0111]其中，本實施方式中，作為形成于支撐體2的多層膜，以上層和下層的雙層膜20為例進行說明，但并不限定于該層數(shù)。即只要在支撐體2上形成多層膜即可，該多層膜具有含有經(jīng)皮吸收材料的多個層，當將最下層作為第一層、將最上層作為第t層(t多2)并將第η層的粘度記為Vn時，有Vl > V2彡..?彡Vn彡..?彡Vt，并且在除最下層以外的至少I層中含有藥劑。
[0112]第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A成為雙層膜20的下層。第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A不含有藥劑且調(diào)整為具有可流動的粘度。另外，第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B成為雙層膜20的上層。第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B含有藥劑且調(diào)整為具有流動性比下層的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A大的粘度。
[0113]這里，可流動的粘度是指在后述的填充工序中，當將模具13按壓在雙層膜20的表面并施加壓力時發(fā)生流動的粘度。
[0114]關(guān)于第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A的粘度，優(yōu)選為200Pa.s以上。對粘度的上限沒有限制，但第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A在模具13內(nèi)加壓時需要發(fā)生流動，具有流動性的界限即為上限粘度。
[0115]作為第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的粘度，優(yōu)選為2?30Pa *s。當粘度為下限粘度即2Pa *s時，當由模具13加壓時第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B發(fā)生流動，但在通常狀態(tài)下不需要流展開。
[0116]并且，形成下層的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A的粘度優(yōu)選比形成上層的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的粘度高2倍以上、進一步優(yōu)選為5倍以上、特別優(yōu)選為10倍以上、最優(yōu)選為20倍以上。為了兼顧最上層與最下層的涂布性和流動性，優(yōu)選最下層的粘度為最上層的粘度的1000倍以下。
[0117]作為支撐體2，只要是能夠支撐雙層膜20的薄膜狀的支撐體則沒有限定，特別可以使用PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)、PEN(聚萘二甲酸乙二醇酯)等較有剛性的塑料膜、玻璃板、紙等。
[0118]作為第I和第2經(jīng)皮吸收材料，只要為高分子物質(zhì)則不限于聚合物材料、天然物等，從經(jīng)皮吸收材料的微針10進入皮膚內(nèi)的角度出發(fā)，特別優(yōu)選使用水溶性的高分子物質(zhì)。
[0119]作為水溶性的高分子物質(zhì)，優(yōu)選羥基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素中的任一種。
[0120]另外，作為聚合物材料，優(yōu)選使用具有生物適應(yīng)性的樹脂。作為這樣的樹脂，優(yōu)選使用葡萄糖、麥芽糖、普魯蘭多糖等糖類、明膠等蛋白、聚乳酸、乳酸/羥基乙酸共聚物等生物分解性聚合物。其中，明膠系的材料由于與大多支撐體2具有密合性且作為進行凝膠化的材料具有強固的凝膠強度，因此在后述的剝離工序中，能夠與支撐體2密合，因此可優(yōu)選使用。濃度根據(jù)材料的不同而不同，優(yōu)選為溶解液中含有10?40%樹脂聚合物的濃度。另夕卜，溶解所用的溶劑只要是除溫水以外的具有揮發(fā)性的溶劑即可，可以使用醇等。并且，聚合物樹脂的溶解液中根據(jù)用途可以使用于供給到體內(nèi)的藥劑一起溶解。
[0121]作為調(diào)整各層的粘度的方法，可列舉出選擇適當?shù)母叻肿游镔|(zhì)的方法、調(diào)整高分子物質(zhì)的溶劑含量的方法、將不同的高分子物質(zhì)以適當?shù)谋嚷驶旌系姆椒ǖ取?br>[0122]優(yōu)選將較低粘度的羥基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸軟骨素、葡萄糖、麥芽糖、普魯蘭多糖、明膠、聚乳酸、乳酸/羥基乙酸共聚物等用作低粘度層中所含的經(jīng)皮吸收材料，將向其中適量添加透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素等高粘度的高分子物質(zhì)而成的物質(zhì)用作高粘度層中所含的經(jīng)皮吸收材料。
[0123]通過使用上述組合的經(jīng)皮吸收材料，能夠生產(chǎn)效率良好地制造藥劑集中于微針的經(jīng)皮吸收片材。
[0124]更優(yōu)選形成低粘度層的經(jīng)皮吸收材料含有選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素中的至少一種、形成高粘度層的經(jīng)皮吸收材料含有選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素中的至少一種和選自透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素中的至少一種。
[0125]形成低粘度層的經(jīng)皮吸收材料中，優(yōu)選50重量％以上為選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素的高分子物質(zhì)、更優(yōu)選為80%重量以上、進一步優(yōu)選為90重量％以上。形成高粘度層的經(jīng)皮吸收材料中，優(yōu)選50重量％以上為選自羥基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素的高分子物質(zhì)、更優(yōu)選為80%重量以上、進一步優(yōu)選為90重量％以上。
[0126]另外，經(jīng)皮吸收片材的針狀凸部的頂端部含有藥劑、以及選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素中的至少一種，針狀凸部的基部含有選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素中的至少一種和選自透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素中的至少一種，由此得到藥劑利用效率高、不易破損的經(jīng)皮吸收片材。優(yōu)選針狀凸部的頂端部含有羥基乙基淀粉、針狀凸部的針基部含有羥基乙基淀粉和透明質(zhì)酸。
[0127]經(jīng)皮吸收片材中，形成針狀凸部的頂端部的經(jīng)皮吸收材料中，優(yōu)選50重量％以上為選自羥基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸軟骨素的高分子物質(zhì)、更優(yōu)選為80%重量以上、進一步優(yōu)選為90重量％以上。形成針狀凸部的基部的經(jīng)皮吸收材料中，優(yōu)選50重量％以上為選自羥基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素的高分子物質(zhì)、更優(yōu)選為80%重量以上、進一步優(yōu)選為90重量％以上。
[0128]另外，作為第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B中含有的藥劑，只要具有作為藥劑的功能則沒有限定，特別優(yōu)選從肽、蛋白、核酸、多糖類、疫苗、屬于水溶性低分子化合物的醫(yī)藥化合物、或化妝品成分中選擇。
[0129]另外，作為第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B中含有的水溶性的高分子物質(zhì)，優(yōu)選使用與所含有的藥劑不發(fā)生相互作用的物質(zhì)。例如，當將蛋白用作藥劑時，當混合帶電荷的高分子物質(zhì)時，蛋白與高分子物質(zhì)在靜電相互作用下會形成締合物而發(fā)生凝聚、沉淀。因此，當藥劑中使用帶電荷的物質(zhì)時，優(yōu)選使用羥基乙基淀粉、葡聚糖等不帶電荷的水溶性高分子物質(zhì)。
[0130]作為第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的制備方法，例如當使用水溶性的高分子(明膠等)時，可以通過將水溶性粉體溶解于水并在溶解后添加藥品來制造。當不易溶于水時，可以進行加溫來進行溶解。溫度可根據(jù)高分子材料的種類來適當選擇，優(yōu)選在約60°C的溫度下進行加溫(層疊工序)。
[0131]如圖8A所示，在支撐體2上涂布高粘度的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A形成下層，在下層上涂布低粘度的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B形成上層。由此，在支撐體2上層疊了由高粘度的下層和低粘度的上層構(gòu)成的具有粘度差的雙層膜20。此時，關(guān)于由第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B形成的上層，基于所要成形的微針10在成形后的設(shè)定固體成分量和第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的固體成分濃度來設(shè)定所需的第2經(jīng)皮吸收材料20B的涂布量、即涂布厚度。
[0132]S卩，關(guān)于I個單位的針狀凹部15，基于填充于針狀凹部15的第2經(jīng)皮吸收材料20B在固化工序后的固體成分量(例如通過干燥等微針10固化為具有彈性的水分量)的設(shè)定值、和在經(jīng)皮吸收材料的制備工序中制備的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的固體成分濃度來計算所需的涂布量/每I個針狀凹部。并且，將每I個針狀凹部的涂布量乘以形成于模具13的針狀凹部15的個數(shù)所得到的總涂布量除以按壓到模具13的雙層膜20的面積，由此算出上層的層厚度。這里，所按壓的面積可以通過假設(shè)模具13上沒有針狀凹部而為平坦的來算出。
[0133]其中，形成下層的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A的涂布膜厚沒有特別限定，但由于過厚涂布時經(jīng)皮吸收材料造成浪費，因此優(yōu)選為300?500 μ m左右。
[0134]對作為涂布第I和第2經(jīng)皮吸收材料溶液20A、20B的涂布裝置沒有特別的限定，但由于需要精度良好地涂布第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B至涂布厚度，因此優(yōu)選易于涂布規(guī)定量的狹縫式涂布機、棒涂機、刮刀式涂布機、凹版涂布機等計量系的涂布裝置。
[0135]在上述層疊工序中，除了在支撐體2上涂布下層、然后在該下層上涂布上層、從而形成雙層膜20的基本的方式以外，還可進行以下方式。
[0136]<方式I >在支撐體2上涂布第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A，在形成下層后將下層一次干燥，在該干燥了的下層上涂布第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B形成上層的方法。
[0137]<方式2 >在支撐體2上涂布第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A，在形成下層后將下層一次干燥，在該干燥了的下層上涂布第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B形成上層，然后將上層一次干燥，之后使其吸水形成雙層膜20的方法。
[0138]<方式3 >在支撐體2上涂布第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A并干燥形成下層。另一方面，在支撐體2上涂布第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B并干燥形成下層。然后，將上層從支撐體2剝下貼合到下層，然后使其吸水形成雙層膜20的方法。
[0139]在上述方式I?3中，上層和下層的干燥以含水率計優(yōu)選達到20質(zhì)量％以下。
[0140](填充工序)
[0141]如圖8B和8C所示，將如上制作的模具13按壓在被支撐體2支撐的雙層膜20的表面并使雙層膜20流動，由此將經(jīng)皮吸收材料填充于針狀凹部15。
[0142]在該填充工序中，由于形成下層的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A與形成上層的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B具有粘度差，因此如下發(fā)生流動。
[0143]如圖9A所示，使模具13位于在支撐體2上形成的雙層膜20的上方。接著，如圖9B所示，將模具13按壓在雙層膜20的表面并加壓。由此，通過雙層膜20的上層比下層的粘度低，首先粘度低的上層的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B發(fā)生流動而流入針狀凹部15。由此，僅粘度低的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B填充到模具13的針狀凹部15，成為未充滿到針狀凹部15的頂端的狀態(tài)。
[0144]如圖9C所示，當進一步將模具13持續(xù)壓在雙層膜20的表面時，緊接上層的粘度高的下層的第I經(jīng)皮吸收材料溶液20A發(fā)生流動而流入針狀凹部15。由此，將已填充在針狀凹部15的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B壓入針狀凹部15的頂端側(cè)。
[0145]因此，在層疊工序中，若預先基于微針10的固體成分量和第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的固體成分濃度設(shè)置上層的層厚度，則含有藥劑的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B的大致全量填充在針狀凹部15內(nèi)。其結(jié)果，能夠使藥劑集中于所成形的經(jīng)皮吸收片材I的微針10。
[0146]模具13按壓雙層膜20的表面的壓力優(yōu)選為能夠使模具13朝向支撐體2地以10?2000 μηι/分鐘的恒定速度發(fā)生位移(displace)的壓力。
[0147]當發(fā)生位移的速度超過2000 μ m/分鐘變快時，在上層的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B完全填充到針狀凹部15之前，上層的第2經(jīng)皮吸收材料溶液20B流動到針狀凹部15的外側(cè)而逃離。另外，當發(fā)生位移的速度小于ΙΟμπι/分鐘時，填充工序中所需的時間增加，生產(chǎn)效率降低。
[0148]另外，當期望縮短填充工序所需的時間時，也可以將模具13按照使模具13朝向支撐體2地在10?2000 μ m/分鐘的速度范圍內(nèi)逐漸加速進行位移的方式按壓在雙層膜20上。
[0149]其中，由于所使用的藥劑中常有在熱的作用下發(fā)生分解的危險