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Il-17a/f異二聚體多肽及其治療用圖

文檔序號(hào):8463903閱讀:614來(lái)源:國(guó)知局
Il-17a/f異二聚體多肽及其治療用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】IL-17A/F異二聚體多肽及其治療用途
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年11月20日、中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?00780040465. 8、發(fā)明名稱(chēng) 為"IL-17A/F異二聚體多肽及其治療用途"的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明一般涉及本文中稱(chēng)為白介素-17A/F(IL-17A/F)的新的人細(xì)胞因子的鑒定 和分離。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 胞外蛋白質(zhì)在多細(xì)胞生物體的形成、分化及維持等中發(fā)揮重要的作用。許多細(xì)胞 個(gè)體的命運(yùn)(例如增殖、迀移、分化、或與其它細(xì)胞的相互作用)典型地受自其它細(xì)胞和/ 或緊鄰環(huán)境接受的信息控制。此信息通常由分泌型多肽(例如(促)有絲分裂因子、存活 因子、細(xì)胞毒性因子、分化因子、神經(jīng)肽、及激素)傳播,繼而所述分泌型多肽被不同的細(xì)胞 受體或膜結(jié)合蛋白質(zhì)所接受和詮釋。這些分泌型多肽或信號(hào)傳導(dǎo)分子通常穿過(guò)細(xì)胞分泌途 徑以到達(dá)其在胞外環(huán)境中的作用位點(diǎn)。
[0005] 分泌型蛋白質(zhì)具有各種工業(yè)應(yīng)用,包括作為藥物、診斷劑(diagnostic)、生物傳感 器和生物反應(yīng)器。目前可獲得的大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物(諸如溶栓劑、干擾素、白介素、紅細(xì)胞 生成素、集落刺激因子、及各種其它細(xì)胞因子)是分泌型蛋白質(zhì)。它們的受體(其為膜蛋白 質(zhì))也具有作為治療劑或診斷劑的潛力。
[0006] 膜結(jié)合的蛋白質(zhì)和受體能在多細(xì)胞生物體的形成、分化及維持等中發(fā)揮重要作 用。許多細(xì)胞個(gè)體的命運(yùn)(例如增殖、迀移、分化、或與其它細(xì)胞的相互作用)典型地受自 其它細(xì)胞和/或緊鄰環(huán)境接受的信息控制。此信息通常由分泌型多肽(例如(促)有絲分 裂因子、存活因子、細(xì)胞毒性因子、分化因子、神經(jīng)肽、及激素)傳播,繼而所述分泌型多肽 被不同的細(xì)胞受體或膜結(jié)合蛋白質(zhì)所接受和詮釋。此類(lèi)膜結(jié)合蛋白質(zhì)和細(xì)胞受體包括但不 限于細(xì)胞因子受體、受體激酶、受體磷酸酶、細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中牽涉的受體、及細(xì)胞粘 附素分子(像選擇蛋白和整聯(lián)蛋白)。例如,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)是部分通過(guò) 各種細(xì)胞蛋白質(zhì)的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)的。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(即催化該過(guò)程的酶)還可以起生 長(zhǎng)因子受體的作用。例子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體。
[0007] 與分泌型蛋白質(zhì)類(lèi)似,膜結(jié)合蛋白質(zhì)和受體分子具有各種工業(yè)應(yīng)用,包括作為藥 劑和診斷劑。例如,受體免疫粘附素可用作治療劑以阻斷受體-配體相互作用。膜結(jié)合蛋 白質(zhì)還可以用于篩選相關(guān)受體/配體相互作用的潛在肽或小分子抑制劑。
[0008] 工業(yè)及學(xué)術(shù)界都在努力鑒定新的、天然的分泌型蛋白質(zhì)和天然受體或膜結(jié)合 蛋白質(zhì)。許多努力聚焦于篩選哺乳動(dòng)物重組DNA文庫(kù)以鑒定新的分泌型蛋白質(zhì)的編碼 序列。篩選方法和技術(shù)的例子記載于文獻(xiàn)中[參見(jiàn)例如Klein等,Proc.Natl. Acad. Sci.,93:7108-7113(1996);美國(guó)專(zhuān)利 No. 5, 536, 637)]。
[0009] 在這點(diǎn)上,本發(fā)明涉及鑒定已經(jīng)顯示與免疫介導(dǎo)的和炎性的疾病有關(guān)的白介 素-17 (IL-17)家族的新的分泌型多肽。免疫相關(guān)和炎性疾病是相當(dāng)復(fù)雜的、通常是多重 互聯(lián)的生物學(xué)途徑的現(xiàn)象或結(jié)果,在正常生理學(xué)中所述生物學(xué)途徑對(duì)于應(yīng)答創(chuàng)傷(insult) 或損傷、自創(chuàng)傷或損傷啟動(dòng)修復(fù)、及發(fā)動(dòng)針對(duì)外來(lái)生物體的先天性和獲得性防御是至關(guān)重 要的。在這些正常生理學(xué)途徑引起別的創(chuàng)傷或損傷(或是與應(yīng)答的強(qiáng)度直接相關(guān)、或是作 為異常調(diào)節(jié)或過(guò)度刺激的結(jié)果、或是作為對(duì)自身的反應(yīng)、或是作為這些的組合)時(shí)發(fā)生疾 病或病理。
[0010] 雖然這些疾病的發(fā)生通常牽涉多步途徑且通常牽涉多種不同生物學(xué)系統(tǒng)/途徑, 但是這些途徑的一種或多種中的臨界點(diǎn)干涉可具有改善或治療的效應(yīng)。治療性干涉可以通 過(guò)拮抗有害過(guò)程/途徑或刺激有益過(guò)程/途徑而發(fā)生。
[0011] 許多免疫相關(guān)疾病是已知的,而且已經(jīng)被廣泛地研宄。此類(lèi)疾病包括免疫介導(dǎo)的 炎性疾病(諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫介導(dǎo)的腎病、肝膽病、炎性腸?。↖BD)、銀肩病、及哮 喘)、非免疫介導(dǎo)的炎性疾病、傳染病、免疫缺陷病、瘤形成等等。
[0012] T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)是哺乳動(dòng)物免疫應(yīng)答的重要成分。T細(xì)胞識(shí)別與主要組織相 容性復(fù)合體(MHC)內(nèi)的基因編碼的自身分子(self-molecule)結(jié)合(associated)的抗原。 該抗原可以與MHC分子一起展示在抗原呈遞細(xì)胞、受病毒感染的細(xì)胞、癌細(xì)胞、移植物等的 表面上。T細(xì)胞系統(tǒng)清除那些對(duì)宿主哺乳動(dòng)物造成健康威脅的改變的細(xì)胞。T細(xì)胞包括輔 助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞在識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞上的抗原-MHC復(fù)合物 后大量增殖。輔助性T細(xì)胞還分泌多種細(xì)胞因子,即淋巴因子,其在B細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì) 胞及多種參與免疫應(yīng)答的其它細(xì)胞的活化中發(fā)揮中心作用。
[0013] 體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答兩者中的中心事件是輔助性T細(xì)胞 的活化和克隆擴(kuò)增。輔助性T細(xì)胞活化是通過(guò)T細(xì)胞受體(TCR)-CD3復(fù)合物與抗原呈遞細(xì) 胞表面上的抗原-MHC相互作用而啟動(dòng)的。這種相互作用介導(dǎo)誘導(dǎo)靜息輔助性T細(xì)胞進(jìn)入 細(xì)胞周期(G0至Gl的轉(zhuǎn)變)的生化事件的級(jí)聯(lián),而且導(dǎo)致IL-2(有時(shí)IL-4)的高親和力受 體的表達(dá)?;罨腡細(xì)胞行進(jìn)整個(gè)周期,增殖并分化成記憶細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞。
[0014] 在經(jīng)由TCR介導(dǎo)的信號(hào)外,T細(xì)胞的活化還牽涉由抗原呈遞細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子 誘導(dǎo)的或經(jīng)由與抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞上的膜結(jié)合分子相互作用而誘導(dǎo)的額外共刺激。已 有顯示細(xì)胞因子IL-I和IL-6提供共刺激信號(hào)。同樣,抗原呈遞細(xì)胞表面上表達(dá)的B7分子 與T細(xì)胞表面上表達(dá)的⑶28和CTLA-4分子之間的相互作用招致(effect) T細(xì)胞活化。活 化的T細(xì)胞表達(dá)數(shù)目增加的細(xì)胞粘附分子,諸如ICAM-1、整聯(lián)蛋白、VLA-4、LFA-1、⑶56等 等。
[0015] 某種化合物刺激免疫系統(tǒng)的能力的確立指示是混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)或混合淋巴細(xì) 胞反應(yīng)(MLR)中的T細(xì)胞增殖。在許多免疫應(yīng)答中,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)損傷或感染部位。迀移 細(xì)胞可能是嗜中性的、嗜曙紅的、單核細(xì)胞的或淋巴細(xì)胞的,正如可以通過(guò)受侵襲組織的組 織學(xué)檢查來(lái)測(cè)定的。Current Protocols in Immunology,編 John E. Coligan, 1994, John Wiley&Sons,Inc. 〇
[0016] 免疫相關(guān)疾病可以通過(guò)抑制免疫應(yīng)答來(lái)治療。在免疫介導(dǎo)的和炎性的疾病中使用 抑制具有免疫刺激活性的分子的中和性抗體會(huì)是有益的??梢岳靡种泼庖邞?yīng)答的分子 (直接使用蛋白質(zhì)或經(jīng)由使用抗體激動(dòng)劑)來(lái)抑制免疫應(yīng)答,如此改善免疫相關(guān)疾病。
[0017] 白介素-17 (IL-17)是T細(xì)胞衍生的促炎性分子,其刺激上皮細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生成其它炎性細(xì)胞因子和趨化因子,包括IL-6、IL-8、 G-CSF、及 MCP-I [參見(jiàn) Yao, Z.等,J. Immunol. ,122(12):5483-5486 (1995); Yao, Z.等,Immunity, 3 (6) :811-821 (1995) ;Fossiez, F.等,J. Exp. Med. ,183 (6) :2593-2603 (1996) ;Kennedy,J.等,J. Interferon Cytokine Res. ,16 (8) :611-7 (1996) ;Cai,X.Y.等,Immunol.Lett,62(l) :5 卜 8 (1998); Jovanovic,D.V.等,J. Immunol. ,160 (7) :3513-21 (1998) ;Laan,M.等,J. Immunol. ,162 (4) :2347-52 (1999) ;Linden, A.等,Eur Respir J, 15 (5) :973-7 (2000);及 Aggarwal,S.和 Gurney, A. L·,JLeukoc Biol, 71 (I) :1-8 (2002)]。IL-17 還與其它細(xì)胞因 子(包括TNF-α和IL-Ιβ)協(xié)同作用以進(jìn)一步誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)(Chabaud,M.等,J. Immunol. 161(1) :409-14(1998))。白介素17 (IL-17)對(duì)多種類(lèi)型的細(xì)胞展現(xiàn)多效生物學(xué)活 性。IL-17還具有誘導(dǎo)ICAM-I表面表達(dá)、T細(xì)胞增殖、及⑶34+人祖細(xì)胞生長(zhǎng)并分化為嗜中性 細(xì)胞的能力。還已經(jīng)將IL-17與骨代謝聯(lián)系起來(lái),而且已有提示其在以存在活化的T細(xì)胞和 TNF-α生成為特征的病理性疾患(諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨植入物松弛)中發(fā)揮重要作用 (Van Bezooijen等,J. Bone Miner. Res.,14:1513-1521 [1999])。發(fā)現(xiàn)自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患 者衍生的滑膜組織的活化的T細(xì)胞比自正常個(gè)體或骨關(guān)節(jié)炎患者衍生的滑膜組織的活化 的 T細(xì)胞分泌更高量的 IL-17 (Chabaud等,Arthritis Rheum.,42:963-970 [1999])。提不該 促炎性細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中活躍地促成滑膜炎癥。除其促炎作用外,IL-17似乎還 通過(guò)另一種機(jī)制來(lái)促成類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理。例如,已有顯示IL-17誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中破 骨細(xì)胞分化因子(ODF)mRNA 的表達(dá)(Kotake 等,J. Clin. Invest.,103:1345-1352[1999])。 ODF刺激祖細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞,即骨吸收(bone resorption)中牽涉的細(xì)胞。因?yàn)樵陬?lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中IL-17水平顯著升高,看來(lái)IL-17誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成在類(lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的骨吸收中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。還認(rèn)為IL-17在某些其它自身免疫病 中發(fā)揮關(guān)鍵作用,諸如多發(fā)性硬化(Matusevicius等,Mult. Scler.,5:101-104(1999); Kurasawa,K.等,Arthritis Rheu 43(11):2455-63(2000))和銀肩病(Teunissen,M. Β·等,J Invest Dermatol 111(4):645-9(1998) ;Albanesi,C.等,J Invest Dermatol 115(1) :81-7(2000);及 Homey, B.等,J. Immunol. 164(12) :6621-32(2000)) 〇
[0018] 已有進(jìn)一步顯示IL-17通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)而刺激人巨噬細(xì)胞中Ca2+內(nèi)向通量 (influx)和[cAMP]丨降低(Jovanovic 等,J. Immunol.,160:3513 [1998])。經(jīng) IL-17 處理的 成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)NF- κ B的活化[Yao等,Immunity, 3:811 (1995) ; Jovanovic等,見(jiàn)上文], 而經(jīng)IL-17處理的巨噬細(xì)胞活化NF-κ B和由促分裂原活化的蛋白激酶(Shalom-Barek 等,J. Biol. Chem.,273:27467 [1998])。另外,IL-17還與骨及軟骨生長(zhǎng)中牽涉的哺乳動(dòng)物 細(xì)胞因子樣因子7共享序列相似性。與IL-17多肽共享序列相似性的其它蛋白質(zhì)有人胚胎 衍生的白介素相關(guān)因子(EDIRF)和白介素-20。
[0019] 與IL-17廣范圍的效應(yīng)一致,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-17的細(xì)胞表面受體在許多組織和細(xì)胞 類(lèi)型中廣泛表達(dá)(Yao等,Cytokine,9:794 [1997])。雖然人IL-17受體(IL-R)的氨基酸序 列(866個(gè)氨基酸)預(yù)測(cè)為具有單個(gè)跨膜域和一個(gè)長(zhǎng)的、525個(gè)氨基酸的胞內(nèi)域的蛋白質(zhì), 但是受體序列是獨(dú)特的,而且不與來(lái)自細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子受體家族的任何受體的序列相 似。這與IL-17本身與其它已知蛋白質(zhì)缺乏相似性結(jié)合起來(lái),指明IL-17及其受體可能是 信號(hào)傳導(dǎo)蛋白及受體的新家族的一部分。已經(jīng)證明IL-17活性是經(jīng)由與其獨(dú)特的細(xì)胞表面 受體(本文中稱(chēng)為人IL-17R)結(jié)合而介導(dǎo)的,其中先前的研宄顯示了 T細(xì)胞與可溶形式的 IL-17受體多肽接觸抑制了由PHA、伴刀豆球蛋白A及抗TCR單克隆抗體誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖 和IL-2生成(Yao等,J. Immunol.,155:5483-5486 [1995])。因此,對(duì)鑒定和表征與已知細(xì) 胞因子受體,特別是IL-17受體具有同源性的新多肽具有極大的興趣。
[0020] 目前公認(rèn)白介素17為細(xì)胞因子新出現(xiàn)家族的原型成員。人和其它脊椎動(dòng)物基因 組的大規(guī)模測(cè)序揭示了編碼明顯與IL-17有關(guān)的蛋白質(zhì)的別的基因的存在,如此定義細(xì)胞 因子的新家族。在人和小鼠中有IL-17家族的至少6個(gè)成員,包括IL-17B、IL-17C、IL-17D、 IL-17E 和 IL-17F 以及新受體 IL-17RH1、IL-17RH2、IL-17RH3 和 IL-17RH4(參見(jiàn) 2001 年 6 月28日公布的W001/46420)。已經(jīng)證明一個(gè)此類(lèi)IL-17成員(稱(chēng)為IL-17F)結(jié)合人IL-17 受體(IL-17R) (Yao 等,Cytokine, 9(11) :794-800(1997))。初始的表征提示,像 IL-17 - 樣,數(shù)種這些新鑒定的分子具有調(diào)控免疫功能的能力。對(duì)數(shù)種這些因子鑒定出的有力炎性 作用及與主要人類(lèi)疾病的新出現(xiàn)聯(lián)系提示這些蛋白質(zhì)在炎性過(guò)程中可具有重要作用,而且 可提供治療性干預(yù)的機(jī)會(huì)。
[0021] 編碼人 IL-17F 的基因位于 IL-17 附近(Hymowitz, S. G.等311113〇· J.,20(19):5332-41(2001))。IL-17 和 IL-17F 共享 44%的氨基酸同一性,而11^-17家族 的其它成員共享更有限的15-27%的氨基酸同一性,這提示IL-17和IL-17F在IL-17家 族內(nèi)形成獨(dú)特的亞組(Starnes, T.等,J. Immunol.,167(8) :4137-40(2001) ;Aggarwal, S. 和 Gurney, A. L. , J. Leukoc Biol. , 71 (I) : 1-8 (2002))。IL-17F 表現(xiàn)出具有與 IL-17 相 似的生物學(xué)作用,而且能夠促進(jìn)自極其多種細(xì)胞生成IL-6、IL-8、和G-CSF。與IL-17類(lèi) 似,其能夠誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)釋放,并抑制新軟骨基質(zhì)合成(參見(jiàn)2002年11月28日公布的 US-2002-0177188-A1)。如此,像IL-17 -樣,IL-17F可潛在地促成炎性病癥的病理。最近, 這些作者觀(guān)察到T細(xì)胞中的IL-17和IL-17F兩者都是通過(guò)白介素23(IL-23)的作用而誘 導(dǎo)的仏883^31,5.等,了.81〇1.〇^111.,278(3):1910-4(2003))。11^-17和11^-17卩共享相似 的染色體定位和顯著的序列相似性的觀(guān)察結(jié)果以及IL-17和IL-17F表現(xiàn)出通過(guò)相同細(xì)胞 群體應(yīng)答特定刺激而被誘導(dǎo)的觀(guān)察結(jié)果導(dǎo)致新的人細(xì)胞因子的鑒定,所述新的人細(xì)胞因子 是由IL-17和IL-17F的共價(jià)異二聚體組成的(本文中稱(chēng)為IL-17A/F)。人IL-17A/F顯然 是新的細(xì)胞因子,其與人IL-17和IL-17F在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及基于細(xì)胞的活性測(cè)定法中都是可 區(qū)別的。通過(guò)使用純化的重組人IL-17A/F作為標(biāo)準(zhǔn)品,開(kāi)發(fā)了人IL-17A/F特異性ELISA。 通過(guò)使用此特異性ELISA,檢測(cè)到人IL-17A/F的誘導(dǎo)表達(dá),這證實(shí)IL-17A/F是自培養(yǎng)物中 活化的人T細(xì)胞天然生成的。因此,IL-17A/F顯然是可作為分離的、活化的人T細(xì)胞的天然 產(chǎn)物來(lái)檢測(cè)的新的細(xì)胞因子,其重組形式在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和基于細(xì)胞的測(cè)定法中都已經(jīng)被表 征為與相關(guān)細(xì)胞因子是不同的且是可區(qū)別的。如此,這些研宄提供并鑒定了可加強(qiáng)免疫系 統(tǒng)來(lái)應(yīng)答先前可能不曾具有免疫活性的特定抗原的新免疫刺激物(即IL-17A/F)。因此,新 鑒定的免疫刺激物具有重要的臨床應(yīng)用。該新IL-17A/F細(xì)胞因子或其激動(dòng)劑因此會(huì)找到 作為免疫刺激物的實(shí)際效用,而抑制IL-17A/F活性的分子(拮抗劑)預(yù)期會(huì)在期望抑制免 疫應(yīng)答時(shí)(諸如在自身免疫病中)找到實(shí)際效用。具體地,此新細(xì)胞因子的抗體會(huì)擁有治 療性質(zhì),所述抗體模擬(激動(dòng)性抗體)或抑制(拮抗性抗體)IL_17A/F的免疫學(xué)活性。起 抑制該新細(xì)胞因子活性的作用的小分子也會(huì)具有潛在的治療用途。
[0022] 發(fā)明概述
[0023] A.實(shí)施方案
[0024] 本發(fā)明涉及對(duì)于在哺乳動(dòng)物(包括人)中診斷和治療免疫相關(guān)疾病有用的組合物 和方法。本發(fā)明基于在哺乳動(dòng)物中刺激或抑制免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)(包括激動(dòng)性和拮抗性抗 體)的鑒定。免疫相關(guān)疾病可以通過(guò)抑制或增強(qiáng)免疫應(yīng)答來(lái)治療。增強(qiáng)免疫應(yīng)答的分子刺 激或加強(qiáng)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答。刺激免疫應(yīng)答的分子可以治療性用于其中免疫應(yīng)答的增強(qiáng)會(huì) 是有益的情況。或者,抑制免疫應(yīng)答、減弱或降低對(duì)抗原的免疫應(yīng)答的分子(例如中和性抗 體)可以治療性用于其中免疫應(yīng)答的減弱會(huì)是有益的情況(例如炎癥)。因而,本發(fā)明的 IL-17A/F多肽及其激動(dòng)劑和拮抗劑還可用于制備藥品和藥物,其用于免疫相關(guān)的和炎性的 疾病的治療。在一個(gè)具體的方面中,此類(lèi)藥品和藥物包含治療有效量的IL-17A/F多肽、其 激動(dòng)劑或拮抗劑及藥學(xué)可接受載體。優(yōu)選地,該混合物是無(wú)菌的。
[0025] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及一種鑒定IL-17A/F多肽的激動(dòng)劑或拮抗劑 的方法,其包括使IL-17A/F多肽與候選分子接觸,并監(jiān)測(cè)由所述IL-17A/F多肽介導(dǎo)的生物 學(xué)活性。優(yōu)選地,IL-17A/F多肽是天然序列IL-17A/F多肽。在一個(gè)具體的方面中,IL-17A/ F激動(dòng)劑或拮抗劑是抗IL-17A/F抗體。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含與載體或賦形劑混合的IL-17A/F多肽或 能結(jié)合所述多肽的激動(dòng)性或拮抗性抗體的物質(zhì)組合物。一方面,組合物包含治療有效量的 多肽或抗體。另一方面,在組合物包含免疫刺激性分子時(shí),該組合物可用于:(a)增強(qiáng)炎性 細(xì)胞浸潤(rùn)入有所需要的哺乳動(dòng)物的組織中,(b)在有所需要的哺乳動(dòng)物中刺激或增強(qiáng)免疫 應(yīng)答,(c)在有所需要的哺乳動(dòng)物中增加 T淋巴細(xì)胞應(yīng)答抗原的增殖,(d)刺激T淋巴細(xì)胞 的活性,或(e)增加血管通透性。在進(jìn)一步的方面中,在組合物包含免疫抑制性分子時(shí),該 組合物可用于:(a)減弱炎性細(xì)胞浸潤(rùn)入有所需要的哺乳動(dòng)物的組織中,(b)在有所需要的 哺乳動(dòng)物中抑制或降低免疫應(yīng)答,(c)降低T淋巴細(xì)胞的活性,或(d)在有所需要的哺乳動(dòng) 物中減少T淋巴細(xì)胞應(yīng)答抗原的增殖。另一方面,組合物包含別的活性成分,其可以是例如 別的抗體或細(xì)胞毒劑或化療劑。優(yōu)選地,所述組合物是無(wú)菌的。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在有所需要的哺乳動(dòng)物中治療免疫相關(guān) 病癥的方法,其包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的IL-17A/F多肽、其激動(dòng)劑、 或其詰抗劑。在一個(gè)優(yōu)選的方面中,免疫相關(guān)病癥選自:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis)、幼年型慢性關(guān)節(jié)炎(juvenile chronic arthritis)、脊椎關(guān)節(jié) ?。╯pondyloarthropathies)、系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis)、特發(fā)性炎性肌病 (idiopathic inflammatory myopathies)、斯耶格倫氏綜合征(Sjdgren'S syndrome)、 系統(tǒng)性血管炎(systemic vasculitis)、結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis)、自身免疫性溶血 性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、自身免疫性血小板減少癥(autoimmune thrombocytopenia)、甲狀腺炎(thyroiditis)、糖尿?。╠iabetes mellitus)、免 疫介導(dǎo)的腎病(immune-mediated renal disease)、中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘 病(demyelinating diseases of the central and peripheral nervous systems) (諸如多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)、特發(fā)性脫髓鞘多神經(jīng)?。╥diopathic demyelinating polyneuropathy)或格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)、及 慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyneuropathy))、 肝膽?。╤epatobiliary diseases)(諸如傳染性、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎 (infectious, autoimmune chronic active hepatitis)、原發(fā)性膽汁性月干硬化(primary biliary cirrhosis)、肉芽腫性肝炎(granulomatous hepatitis)、及硬化性膽管炎 (sclerosing cholangitis))、炎性腸?。╥nflammatory bowel disease)、鼓膠敏感性 腸?。╣luten-sensitive enteropathy)、及惠普爾氏?。╓hipple's disease)、自身免 疫或免疫介導(dǎo)的皮膚病(autoimmune or immune-mediated skin diseases)(包括大皰 性皮膚?。╞ullous skin diseases)、多形紅斑(erythema multiforme)、及接觸性皮炎 (contact dermatitis))、銀肩?。╬soriasis)、變應(yīng)性疾?。╝llergic diseases)(諸如哮 喘(asthma)、變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis)、食物超 敏反應(yīng)(food hypersensitivity)及蕁麻疹(urticaria))、肺的免疫學(xué)疾病(immunologic diseases of the lung)(諸如嗜曙紅細(xì)胞性肺炎(eosinophilic pneumonia)、特發(fā) 性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)及超敏感性肺炎(hypersensitivity pneumonitis))、移植相關(guān)疾?。╰ransplantation associated diseases)(包括移植物排 斥(graft rejection)和移植物抗宿主?。╣raft -versus-host-disease)) 〇
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了能特異性結(jié)合任何上文或下文所述多肽的抗 體。任選地,所述抗體是單克隆抗體、人源化抗體、抗體片段或單鏈抗體。一方面,本發(fā)明涉 及能結(jié)合IL-17A/F多肽的分離的抗體。另一方面,所述抗體模擬IL-17A/F多肽的活性(激 動(dòng)性抗體),或者相反地,所述抗體抑制或中和IL-17A/F多肽的活性(拮抗性抗體)。另一 方面,抗體是單克隆抗體,其優(yōu)選具有非人的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)殘基和人框架區(qū)(FR)殘基。 抗體可以是經(jīng)過(guò)標(biāo)記的或帶標(biāo)記物的,而且可以是固定化在固體支持物上的。在進(jìn)一步的 方面中,抗體是抗體片段、單克隆抗體、單鏈抗體、或抗獨(dú)特型抗體。另一方面,抗體片段或 單鏈抗體包含選自圖6中所示下組氨基酸序列的Fab片段:SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: KKSEQ ID NO: IUSEQ ID NO: 12,SEQ ID NO: 13,SEQ ID NO: 14,SEQ ID NO: 15,SEQ ID NO: 16,SEQ ID NO: 17,SEQ ID NO: 18,SEQ ID NO: 19,SEQ ID N0:20,SEQ ID N0:2USEQ ID N0:22,SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID N0:29,SEQ ID N0:30,SEQ ID N0:3USEQ ID N0:32,SEQ ID N0:33,SEQ ID N0:34,SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、
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