可行、產(chǎn)品穩(wěn)定性好等特點，利于臨床上的應(yīng)用及工 業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0029] 實施例1:依他尼酸脂質(zhì)微球注射液的制備
[0030] (1)處方：
[0031]
【主權(quán)項】
1. 一種含有依他尼酸的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液由依他尼酸、注射用油、 乳化劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水組成。
2. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液組成的重量百分比為： 依他尼酸1~10%、注射用油5~40%、乳化劑0. 5~5%、穩(wěn)定劑0.0 l~0. 5%、等滲調(diào) 節(jié)劑2~15%，其余為注射用水。
3. 如權(quán)利要求2所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液組成的重量百分比為： 依他尼酸2~5%、注射用油15~25%、乳化劑1~3%、穩(wěn)定劑0. 05~0. 1%、等滲調(diào)節(jié) 劑5~10%，其余為注射用水。
4. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述注射用油為長鏈甘油三酯和 中鏈甘油三酯中的一種或幾種的混合物；具體選自大豆油、紅花油、芝麻油、棉籽油和魚油 中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的乳化劑包括油溶性乳化劑 和水溶性乳化劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于油溶性乳化劑為蛋黃卵磷脂、大 豆卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種；水溶性乳化劑為聚山梨酯80、泊 洛沙姆F68中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為油酸、維生素E、 氨基酸中的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘 油、木糖醇、葡萄糖、氫氧化鈉中的一種或多種。
9. 一種權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于，該方法具體步驟 如下： ① 將水溶性乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入到適量注射用水中，加熱至60~80°C，攪拌分散 均勻得水相； ② 將處方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化劑、穩(wěn)定劑在60~80°C溫度下加熱攪 拌分散均勻得澄清的含藥油相； ③ 在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或?qū)⑺嗉尤氲接拖嘀校耆?加入后，以8000~20000轉(zhuǎn)/分攪拌3~5分鐘，即得初乳； ④ 將初乳冷卻至室溫，用注射用水定容至全量，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至 5. 0~7. 0,轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，在600~1200bar、30°C~60°C條件下均質(zhì)5~10次； ⑤ 0. 22微米濾膜過濾，充氮氣，乳蓋密封。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，該方法具體步驟如下： ① 將水溶性乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入到適量注射用水中，加熱至75°C，攪拌分散均勻得 水相； ② 將處方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化劑、穩(wěn)定劑在75°C溫度下加熱攪拌分散 均勻得澄清的含藥油相； ③ 在組織搗碎機攪拌下，將載藥油相緩慢加入水相中或?qū)⑺嗉尤氲接拖嘀?，待完?加入后，以15000轉(zhuǎn)/分攪拌3~5分鐘，即得初乳； ④ 將初乳冷卻至室溫，用氫氧化鈉或鹽酸溶液來調(diào)節(jié)PH至5. 5~6. 5左右，用注射用 水定容至全量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，在700~800bar，30°C~45°C條件下均質(zhì)5~10次； ⑤0. 22微米濾膜過濾，充氮氣，乳蓋密封。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有依他尼酸的脂質(zhì)微球注射液及其制備方法。本發(fā)明注射液由依他尼酸、注射用油、乳化劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水組成。該制劑無刺激性、毒性小、穩(wěn)定性好、成本低，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K47-44, A61K9-10, A61K31-192
【公開號】CN104800157
【申請?zhí)枴緾N201510165374
【發(fā)明人】徐淑周, 王春艷, 張元超, 靳志秀
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月9日